Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 6/2006 СПЕЦИАЛИСТЫ / ПУЛЬМОНОЛОГ

Макролиды в амбулаторно-поликлинической практике: место в терапии инфекций дыхательных путей


О.У.Стецюк, И.В.Андреева

Кафедра клинической фармакологии, НИИ антимикробной химиотерапии ГОУ ВПО "Смоленская государственная медицинская академия Росздрава"

Введение
   
Макролидные антибиотики уже более 50 лет широко используются в клинической практике: первый представитель этого класса - эритромицин - был открыт в 1952 г., однако они не утрачивают своего значения в терапии инфекционных заболеваний. Это обусловлено и сохраняющейся высокой эффективностью макролидов при многих распространенных инфекциях, и безопасностью, подтвержденной многолетним опытом клинического применения, а также особыми свойствами этих препаратов, например специфическими характеристиками фармакокинетического профиля и уникальными неантибактериальными (противовоспалительным, иммуномодулирующим) эффектами.
   На сегодняшний день терапевтический арсенал для лечения инфекций включает множество различных антимикробных препаратов (АМП): пенициллины, цефалоспорины, макролиды, тетрациклины, аминогликозиды, фторхинолоны, сульфаниламиды и др. (только антибактериальных препаратов - АМП >20 классов, а всего в РФ зарегистрировано более 200 различных АМП). В этих условиях врачу крайне важно представлять себе принципы выбора наиболее оптимального препарата для лечения конкретного пациента с инфекцией. В данной статье будут рассматриваться современные показания для применения макролидов в амбулаторной практике, а также факторы, определяющие предпочтения для назначения того или иного препарата этого класса.
   В первые годы клинического применения макролиды рассматривались прежде всего в качестве эффективной замены пенициллина при лечении стафилококковых инфекций, так как именно в 60-е годы прошлого века появились и быстро распространились пенициллинорезистентные штаммы стафилококков. Однако с появлением новых данных об этиологии инфекционных заболеваний человека (в частности, о роли "атипичных" возбудителей), об особенностях различных АМП, резистентности возбудителей к антибиотикам использование макролидов существенно расширилось, и сейчас в мире они прочно занимают 2-3-е место среди всех АМП по частоте применения.    

Классификация макролидов и особенности отдельных групп
   
По химической структуре макролиды подразделяют на 14-, 15- и 16-членные, по способу получения - на природные и полусинтетические, а по длительности действия - на препараты короткой, средней продолжительности действия и длительного действия (табл. 1, 2).
   Знание классификации макролидов важно не только для специалистов в области антимикробной терапии, но и для практических врачей. Целый ряд важных для клинической практики характеристик макролидов, например, таких как спектр антимикробной активности, параметры фармакокинетики (ФК), потенциальные лекарственные взаимодействия, риск развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР), в определенной мере обусловлены химическим строением молекулы.
   Так, например:
   • азитромицин (азалид - 15-членный макролид с атомом азота в структуре молекулы) обладает наибольшей активностью против грамотрицательных возбудителей, кларитромицин (14-членный макролид) - наибольшей активностью против Helicobacter pylori, спирамицин (16-членный) - против токсоплазм и криптоспоридий;
   • 16-членные макролиды сохраняют активность против ряда штаммов стафилококков и стрептококков, резистентных к 14- и 15-членным макролидам;
   • 14-членные макролиды (особенно эритромицин) обладают стимулирующим эффектом на моторику ЖКТ, что может приводить к диспепсическим расстройствам, у 16-членных препаратов этого эффекта не отмечается;
   • 14-членные макролиды разрушаются в печени с образованием нитрозоалкановых форм, обладающих гепатотоксичностью, в то время как при метаболизме 16-членных препаратов этих форм не образуется, следовательно, риск НЛР со стороны печени при приеме 16-членных макролидов минимален;
   • 14-членные макролиды подавляют активность ферментов цитохрома Р-450 в печени, что приводит к повышенному риску возникновения лекарственных взаимодействий, 16-членные препараты не влияют на активность цитохрома Р-450 и отличаются минимальным количеством лекарственных взаимодействий;
   • 14- и 16-членные макролиды короткой продолжительности действия обладают минимальным потенциалом в отношении селекции резистентных к макролидам штаммов микроорганизмов в человеческой популяции.    

Антимикробная активность
   
Спектр активности макролидных антибиотиков представлен в табл. 3.

Фармакокинетика макролидов
   
Основные ФК-параметры макролидов, значимые для клинической практики, приведены в табл. 4.    

Безопасность и переносимость макролидов
   
Макролиды считаются одним из самых безопасных классов АМП, поскольку на фоне терапии ими крайне редко возникают жизнеугрожающие нежелательные лекарственные реакции, такие как анафилактический шок, отек Квинке, синдромы Стивенса-Джонсона и Лайелла. Наибольшая частота НЛР характерна для эритромицина (20-30%) и кларитромицина (15-30%), у остальных макролидов она составляет около 10%. Самыми частыми НЛР (у 15-20% и 5% пациентов при лечении эритромицином и другими макролидами, соответственно) являются нарушения со стороны ЖКТ, проявляющиеся болями и неприятными ощущениями в эпигастрии, тошнотой, рвотой, диареей, редко - изменениями вкуса. Диарея в основном связана с прокинетическим эффектом (способностью стимулировать моторику ЖКТ), наиболее выраженным у эритромицина и в меньшей степени у других 14-членных макролидов. 16-членные макролиды, в частности спирамицин, не обладают прокинетической активностью и значительно реже вызывают НЛР со стороны ЖКТ. При применении макролидов, особенно эритромицина и кларитромицина, возможно умеренное транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ и АЛС), которые возвращаются к исходным значениям после прекращения лечения. Возможные НЛР макролидов перечислены в табл. 5.    

Показания к применению макролидов
   
Показания к применению макролидов суммированы в табл. 6. Нередко макролиды не только представляют собой наиболее приемлемую альтернативу пенициллинам, но и во многих случаях рассматриваются как препараты выбора.
   Учитывая высокую безопасность макролидов, противопоказаний к их назначению очень мало. К ним относятся аллергические реакции на макролиды (что встречается очень редко); беременность (при беременности разрешены эритромицин, спирамицин, азитромицин, джозамицин) и кормление грудью (официально в мире при грудном вскармливании разрешен только эритромицин). Однако в 2005 г. появились данные о возможном увеличении риска врожденных аномалий при применении эритромицина во время беременности, которые могут послужить основанием для пересмотра существующих рекомендаций. Макролиды (особенно эритромицин и кларитромицин) следует с осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени.    

Клиническое использование макролидов при инфекциях дыхательных путей
   
Наиболее широко макролиды применяются при инфекциях дыхательных путей (ИДП). Анализ большого количества современных данных свидетельствует о том, что макролиды эффективны у 80-90% пациентов со стрептококковым тонзиллофарингитом, обострениями хронического бронхита, острыми синуситами и внебольничной пневмонией.
   ИДП являются основной причиной обращений пациентов за медицинской помощью. Согласно данным официальной статистики, только за 1-е полугодие 2006 г. в РФ было зарегистрировано 14 874 271 случай острых респираторных заболеваний (ОРЗ), что составило 10342,2 случая на 100 тыс. населения, и 494 835 случаев гриппа (344,1 на 100 тыс.). При этом реальная частота этих инфекций еще выше, так как далеко не все заболевшие обращаются за медицинской помощью.
   Большинство случаев ОРЗ имеет вирусную природу, но установлено, что не менее 4% случаев ОРЗ и гриппа приводят к бактериальной суперинфекции и развитию бактериальных осложнений (синусит, средний отит, обострение хронического бронхита, пневмония). Именно эти нозологии, а также тонзиллофарингит являются самыми частыми показаниями для применения АБП в амбулаторной практике.
   В каждом случае обращения пациента с ИДП к врачу первичного звена приходится принимать решения по целому ряду вопросов, от которых в конечном итоге зависит успех лечения и здоровье пациента:
   • Какова предположительная этиология инфекции (вирусы, бактерии, др.)?
   • Необходимо ли применение АМП?
   • АМП какого класса назначить?
   • Какой из препаратов выбранного класса будет наиболее оптимальным?
   • Доза, кратность применения, путь введения, длительность курса лечения?
   При этом основными задачами врача являются обеспечение эффективного и безопасного лечения, приемлемого с точки зрения стоимости и удобства для пациента.
   Несомненную сложность при ИДП представляет определение их предположительной этиологии (вирусы, "атипичные" или "классические" бактериальные патогены). По клинической картине можно только с большей или меньшей степенью вероятности предполагать возможных возбудителей ИДП. В результате антибиотики назначаются почти в 40% случаев обращений пациентов по поводу этих инфекций, составляя по меньшей мере 2/3 всех назначений АМП в клинической практике.    

Этиология ИДП
   
Большинство случаев ОРЗ, острого бронхита и ларинготрахеита вызвано вирусами и не требует назначения антибиотиков. Однако в последнее время появляется все больше информации о роли бактериальных возбудителей, таких как B. pertussis, M. pneumoniae, C. pneumoniae, в этиологии этих инфекций, особенно у лиц молодого возраста без сопутствующей патологии. Так, частота инфекции, вызванной C. pneumoniae и M. pneumoniae при ОРЗ, составляет в среднем до 10% во внеэпидемический период и может достигать 25-50% во время эпидемических вспышек. Кроме того, показано, что при сохранении кашля более 10-14 дней при ОРЗ у взрослых пациентов частота выделения B. pertussis достигает 10-20%. Хотя подобные инфекции не являются жизнеугрожающими, тем не менее они вызывают значительный дискомфорт у пациентов, а также приводят к существенным экономическим потерям, связанным с пребыванием пациентов на больничном листе. Макролиды, несомненно, являются препаратами выбора при лечении инфекций, предположительно вызванных B. pertussis и "атипичными" возбудителями (хламидиями и микоплазмами).
   Среди ИДП, имеющих преимущественно бактериальную природу и требующих проведения антибактериальной терапии, наиболее частыми нозологиями у взрослых являются инфекции верхних дыхательных путей (ВДП) - тонзиллофарингит, синусит и средний отит, а также нижних дыхательных путей (НДП) - внебольничная пневмония (ВП), обострения хронического бронхита (ОХБ) и инфекционные обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
   Основным бактериальным возбудителем тонзиллофарингита является b-гемолитический стрептококк серогруппы А (БГСА, S. pyogenes), который вызывает до 40% случаев заболевания. Стрептококки серогрупп С и G выделяются с частотой до 10%, а в оставшейся половине случаев этиологию тонзиллофарингита установить не удается.
   Спектр бактериальных возбудителей при синусите, среднем отите, ОХБ и инфекционных обострениях ХОБЛ ограничен так называемой группой классических "респираторных патогенов", к которым относят пневмококк (S. pneumoniae), гемофильную палочку (H. influenzae) и моракселлу (M. catarrhalis).
   В этиологии ВП помимо этих "типичных" ("классических") бактериальных патогенов (в отношении которых активны b-лактамные антибиотики) большое значение имеют и "атипичные" возбудители (M. pneumoniae, C. pneumoniae, Legionella spp.), не имеющие клеточной стенки и располагающиеся внутриклеточно при патологическом процессе. Эти микроорганизмы получили название "атипичных", так как на них не действуют b-лактамные антибиотики, а активность сохраняют макролиды, тетрациклины и респираторные фторхинолоны. Другие бактериальные возбудители могут вызывать специфические случаи ИДП, часто у лиц, имеющих определенные факторы риска. Данные об этиологической структуре ИДП у взрослых пациентов представлены в табл. 7.   

Резистентность респираторных патогенов в России
   
За последнее десятилетие как в мире, так и в нашей стране отмечается общая тенденция к росту резистентности "типичных" бактериальных возбудителей ИДП (S. pyogenes, S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis) к АМП различных классов (пенициллинам, макролидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу). Распространенность антибиотикорезистентности к различным препаратам среди этих патогенов может значительно варьировать в зависимости от географического региона, политики применения антибиотиков в определенной стране или местности и других факторов.
   По данным многоцентрового микробиологического исследования ПеГАС, проведенного в различных регионах РФ с 1999 по 2005 г. ситуация с резистентностью S. pneumoniae, S. pyogenes и H. influenzae к b-лактамам и макролидам остается относительно благополучной (табл. 8). Исследования резистентности М. catarrhalis в нашей стране не проводились, так как этот возбудитель значительно реже выделяется при ИДП в России, чем по данным зарубежных авторов.
   Макролиды (особенно 16-членные препараты, в частности спирамицин) проявляют высокую активность против подавляющего большинства (98%) штаммов БГСА и пневмококка, в том числе в отношении штаммов, устойчивых к 14- и 15-членным макролидам. В целом резистентность S. pneumoniae и S. pyogenes к макролидам в РФ не превышает 8%. Таким образом, макролиды могут применяться для эмпирической терапии инфекций, вызванных указанными возбудителями.
   Активность макролидов в отношении гемофильной палочки в целом умеренная и зависит от препарата: in vitro наиболее активными макролидами против H. influenzae являются азитромицин и кларитромицин. Результаты исследования ПеГАС продемонстрировали высокий уровень резистентности к ко-тримоксазолу (у S. pneumoniae и H. influenzae) и к тетрациклинам (у S. pyogenes и S. pneumoniae), т.е. к препаратам, широко применяющимся в амбулаторной практике.
   Профиль чувствительности C. pneumoniae, M. pneumoniae и L. pneumophila не изучался, но, по данным зарубежных авторов, резистентность "атипичных" возбудителей к АМП, используемым для лечения вызванных ими инфекций, не характерна.   

Тонзиллофарингит
   
Большинство случаев тонзиллофарингита у взрослых имеет вирусную этиологию и только 15-30% вызвано БГСА. Однако именно стрептококковый тонзиллофарингит может приводить к развитию как серьезных ранних гнойных (паратонзиллярный абсцесс, флегмона клетчаточных пространств шеи), так и поздних иммунологически опосредованных осложнений (острая ревматическая лихорадка, острый гломерулонефрит). Поэтому антибактериальная терапия является, безусловно, необходимой при предполагаемой или подтвержденной инфекции, вызванной пиогенным стрептококком, и должна быть направлена на полное устранение (эрадикацию) возбудителя как непременное условие предупреждения указанных осложнений.
   Классическое микробиологическое исследование, ориентированное на выделение S. pyogenes, у взрослых пациентов в амбулаторной практике не показано. Поэтому при решении вопроса о необходимости назначения антибиотиков можно использовать клинические критерии Centor: 1) наличие лихорадки; 2) наличие гнойных налетов на миндалинах; 3) отсутствие кашля; 4) увеличение и болезненность передних шейных лимфатических узлов. При отсутствии всех указанных критериев или при наличии только одного из них назначение антибиотиков не показано, при наличии 3-4 критериев вероятна стрептококковая этиология тонзиллофарингита, и применение АМП считается оправданным, а при наличии 2 из 4 критериев рекомендуется наблюдение за состоянием пациента в динамике или использование дополнительных диагностических методов, из которых хорошо зарекомендовал себя экспресс-тест для выявления антигена БГСА в мазке из зева.
   Препаратами выбора для лечения стрептококкового тонзиллофарингита считаются пенициллины (феноксиметилпенициллин, амоксициллин), а макролиды рассматриваются в качестве альтернативных препаратов, за исключением пациентов с аллергическими реакциями на пенициллины, для которых макролиды являются средствами выбора.
   До настоящего времени ни в одном исследовании не удалось показать статистически значимых различий по эффективности между макролидами и пенициллином, а также между различными современными макролидами при стрептококковом тонзиллофарингите. Хотя преимуществами по активности в отношении БГСА обладают 16-членные макролиды (в частности, спирамицин), все макролиды оказываются сравнимыми по клинической эффективности, которая во многом определяется ФК и переносимостью препарата, а также комплаентностью пациентов.
   На сегодняшний день стандартным режимом терапии стрептококкового тонзиллофарингита является назначение 10-дневного курса каждого из препаратов, за исключением азитромицина и дюрантных форм пенициллина (табл. 9). Результаты клинических исследований, демонстрирующих эффективность и безопасность коротких (5-7 дней) курсов 14- и 16-членных макролидов (кларитромицина, спирамицина) при стрептококковом тонзиллофарингите, к настоящему времени не включены в официальные рекомендации.    

Острый средний отит
   
Острый средний отит (ОСО) является одним из наиболее распространенных заболеваний детского возраста, у взрослых пациентов эта нозология встречается значительно реже. Основными возбудителями ОСО (80%) являются S. pneumoniae и нетипируемые штаммы H. influenzae, реже - M. catarrhalis, <10% случаев вызваны БГСА, золотистым стафилококком или ассоциацией микроорганизмов, около 6% - вирусами.
   Большинство эпизодов ОСО у взрослых пациентов разрешается самостоятельно, без применения антибиотиков, однако при неблагоприятном течении заболевание может осложняться перфорацией барабанной перепонки, хроническим средним отитом, холестеатомой, лабиринтитом, мастоидитом, менингитом или абсцессом мозга.
   Тактика применения АМП при ОСО остается предметом дискуссии. В настоящее время большинство оториноларингологов при нетяжелых формах рекомендуют выжидательную тактику: применение симптоматической терапии (анальгетиков) и динамическое наблюдение за состоянием пациента. При отсутствии улучшения состояния в течение 24-48 ч оправдано назначение антибиотиков.
   Несмотря на то что в ряде проведенных ранее исследований макролиды не уступали по эффективности b-лактамам, в настоящее время они не рассматриваются как препараты выбора при лечении ОСО. Основу терапии ОСО составляют b-лактамные антибиотики (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины II-III поколений), а макролиды могут рассматриваться в качестве приемлемой альтернативы у пациентов с аллергией на пенициллины и цефалоспорины.
   Такое отношение к макролидам связано с их недостаточно высокой активностью против гемофильной палочки, в результате чего даже применение наиболее активных in vitro препаратов (азитромицина и кларитромицина) не позволяет добиться достаточно высокой частоты и скорости эрадикации H. influenzae из жидкости среднего уха [29].
   Определенные перспективы для применения макролидов при ОСО открывают новые данные о выделении C. pneumoniae из барабанной полости [30], однако клиническое значение этих фактов еще не изучено. Кроме того, в настоящее время изучается потенциальная клиническая эффективность длительного применения макролидов при хроническом секреторном среднем отите, связанная с их противовоспалительным действием.    

Cинусит
   
Синусит (риносинусит) - частая бактериальная или вирусная инфекция, сопровождающаяся воспалением слизистой оболочки полости и придаточных пазух носа. Основная сложность при решении вопроса о необходимости назначения АМП заключается в том, что бактериальный риносинусит обычно развивается на фоне вирусного поражения, осложняя 0,5-2% острых респираторных вирусных инфекций. Основным признаком бактериального риносинусита является сохранение или ухудшение симптомов вирусной инфекции более 10 дней.

Таблица 1. Классификация макролидов по химической структуре

  14-членные 15-членные 16-членные
Природные Эритромицин   Спирамицин
Олеандомицин - Джозамицин
    Мидекамицин
Полусинтетические Кларитромицин
Рокситромицин
Азитромицин Миокамицин

Таблица 2. Классификация макролидов по длительности действия (в соответствии с принятыми ВОЗ кодами АТС)

Короткой продолжительности действия Средней продолжительности действия Длительного действия
Эритромицин Кларитромицин Азитромицин
Олеандомицин Рокситромицин Диритромицин
Спирамицин Флуритромицин  
Мидекамицин Джозамицин  
Мидекамицина ацетат    
Рокитамицин    

Таблица 3. Спектр активности макролидов

Высокая активность Умеренная активность Не активны
Грамположительные кокки
Staphylococcus spp. (кроме MRSS)   Метициллинорезистентные
Streptococcus pneumoniae   стафилококки (MRSS)
Streptococcus pyogenes (БГСА)    
Энтерококки    
Грамположительные палочки
Corynebacterium diphtheriae Листерии  
Грамотрицательные кокки
Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae  
Moraxella catarrhalis    
Грамотрицательные палочки
Bordetella pertussis Haemophilus influenzae Энтеробактерии
Campylobacter spp. Helicobacter pylori Синегнойная палочка
Ацинетобактер
Внутриклеточные патогены
Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycoplasma hominis
Chlamydophila pneumoniae Ureaplasma urealyticum  
Mycoplasma pneumoniae    
Анаэробы    
Анаэробные кокки, бактероиды (кроме В.fragilis), клостридии (не perfringens), Gardnerella vaginalis Clostridium perfringens Bacteroides fragilis
Другие
Боррелии, риккетсии Спирохеты, микобактерии Mycobacterium tuberculosis
  (M.avium, M.leprae)  
Простейшие
  Toxoplasma gondii  
  Cryptosporidium spp.  

Таблица 4. Основные фармакокинетические параметры макролидов

Препарат Стабильность в кислой среде Влияние пищи на всасывание Биодоступность, % Сmax, мг/л T1/2, ч Кратность приема
Эритромицин Низкая Ш 30-65 1,9-3,8 1,5-2,5 4
Кларитромицин Высокая Нет 50-55 1,7-1,8 3-7 2
Рокситромицин Высокая Незначительное 50 5,4-10,8 10-12 1-2
Азитромицин Высокая Незначительное 40 0,4 55 1
Спирамицин Высокая Нет 30-40 0,4-3,4 4,5-6,5 2-3
Джозамицин Высокая Нет Нет данных 2,4-3 0,9-2 2-3
Мидекамицин Высокая Незначительное 30-40 1,3-3 0,88 3
Примечание. Сmax - пиковая (максимальная) концентрация в сыворотке крови; T1/2 - период полувыведения.

Таблица 5. НЛР макролидов

ЖКТ: (чаще эритромицин за счет прокинетического эффекта) боль, дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея
Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, холестатический гепатит (чаще эритромицин и кларитромицин, очень редко - спирамицин и джозамицин).
ЦНС: головная боль, головокружение, нарушения слуха (редко при внутривенном введении эритромицина или кларитромицина)
ССС: удлинение интервала QT на ЭКГ (редко)
Местные реакции: флебит и тромбофлебит при внутривенном введении
Аллергия: сыпь, крапивница и др. отмечаются очень редко

Таблица 6. Показания к применению макролидов
   Традиционные показания

   • Коклюш
   • Дифтерия
   • Скарлатина
   • Инфекции ВДП и ЛОР-органов (тонзиллофарингит, синусит, отит)
   • Инфекции НДП (особенно "атипичная" пневмония)
   • Инфекции кожи и мягких тканей (рожа, пиодермия), тяжелая угревая сыпь
   • Ородентальные инфекции (периодонтит, периостит)
   • Инфекции, передаваемые половым путем - ИППП (хламидиоз, негонококковый уретрит)
   • Воспалительные заболевания органов малого таза (связанные с инфекцией
   C.trachomatis, U.urealyticum, Mycoplasma spp.)
   • Кишечные инфекции, вызванные Campylobacter spp.
   
   Высокая активность in vitro, но недостаточно клинических данных
   • Гонорея
   • Бактериальный вагиноз (G. vaginalis)
   • Сифилис (как возможная альтернатива
b-лактамам)
   
   Другие показания
   • Эрадикация Helicobacter pylori
   • Токсоплазмоз
   • MAC*-инфекция - профилактика и лечение
   • Криптоспоридиоз
   
   Профилактическое применение
   • Профилактика коклюша у контактных лиц
   • Профилактика дифтерии у контактных лиц (как альтернатива пенициллину)
   • Санация носителей менингококка
   • Круглогодичная профилактика ревматизма при аллергии на пенициллин
   • Профилактика инфекционных осложнений при стоматологических процедурах
   
   * Инфекция, вызванная Mycobacterium avium complex
   

Таблица 7. Этиология ИДП у взрослых пациентов в амбулаторной практике

Тонзиллофарингит Средний отит Синусит ОХБ, инфекционное обострение ХОБЛ ВП
S. pyogenes S.pneumoniae S.pneumoniae S.pneumoniae S.pneumoniae
Стрептококки серогрупп С и G H.influenzae H.influenzae H.influenzae M.pneumoniae,
Вирусы M.catarrhalis
Вирусы
C.pneumoniae - ?
M.catarrhalis
Анаэробы
Вирусы
M.catarrhalis
M.pneumoniae, C.pneumoniae
Вирусы
C.pneumoniae
H.influenzae
Вирусы

Режим дозирования лекарственного препарата

РОВАМИЦИН (спирамицин)
   
Для взрослых внутрь назначают 2-3 таблетки по 3 млн. МЕ или 4-6 таблетки по 1,5 млн МЕ (т.е. 6-9 млн МЕ) в сутки за 2 или 3 приема. Максимальная суточная доза составляет 9 млн МЕ.
   Детям с массой тела 20 кг и более доза составляет 150-300 тыс. МЕ/кг массы тела/сут, разделенные на 2-3 приема. Максимальная суточная доза у детей составляет 300 тыс. МЕ/кг массы тела/сут. Таблетки Ровамицина по 3 млн МЕ у детей не применяются.
   Для профилактики менингококкового менингита взрослым назначают препарат в дозе 6 млн МЕ/кг массы тела/сут в 2 приема; детям по 150 тыс. МЕ/сут в 2 приема.
   Парентерально Ровамицин применяют только у взрослых. Вводят путем внутривенной инфузии по 1,5 МЕ каждые 8 ч (4,5 млн МЕ/сут). При необходимости в случае тяжелых инфекций доза может быть удвоена.
   
   Представлена краткая информация по дозированию лекарственных средств у взрослых.
   Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

Таблица 8. Резистентность основных возбудителей ИДП в РФ

АМП

Частота резистентности, %

S.pyogenes S.pneumoniae H.influenzae
b-Лактамы Резистентности к b-лактамам в мире не описано Пенициллин (У/Р / Р) 7,8 / 1,9 Аминопенициллины 5
Макролиды
16-членные
14-15-членные
2
7-8
2
8
Истинной приобретенной резистентности к макролидам не описано, в целом активность умеренная и зависит от препарата
Тетрациклины 45-47 (от 30 до 70) 27 5
Ко-тримоксазол - 32 30

Таблица 9. Рекомендуемые режимы применения пенициллинов и макролидов при стрептококковом тонзиллофарингите у взрослых пациентов

Препарат Доза / кратность Связь с приемом пищи Длительность курса
Феноксиметилпенициллин 500 мг 3 раза За 1 ч до еды 10 дней
Бензатин пенициллин 2,4 млн ЕД внутримышечно - Однократно
Амоксициллин 500 мг 3 раза Независимо 10 дней
Эритромицин 500 мг 3 раза За 1 ч до еды 10 дней
Кларитромицин 250 мг 2 раза Независимо 10 дней
Рокситромицин 150 мг 2 раза За 1 ч до еды 10 дней
Азитромицин 500 мг в 1-й день, затем 250 мг 1 раз За 1 ч до еды 5 дней
Спирамицин 3 млн ЕД 2 раза Независимо 10 дней
Мидекамицин 400 мг 3 раза За 1 ч до еды 10 дней

Таблица 10. Рекомендуемые дозы макролидов для пероральной терапии ВП

Препарат Режим дозирования
Кларитромицин 0,5 г 2 раза в сутки
Кларитромицин СР 0,5 г 1 раз в сутки
Азитромицин 0,5 г в 1-е сутки, затем по 0,25 г 1 раз в сутки
Спирамицин 3 млн МЕ 2 раза в сутки

   Основными бактериальными возбудителями острого и обострений хронического синусита являются S. pneumoniae и H. influenzae, которые вызывают более 50% случаев заболевания. Реже встречаются M. catarrhalis, S. pyogenes, S. aureus, анаэробы. Хронический синусит часто имеет полимикробную этиологию и вызывается ассоциациями микроорганизмов (анаэробы, S. pneumoniae и H. influenzae, S. aureus и др.).
   При остром бактериальном синусите главная задача терапии - эрадикация возбудителя, восстановление стерильности придаточных пазух носа и предупреждение развития осложнений (хронизации процесса, орбитальных осложнений, менингита, абсцесса мозга и т.д.), поэтому антибактериальная терапия занимает основное место в лечении. Поскольку лечение в большинстве случаев назначается амбулаторно, выбор АМП проводят эмпирически, на основе данных о структуре и антибиотикорезистентности возбудителей в регионе. Кроме того, необходимо учитывать тяжесть состояния пациента, а также риск инфекции, вызванной резистентными штаммами микроорганизмов (например, у пациентов, получавших АМП в течение предыдущих 4-6 нед).
   Препаратами выбора при лечении синусита в амбулаторных условиях являются b-лактамы: амоксициллин, его комбинация с клавулановой кислотой или цефуроксим аксетил. Макролиды (обычно рекомендуются только азитромицин и кларитромицин) рассматриваются как альтернативные препараты при легком течении заболевания у пациентов с аллергией на b-лактамы, не получавших АМП в предшествующие 4-6 нед, при условии низкой частоты резистентности к макролидам в регионе. При более тяжелом течении заболевания или риске инфекции, вызванной антибиотикорезистентными возбудителями, у пациентов с аллергией на препараты пенициллинового ряда рекомендуется применение респираторных фторхинолонов (например, левофлоксацина). Такое осторожное отношение к назначению макролидов при синусите опять же связано с их умеренной активностью против H. influenzae, а также с возможностью инфекции, вызванной резистентными к макролидам штаммами S. pneumoniae или S. pyogenes.
   Однако потенциал макролидов, в частности 16-членного препарата спирамицина, при лечении синуситов изучен далеко не полностью. По активности против пневмококков и БГСА спирамицин обладает преимуществами перед кларитромицином и азитромицином. Спирамицин также высокоактивен в отношении S. aureus и анаэробов, которые могут вызывать синусит у взрослых пациентов. Препарат создает высокие концентрации в слизистой оболочке придаточных пазух носа (особенно в инфицированной слизистой оболочке - 21,5-40 мг/л), которые значительно превышают МПК этого спирамицина в отношении возбудителей синусита, в том числе H. influenzae (8 мг/л). Более того, имеются данные об эффективности макролидов при хроническом синусите, связанной с их противовоспалительным действием. Все это требует проведения новых контролируемых клинических исследований различных макролидов при синуситах.    

Обострения хронического бронхита и инфекционное обострение ХОБЛ
   
Хронический бронхит и ХОБЛ представляют собой неуклонно прогрессирующие заболевания, для которых характерно хроническое рецидивирующее течение с периодическими обострениями. Установлено, что пациенты с хроническим бронхитом и ХОБЛ переносят от одного до четырех и более обострений в течение года, из которых 75-80% имеют инфекционную природу, и именно обострения являются основным фактором, определяющим качество жизни этих пациентов, темпы прогрессирования заболевания и экономические потери.
   Учитывая характер течения хронического бронхита и ХОБЛ, достаточно сложно определить объективные показания для назначения антибактериальной терапии при обострениях и критерии оценки ее эффективности. Современная тактика ведения пациентов с обострениями ХОБЛ основана на результатах исследования N.R. Anthonisen и соавт., а также мета-анализа, показавшего статистически достоверные преимущества назначения АМП по сравнению с плацебо.    
   По критериям N.R. Anthonisen, все обострения ХОБЛ подразделяют на обострения I типа (присутствуют 3 критерия: появление или усиление одышки; увеличение объема отделяемой мокроты; усиление гнойности мокроты), II типа (отмечаются 2 критерия из 3) и III типа (имеется только один критерий). Кроме того, обострения ХОБЛ подразделяют на простые (или неосложненные), при которых отсутствуют перечисленные ниже осложняющие факторы; осложненные, критериями которых являются: возраст пациента і65 лет; частые (>4 за год) обострения; госпитализация по поводу обострений ХОБЛ в предшествующие 12 мес; серьезные сопутствующие заболевания; выраженные нарушения бронхиальной проходимости; применение системных глюкокортикоидов или АМП в предшествующие 3 мес, а также осложненные обострения с факторами риска инфекции, вызванной P. аeruginosa, у пациентов с ОФВ1<35%; бронхоэктатической болезнью; хроническим отделением гнойной мокроты и предшествующим выделением из мокроты синегнойной палочки.
   Представленные классификации обострений ХОБЛ имеют важное практическое значение, так как позволяют прогнозировать наиболее вероятные патогены, причастные к развитию обострения, а также решить вопрос о необходимости назначения антибиотиков и выборе наиболее оптимального препарата.
   В этиологии ОХБ и неосложненных обострений ХОБЛ основное значение имеют нетипируемые штаммы H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis, при осложненных обострениях к ним добавляются энтеробактерии, а при наличии факторов риска инфекции, вызванной P. aeruginosa, соответственно синегнойная палочка. "Атипичные" бактерии (в основном, C. pneumoniae) выделяются в 5-10% случаев обострений, около 15% составляют смешанные или ко-инфекции (сочетание бактерий и вирусов, типичных и "атипичных" бактериальных возбудителей).
   В соответствии с современными Российскими рекомендациями назначение антибиотиков показано при обострениях ХОБЛ I и II типов (при наличии гнойной мокроты), а также при любых обострениях ХОБЛ, требующих респираторной поддержки. Выбор препаратов определяется их активностью против основных патогенов, инициирующих развитие инфекционных обострений ХОБЛ, прежде всего H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis. Поэтому при простом неосложненном обострении ХОБЛ рекомендуется назначение амоксициллина, а из макролидов - только кларитромицина и азитромицина (как наиболее активных против гемофильной палочки). При осложненных обострениях ХОБЛ макролидные антибиотики вообще не показаны.
   Место других макролидов, в частности спирамицина, при ОХБ и неосложненных обострениях ХОБЛ еще до конца не определено. Так, в трех сравнительных рандомизированных клинических исследованиях, в которых приняли участие почти 400 пациентов с ВП и ОХБ, была показана эквивалентная эффективность спирамицина и кларитромицина. Кроме того, эффективность спирамицина у пациентов с ОХБ подтверждается успешным опытом его применения при данной нозологии в ряде российских и зарубежных клиник. Таким образом, есть основания предполагать, что клиническая эффективность спирамицина у пациентов с ОХБ и инфекционными обострениями ХОБЛ выше прогнозируемой на основании данных об активности препарата in vitro ("парадокс спирамицина").
   Более того, требует дальнейшего изучения потенциальный лечебный эффект макролидов при хроническом бронхите и ХОБЛ, связанный с их противовоспалительным и муколитическим действием.    

Внебольничная пневмония
   
ВП ежегодно приводит к смерти более 4 млн пациентов в мире и входит в число 10 основных причин смертности в экономически развитых странах. Поэтому во всем мире уделяется значительное внимание проблеме рациональной антибактериальной терапии пневмоний.
   Этиология ВП различается в зависимости от ее тяжести (которая во многом определяется ее возбудителем), возраста пациентов, наличия у них сопутствующей патологии. У пациентов с нетяжелыми формами ВП, которые могут получать лечение в амбулаторных условиях, наиболее часто обнаруживают M. pneumoniae и S. pneumoniae, а в половине случаев этиологию заболевания вообще не удается установить. При более тяжелых формах, требующих госпитализации больного, возрастает роль S. pneumoniae и M. pneumoniae, выявляется C. pneumoniae, иногда S. aureus, грамотрицательные аэробные бактерии, L. pneumophila. "Атипичные" пневмонии, вызванные микоплазмами и хламидиями, составляют в среднем около 15% случаев, однако для них характерны сезонность и эпидемические подъемы заболеваемости, во время которых частота может достигать почти 50% случаев среди лиц молодого возраста, особенно в отдельных "организованных коллективах" (например, в воинских частях).
   С учетом основных "типичных" и "атипичных" возбудителей ВП, а также на основании результатов клинических исследований в качестве "базовых" препаратов для лечения ВП рекомендуются b-лактамы, макролиды и респираторные фторхинолоны. При этом до настоящего времени не удалось доказать преимуществ какого-либо из этих трех классов АМП, за исключением случаев легионеллезной ВП, когда b-лактамы достоверно уступают по эффективности макролидам и респираторным фторхинолонам. Макролидам следует отдавать предпочтение в первую очередь при непереносимости b-лактамов или подозрении на "атипичную" этиологию заболевания (микоплазма, хламидии).
   Согласно Российским "Практическим рекомендациям" по ВП 2005 г., при лечении ВП в амбулаторных условиях выделяют две группы пациентов: 1) без клинических и микробиологических факторов риска (возраст <60 лет, без сопутствующей патологии); 2) с клиническими и микробиологическими факторами риска (пожилой возраст - і60 лет; сопутствующие заболевания, такие как ХОБЛ, сахарный диабет, сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, алкоголизм, наркомания, дефицит массы тела, влияющие на этиологию ВП и являющиеся факторами риска неблагоприятного прогноза).
   У пациентов без факторов риска с легкой формой ВП макролиды (наряду с амоксициллином) рассматриваются в качестве препаратов выбора и назначаются внутрь в виде монотерапии. У амбулаторных пациентов второй группы (с факторами риска) возрастает вероятность этиологической роли грамотрицательных микроорганизмов (в том числе обладающих некоторыми механизмами резистентности), поэтому в качестве препарата выбора рекомендуется амоксициллин/клавуланат. В то же время у пациентов данной категории может быть оправданным назначение комбинированной терапии b-лактамами и макролидами, поскольку в настоящее время имеются многочисленные доказательства благоприятных эффектов макролидов при лечении ВП.
   Так, при анализе исходов лечения ВП у 44 814 пациентов летальность при монотерапии макролидами составила 2,2%, что оказалось ниже, чем при лечении другими АМП (пенициллины, цефалоспорины, фторхинолоны - і5%). Назначение макролидов в комбинации с цефтриаксоном приводит к снижению риска летального исхода на 30-60%, по сравнению с монотерапией b-лактамами или фторхинолонами, достоверному сокращению длительности госпитализации и затрат на лечение. Поэтому у госпитализированных пациентов с ВП считается оправданным раннее (с момента начала лечения) назначение комбинации b-лактамного антибиотика и макролида.
   Макролиды рассматриваются в качестве основных препаратов "второй линии" при неэффективности стартовой терапии ВП b-лактамами, когда вероятна "атипичная" этиология инфекции.
   Таким образом, новые Российские рекомендации по лечению ВП предусматривают использование макролидов как в амбулаторных условиях, так и у госпитализированных пациентов как при легком, так и при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания. Макролиды являются препаратами выбора при подозрении на ВП, вызванную "атипичными" микроорганизмами (микоплазмы, хламидии), легионеллезную пневмонию. В перечень макролидов, рекомендованных для пероральной терапии ВП, включены 3 препарата с улучшенными ФК характеристиками - кларитромицин, азитромицин и спирамицин. Обоснованием для использования этих препаратов в терапии ВП также послужили российские данные о чувствительности к ним основных возбудителей ВП и результаты международных и отечественных клинических исследований, доказавших эффективность и безопасность этих макролидов при данной нозологии. Рекомендуемые для лечения ВП дозы этих препаратов приведены в табл. 10.



В начало
/media/refer/06_06/40.shtml :: Tuesday, 06-Feb-2007 00:43:29 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster