Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 6/2006 СПЕЦИАЛИСТЫ / ГАСТРОЭНТЕРОЛОГ

Лекарственная терапия язвенного колита и ее возможные осложнения


О.С.Шифрин

Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии (дир. - акад. РАМН, проф. В.Т.Ивашкин) ММА им. И.М.Сеченова

Болезнь Крона и неспецифический язвенный колит - хронические воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) рецидивирующего характера, этиология которых пока неизвестна. Эти заболевания невозможно вылечить методами лекарственной терапии. Поэтому при назначении консервативной терапии задачи клинициста заключаются в уменьшении выраженности клинических проявлений заболевания и предотвращении последующих рецидивов. Очень важной является также задача максимального повышения качества жизни больных, которая тесно связана с уменьшением необходимости повторных госпитализаций пациентов.   

Глюкокортикоиды
   
Глюкокортикоиды (табл. 1) используются в лечении язвенного колита уже более полувека, причем их клиническая эффективность была доказана в многочисленных контролируемых и неконтролируемых исследованиях. Действие введенных глюкокортикоидов у больных с ВЗК многообразно, поскольку оказывает различные влияния на каскад воспалительных при этих заболеваниях. За счет повышения синтеза липокортина, ингибитора фосфолипазы А, уменьшается образование арахидоновой кислоты и ее метаболитов, которые являются активными медиаторами воспаления. Выражено воздействие на клеточный иммунитет: за счет перераспределения лимфоцитов на периферии уменьшается число Т-хелперных клеток. Кортикостероиды способствуют снижению количества эозинофилов и базофилов, угнетают фагоцитарную активность макрофагов. При язвенном колите за счет подавления активности определенных цитокинов глюкокортикоиды воздействуют на измененный характер иммунного ответа. Весьма ценно в лечении больных язвенным колитом и выраженное противодиарейное действие глюкокортикоидов.
   Кортикостероидная терапия в целом оказывается наиболее эффективной у больных с впервые возникшим обострением язвенного колита. При высокой активности заболевания глюкокортикоиды следует назначать внутривенно в адекватной дозе, которая должна составлять 240-300 мг преднизолона в сутки. Если в течение 7-10 дней отчетливого клинического эффекта не наступает, то следует решать вопрос о смене тактики лечения. В случае положительного первоначального ответа на парентеральное лечение при достижении клинической ремиссии дальнейшее лечение проводится перорально, при этом начальная доза преднизолона составляет 40-60 мг/сут. В дальнейшем при положительной клинической динамике доза преднизолона снижается на 10 мг еженедельно. По достижении клинической ремиссии препарат отменяется, поскольку для поддержания клинической ремиссии при язвенном колите глюкокортикоиды неэффективны.
   Побочные эффекты глюкокортикоидной терапии обусловлены как индивидуальной чувствительностью пациента, так и величиной дозы и длительностью лечения. Острые побочные эффекты лечения развиваются прежде всего при назначении высоких доз глюкокортикоидов и проявляются гипергликемическими состояниями, расстройствами функции центральной нервной системы (психозы, депрессии и т.п.), артериальной гипертензией. При длительной терапии глюкокортикоидами возможно развитие синдрома Кушинга, остеопороза, обострение скрыто протекавших инфекций. Из гастроэнтерологических осложнений лекарственной терапии следует помнить не только о "стероидных" язвах, но и об опасности развития лекарственного панкреатита, поскольку глюкокортикоиды стимулируют внешнесекреторную деятельность поджелудочной железы, способствуя повышению вязкости панкреатического сока.   

Сульфасалазин
   
Сульфасалазин был получен посредством связывания азосоединением аминосалициловой кислоты (АСК) и сульфапиридина. В толстой кишке под действием ферментов бактерий происходит расщепление препарата. В дальнейшем были созданы различные лекарственные формы 5-АСК посредством связи месалазина с переносчиком, который является не столь токсичным, как сульфапиридин. Сульфасалазин и препараты 5-АСК проявляют свою клиническую активность через воздействие на местную и общую иммунную систему, а также подавляют каскад воспалительных реакций, влияя на метаболизм арахидоновой кислоты. Контролированные исследования по применению сульфасалазина и месалазина у больных язвенным колитом показали, что эти препараты эффективны только при легком и среднетяжелом течении заболевания. При тяжелых формах заболевания сульфасазин и месалазин могут назначаться в дополнение к глюкокортикоидной терапии. Хотя эффект сульфасалазина является дозозависимым, увеличение суточной дозировки свыше 4 г является нецелесообразным, поскольку при этом нарастает и частота побочных эффектов. Клиническая эффективность суточных доз месалазина 2-4 г является общепризнанной. Хотя частота побочных реакций при применении сульфасалазина и выше, чем при использовании месалазина, больным, у которых эффект сульфасалазина очевиден и которые хорошо его переносят, смена препарата не показана. Побочные эффекты при приеме сульфасалазина возникают у 10-50% больных (табл. 2). Чаще всего они возникают у лиц, получающих высокую дозу препарата (свыше 4 г), а также при наличии у больных генетически детерминированного снижения уровня ацетилирования сульфапиридина. Помимо нередко возникающих случаев кожного зуда и сыпи, разнообразных абдоминалгий, метеоризма и диареи, цефалгии следует учитывать возможность развития лекарственного панкреатита и гепатита, фолиеводефицитной анемии, лейко- и тромбоцитопении. Описаны единичные случаи развития синдрома красной волчанки, токсического эпидермолиза. Побочные эффекты, характерные для сульфасалазина, несколько реже встречаются и при применении месалазина.   

Иммуносупрессивные препараты
   
Иммуносупрессивные препараты, азатиоприн и 6-меркаптопурин помимо прямого воздействия на быстро пролиферирующие иммунокомпетентные клетки ингибируют синтез большинства медиаторов воспаления. Начальная суточная доза азатиоприна обычно составляет 50 мг. В дальнейшем доза препарата повышается до 2,5-3 мг на 1 кг массы тела в сутки. При лечении иммуносупрессорами в первый месяц приема препарата содержание лейкоцитов и тромбоцитов в крови, а также печеночные маркеры должны контролироваться еженедельно, затем ежемесячно. Применение иммуносупрессорной терапии позволяет не только снизить дозировку применяемых совместно глюкокортикоидов, но и существенно улучшить результаты лечения. Применение иммуносупрессорной терапии при язвенном колите определенное время сдерживали опасения, что данные препараты могут увеличить частоту колоректального рака. Однако результаты контролированных исследований не подтвердили их. Следует учитывать, что клинический эффект от применения иммуносупрессоров в полной мере проявляется лишь через 12-16 нед от начала их применения. При лечении воспалительных заболеваний кишечника наиболее частыми побочными эффектами иммуносупрессорной терапии являются лекарственные панкреатиты, цитопения, разнообразные аллергические реакции, лекарственные гепатиты (табл. 3). Подобное положение иллюстрирует следующий клинический пример.
   Больной 43 лет поступил в клинику пропедевтики, гастроэнтерологии и гепатологии ММА им И. М. Сеченова в ноябре 2003 г. При поступлении жалобы на частый жидкий стул до 10 раз в сутки со значительной примесью крови, слабость, похудание. Болен в течение 10 лет. Диагноз неспецифического язвенного колита был установлен у пациента в 1993 г. С тех пор отмечалось несколько обострений заболевания, однако, несмотря на рекомендации врачей, от регулярной поддерживающей терапии больной отказывался. По поводу обострения язвенного колита в клинике пациенту была назначена преднизолонотерапия, на фоне которой его состояние улучшилось: стул уредился до 2-3 раз в день; исчезли гематохезия, слабость.
   В качестве поддерживающей терапии было решено назначить азатиоприн в начальной дозе 50 мг/сут. На пятый день приема препарата у больного появились боли в верхних отделах живота, выраженное вздутие. В анализах крови и мочи - гиперамилаземия и гиперамилазурия (3-4 нормы). После отмены азатиоприна проявления лекарственного панкреатита быстро купировались. В дальнейшем назначенный в качестве поддерживающей терапии месалазин переносил хорошо. 
  

Циклоспорин А
   
Циклоспорин А, выделенный первоначально из спор грибов и синтезированный искусственным путем в 1980 г., обладает выраженным иммуносупрессивным действием. Обладая выраженным антицитокиновым действием, препарат нарушает пролиферацию Т-лимфоцитов и воздействует на функциональную активность В-лимфоцитов. В настоящее время эффективность циклоспорина А при лечении язвенного колита подтверждена с позиций доказательной медицины. Доза препарата обычно составляет 4 мг на 1 кг массы тела в сутки. Положительный эффект от применения препарата наступает уже в течение первых 5-7 дней применения препарата. Циклоспорин А назначают при активных стероидорезистентных случаях заболевания, при этом положительный эффект достигается примерно в 2/3 случаев. Применение циклоспорина А часто помогает избежать направления больного на проведение колэктомии. Возможные побочные эффекты терапии циклоспорином А довольно многообразны. Следует учитывать потенциальное нефро- и гепатотоксическое действие препарата. Кроме того, на фоне использования циклоспорина А отмечаются случаи развития артериальной гипертензии, анорексии, гипертрофии слизистой оболочки десны, нейротоксические реакции.   

Таблица 1. Терапия для индуцирования и поддержания клинической ремиссии (C.Lichtenstein, 2003).

Препарат

Индуцирование ремиссии

Поддержание ремиссии

ЯК БК ЯК БК (терапия) БК (хирургия)
5-AСК +++ + +++ +/- +/-
Антибиотики +/- + - - +/-
Кортикостероиды +++ +++ - - -
Aзатиоприн +++ +++ +++ +++ +
Циклоспорин А +++ +/- НД +/- НД
Инфликсимаб + +++ + +++ НД
Примечание. ЯК - язвенный колит; БК - болезнь Крона; НД - нет данных.

Таблица 2. Побочные эффекты

• Диспепсические явления
• Кожная сыпь и зуд
• Боли в животе
• Диарея
• Депрессия кроветворения
(лейкопения, цитопения)
• Фолиеводефицитная анемия
• Психоневрологические
расстройства
• Лекарственный панкреатит
• Лекарственный гепатит
• Альвеолит и плеврит

Таблица 3. Побочные эффекты азатиоприна

• Депрессия кроветворения
(лейкопения, тромбоцитопения)
• Лекарственный панкреатит
• Интерстициальный нефрит
• Реакции гиперчувствительности
• Холестатические поражения печени
• Диспепсические расстройства

 

Инфликсимаб
   
Инфликсимаб за последнее десятилетие доказал свою высокую эффективность при лечении болезни Крона. Инфликсимаб, антагонист фактора некроза опухоли (важнейший провоспалительный цитокин при воспалительных заболеваниях кишечника), является препаратом биологического происхождения, созданным путем биоинженерных технологий. Инфликсимаб представляет собой химерные (состоящие из человеческого и мышиного компонента) моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. Препарат блокирует данный цитокин, как растворимый, так и связанный с биологическими мембранами. Инфликсимаб зарегистрирован к применению в России по показанию "болезнь Крона". Вместе с тем препарат показал свою эффективность и при лечении тяжелых стероидорезистентных форм язвенного колита. Так, при проведении рандомизированного плацебо-контролированного исследования у большинства пациентов с тяжелым течением язвенного колита после введения препарата отмечено клиническое улучшение. Положительное влияние инфликсимаба на течение тяжелых форм язвенного колита не только уменьшает риск развития осложнений и летальных случаев, но и позволяет избежать или отсрочить проведение колэктомий. Хороший эффект инфликсимаба отмечен при тяжелых формах язвенного колита в педиатрической практике. В настоящее время в странах Европейского союза проводится регистрация инфликсимаба по показанию "язвенный колит". Побочные эффекты инфликсимаба изучались в нескольких контролированных исследованиях. В целом реакции, связанные непосредственно с введением препарата: цефалгия, уртикарная сыпь, лихорадка, - как правило, нетяжелы и быстро проходят. При примении инфликсимаба следует учитывать возможность обострения скрытых инфекций (в частности, туберкулез), гнойно-воспалительных процессов.   

Лечение дистальных форм язвенного колита
   
Практически с началом успешного перорального и парентерального применения глюкокортикоидов у больных язвенным колитом была доказана эффективность местного применения этих препаратов при дистальных формах заболевания. Проводимые исследования показали, что вводимые с клизмой глюкокортикоиды при хорошей подготовке попадают вплоть до селезеночного угла поперечной ободочной кишки. Однако при применении клизм большого объема у пациента возникают неприятные болевые ощущения, что снижает практическую значимость данного способа введения препарата. Препараты гидрокортикона ацетата в виде ректальной пены уменьшают неприятные субъективные ощущения пациентов и способствуют задержке препарата в кишечнике, что улучшает его всасывание. Будесонид оказался единственным глюкокортикоидным препаратом со сниженным системным действием, эффективным при воспалительных заболеваниях кишечника. Клизмы, содержащие будесонид, показали хороший клинический эффект при дистальном колите, способствовали не только клиническому улучшению, но и положительной эндоскопической динамике. Системные побочные проявления глюкокортикоидной терапии при применении будесонида оказываются менее выраженными, чем при назначении системных глюкокортикоидов. При менее выраженных проявлениях дистального колита весьма эффективно применение клизм, содержащих 1 или 4 г месалазина. Доказана клиническая эффективность местного применения месалазина также в виде пены и свечей. Для достижения наилучшего клинического эффекта лечение клизмами нередко приходится сочетать с пероральным приемом препаратов.
   Поддержание длительной ремиссии у больных язвенным колитом представляет сложную клиническую проблему. Более чем у половины больных после прекращения лечения месалазином в течение года наступают повторные обострения. Очень часто рецидивы наступают после прекращения местного лечения у больных дистальным колитом. К настоящему времени четко доказана неспособность глюкокортикоидных препаратов поддерживать ремиссию у больных язвенным колитом: частота рецидивов не снижается на фоне приема данных препаратов. Длительный прием глюкокортикоидов целесообразен лишь при формах язвенного колита, приближающихся к непрерывно-рецидивирующему течению заболевания. В этих случаях возможен прием преднизолона в дозе 40 мг через день. Данные контролированных исследований подтверждают эффективность препаратов сульфасалазина и месалазина при длительном противорецидивном лечении. При этом оптимальная доза сульфасалазина составляет 1,5-2 г/сут, а месалазина 1-2 г/сут. Если же на фоне поддерживающей терапии сульфасалазином или месалазином наступает обострение, то часто купировать рецидив удается простым увеличением суточной дозировки препарата до 3-4 г. При дистальных формах колита эффективной оказалась прерывистая схема поддерживающей терапии, когда свечи или клизмы с месалазином применяются каждый третий день. Безусловно, на всем протяжении курса противорецидивной терапии необходимо отслеживать возможное возникновение побочных эффектов препаратов. При высокой активности обострений язвенного колита, купировать которые удалось назначением только высоких доз глюкокортикоидов или использованием циклоспорина А, препаратами выбора для противорецидивного лечения являются иммуносупрессоры: азатиоприн и 6-меркаптопурин. При этом, несмотря на кажущуюся хорошую переносимость при длительной поддерживающей терапии, необходимо ежемесячно исследовать у больных клеточный состав крови и функциональные маркеры печени.



В начало
/media/refer/06_06/48.shtml :: Tuesday, 06-Feb-2007 00:43:29 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster