Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 6/2006 специалисты / эндокринолог

Блокада ренин-ангиотензиновой системы в профилактике сахарного диабета типа 2


М.В.Шестакова

ГУ Эндокринологический научный центр (дир. - акад. РАН и РАМН И.И.Дедов) РАМН, Москва

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) имеет первостепенное значение в регуляции большинства физиологических и патофизиологических состояний организма человека: тонуса сосудов и уровня артериального давления (АД), механизмов развития и прогрессирования атеросклероза, ключевых метаболических процессов. Уже более 30 лет в клинической практике для лечения артериальной гипертонии (АГ) и сопутствующих осложнений используются препараты, блокирующие синтез ангиотензина II (АТ II) - основного "виновника" сердечно-сосудистой и почечной патологии при АГ и сахарном диабете (СД). Многолетняя практика применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) доказала их преимущества в профилактике и лечении ишемической болезни сердца, постинфарктного периода, инсульта, сердечной недостаточности, почечной патологии как у больных без СД, так и при наличии СД: исследования UKPDS (каптоприл), FACET (фозиноприл), АВСD (эналаприл), MICRO-HOPE (рамиприл). Аналогичные данные получены и в отношении эффективности относительно новой группы препаратов - антагонистов ангиотензиновых рецепторов 1-го типа (АРА): исследования LIFE (лозартан), CHARM (кандесартан), ABCD-2V (валсартан), DETAIL (телмисартан).
   В последнее десятилетие получены принципиально новые знания о строении и функционировании РАС как в норме, так и при различных заболеваниях. Эти данные позволяют по-новому оценить возможности применения этих двух групп препаратов. Так, исследования последних лет убедительно продемонстрировали вклад РАС в развитие самого СД путем регуляции секреции инсулина поджелудочной железой и чувствительности тканей к инсулину.   

Роль РАС в регуляции синтеза инсулина
   
Представления о РАС только как о циркулирующей эндокринной системе сохранялись до середины 80-х годов. В 1985 г. D.Campbell опубликовал исследование, в котором показал, что концентрация АТ II в венозной крови, оттекающей от различных органов, значимо превышает предполагаемую концентрацию при клиренсных исследованиях. Это означало, что АТ II может синтезироваться локально в различных тканях. Так, было признано существование локальных РАС в ткани почек, сердца, мозга, надпочечниках, эндотелии сосудов, яичниках.
   В конце 90-х годов впервые M.Tahmasebi и соавт. установили существование локальной РАС в поджелудочной железе человека. Вначале различные компоненты РАС были обнаружены только в экзокринных протоках поджелудочной железы, что указывало на участие этой системы в регуляции внешнесекреторной функции железы. Затем было показано, что компоненты РАС способны модулировать также и эндокринную функцию поджелудочной железы. Так, в эксперименте на крысах введение АТ II в поджелудочную железу вызывало снижение секреции инсулина (P.Carlsson и соавт., 1998). Вначале этот факт пытались объяснить не прямым, а опосредованным действием АТ II через вазоконстрикцию и снижение кровотока в клетках островков. Только в 2004 г. исследования T.Lau и соавт. с использованием иммуногистохимических методик убедительно показали локализацию компонентов РАС (АТ, АПФ, АТ1- и АТ2-рецепторов) непосредственно в b-клетках островков поджелудочной железы мышей. На экспериментальной модели крыс с СД и ожирением (ZDF - Zucker diabetic fatty) было выявлено значимое повышение экспрессии АПФ, АТ1- и АТ2-рецепторов в островках поджелудочной железы по сравнению с таковой у худых крыс без СД (C.Tikellis и соавт., 2004). Более того, высокая экспрессия компонентов РАС тесно коррелировала с нарушением архитектоники островковых клеток, что проявлялось усилением фиброза и апоптоза b-клеток, а также повышенной активностью маркеров окислительного стресса (C.Tikellis и соавт., 2004).
   Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что при СД отмечается гиперактивность РАС локально в поджелудочной железе, что приводит к нарушению структуры b-клеток и снижению синтеза инсулина.      
   
В большом количестве рандомизированных клинических исследований, оценивающих эффективность блокаторов РАС у больных с артериальной гипертензией, дополнительно анализировался риск развития СД типа 2 de novo. В ходе таких исследований было показано, что у больных, получавших блокаторы РАС - ИАПФ или АРА, - риск развития СД типа 2 был значимо ниже, чем у больных, получающих другую антигипертензивную терапию или плацебо (см. таблицу).
   Суммируя перечисленные исследования, можно утверждать, что ИАПФ и АРА оказывают схожий превентивный эффект в отношении развития СД типа 2, снижая его риск в среднем на 23%.
   При анализе первых данных о снижении риска развития СД типа 2 в исследованиях CAPPP и HOPE предположили, что этот эффект связан с сосудорасширяющим действием ИАПФ, улучшением микроциркуляции тканей (в основном мышечной) и усилением захвата глюкозы мышцами. Однако не всегда эффект устранения ИР при лечении блокаторами РАС можно объяснить изменениями микроциркуляции. Клеточные механизмы воздействия блокаторов РАС на чувствительность тканей к инсулину были расшифрованы в экспериментальных исследованиях. Было показано, что улучшение чувствительности тканей к инсулину при воздействии блокаторов РАС происходит также и на культуре клеток, что не может быть обусловлено изменением микроциркуляции (A.Kudoh и соавт., 2000). В этом случае снижение ИР культуры мышечных клеток происходило вследствие повышения активности транспортера глюкозы типа 4 (GLUT-4) и активности гексокиназы - ключевого фермента метаболизма глюкозы в мышцах. Кроме того, на модели ZDF крыс (с ожирением и диабетом) блокаторы РАС устраняли ингибирующий эффект АТ II на PI3-К - фермент, необходимый для передачи внутриклеточного сигнала от инсулина к транспортерам глюкозы, что также повышало эффективность эндогенного инсулина (M.Nawano и соавт., 1999).
   В экспериментальных работах также было показано, что блокаторы РАС способны усиливать секрецию инсулина b-клетками поджелудочной железы. Так, при инкубации изолированных островков поджелудочной железы мышей в гипергликемическом растворе (16,7 ммоль/л) с добавлением АТ II (100 нмоль/л) происходит полное подавление секреции инсулина. Если же к инкубационной среде добавить блокатор АТ1-рецепторов (лозартан), то секреция инсулина полностью восстанавливается. Был сделан вывод о том, что АТ II специфически блокирует секрецию инсулина b-клетками островков поджелудочной железы путем соединения с АТ1-рецепторами (P.Carlsson, 1998).
   Другое экспериментальное исследование на модели крыс, имеющих СД и ожирение, показало, что применение блокаторов РАС (периндоприл или ирбесартан) не только восстанавливало первую фазу секреции инсулина, но также сопровождалось улучшением архитектоники b-клеток поджелудочной железы: отмечено снижение фиброза и усиление пролиферации b-клеток (C.Tikellis и соавт., 2004).
   Таким образом, экспериментальные исследования объясняют механизм защитного действия блокаторов РАС в отношении развития СД типа 2.
   В настоящее время интерес к блокаторам активности РАС как потенциальным "защитникам" от развития СД типа 2 еще более возрос. Инициированы новые широкомасштабные рандомизированные клинические исследования у больных артериальной гипертонией, базирующиеся на применении наиболее перспективной группы препаратов - АРА. Эти препараты обладают рядом преимуществ по сравнению с широко используемыми ныне ИАПФ. Важнейшими из них являются:
   • более полная блокада тканевого АТ II препаратами группы АРА;
   • одновременная стимуляция АТ2-рецепторов на фоне блокады АТ1-рецепторов, что приводит к дополнительному сосудорасширяющему эффекту;
   • отсутствие стимуляции брадикинина, что позволяет избежать таких побочных реакций, свойственных ИАПФ, как кашель, крапивница, аллергические отеки;
   • отсутствие "эффекта ускользания" от действия АРА, характерного для ИАПФ и проявляющегося в снижении эффективности препаратов на фоне их длительного применения.

Перспективные клинические исследования
   
К новым долгосрочным исследованиям, изучающим эффективность применения АРА не только как кардиопротекторов, но и как препаратов, способных предупредить развитие СД типа 2, относятся NAVIGATOR, ONTARGET, TRANSCEND.
   В исследовании NAVIGATOR базовым является валсартан (препарат "Диован"), который уже доказал свою высокую антигипертензивную, кардиопротективную и нефропротективную активность, а также способность снижать общую смертность после острого инфаркта в завершившихся крупнейших исследованиях Val-Syst, MARVAL, ABCD-2V, VALIANT, Val-HeFT. В исследовании VALUE, длившемся 4 года и включавшем более 15 000 больных артериальной гипертензией, применение валсартана в дозе 80-160 мг/сут привело к достоверному снижению риска развития СД типа 2 в среднем на 23% по сравнению с применением амлодипина в дозе 5-10 мг/сут. При этом максимальный "антидиабетический" эффект валсартана проявлялся в группе с наиболее высоким риском развития СД, т.е. у больных старшего возраста с более высоким индексом массы тела, дополнительно получавших тиазиды и b-блокаторы (S.Julius и соавт., 2004).

Роль РАС в развитии инсулинорезистентности

Высокая активность компонентов РАС лежит в основе и другого механизма, участвующего в развитии СД типа 2, - механизма инсулинорезистентности (ИР). Применение современных молекулярно-биологических технологий позволило установить, что пострецепторные сигнальные системы АТ II и инсулина тесно взаимосвязаны (рис. 1).
Инсулин после взаимодействия со своими рецепторами на поверхности клетки индуцирует тирозин-фосфорилирование белков, называемых субстратами инсулиновых рецепторов типов 1 и 2 (IRS-1 и IRS-2). Далее молекулы IRS активируют фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3-K), через которую осуществляется передача сигнала и реализация метаболических и сосудорасширяющих эффектов инсулина (транспорт глюкозы в клетки, синтез оксида азота). АТ II блокирует PI3-K-сигнальный путь инсулина в клетках сосудов и других инсулинзависимых тканей, одновременно стимулируя другую сигнальную систему инсулина (ras, raf, MEK, MAPK), ведущую к активации митогенных и пролиферативных процессов (F.Folli и соавт., 1999). Таким образом, АТ II блокирует основной метаболический эффект инсулина - транспорт глюкозы в клетки - и усиливает пролиферативное и атерогенное действие инсулина. Иными словами, гиперактивность РАС сопровождается усилением ИР периферических тканей.
Таким образом, установлено, что высокая активность компонентов РАС усиливает два ведущих патогенетических механизма, лежащих в основе развития СД типа 2 - усиление ИР периферических тканей и снижение синтеза инсулина поджелудочной железой. Поэтому вполне оправдано предполагать, что блокада РАС будет оказывать профилактическое воздействие на развитие СД типа 2.

Рис. 1. Ангиотензин II усиливает инсулинорезистентность.

 

Снижение относительного риска развития СД типа 2 (RRR) на фоне применения ИАПФ или антагонистов АТ1-рецепторов

Исследование Блокатор РАС Группа сравнения Снижение относительного риска (RRR), %
    ИАПФ  
HOPE Рамиприл Плацебо 34
CAPPР Каптоприл b-Блокатор/тиазид 14
ALLHAT Лизиноприл Амлодипин 21,6
ALLHAT Лизиноприл Хлорталидон 39,6
SOLVD Эналаприл Плацебо 22
INVEST Трандолаприл + верапамил Гипотиазид + атенолол 15
    Антагонисты АТ1-рецепторов  
LIFE Лозартан Атенолол 25
SCOPE Кандесартан Плацебо 20
CHARM Кандесартан Плацебо 22
VALUE Валсартан Амлодипин 23

Рис. 2. Телмисартан активирует PPARg-рецепторы.

Рис. 3. Степень активации PPARg-рецепторов различными сартанами.

Режим дозирования лекарственного препарата

МИКАРДИС (телмисартан)
   
Назначают взрослым внутрь в дозе 40 мг 1 раз в сутки. При необходимости дозу препарата можно увеличить до 80 мг/сут. При этом следует учитывать, что максимальный гипотензивный эффект развивается через 4-8 нед.
   У пациентов с тяжелой артериальной гипертензией Микардис применяется в суточной дозе 160 мг (в виде монотерапии) или в комбинации с гидрохлоротиазидом 12,5-25 мг/сут.
   
   Представлена краткая информация по дозированию лекарственных средств у взрослых.
   Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

   В новом исследовании NAVIGATOR впервые в качестве первостепенной ставится задача оценить эффективность валсартана в профилактике СД типа 2 у больных в состоянии предиабета, т.е. нарушенной толерантности к глюкозе. В качестве вторичных конечных точек оценивается риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Валсартан назначается в дозе 160 мг/сут. Длительность наблюдения составит 6 лет. Результаты ожидаются к   2008 г.
   В исследованиях ONTARGET и TRANSCEND базовым является телмисартан (препарат "Микардис"). Этот препарат последнего поколения АРА имеет целый ряд принципиальных преимуществ перед другими представителями этого класса. Телмисартан отличается высокой специфичностью и высокой силой связывания (аффинностью) с АТ1-рецепторами, является липофильным препаратом, проникающим непосредственно в ткани-мишени с высокой активностью локальной РАС, практически не выводится почками, что делает его безопасным у больных с почечной недостаточностью, и обладает 24-часовым профилем действия.
   Кроме того, в исследованиях S.Benson и соавт. (2004 г.) было обнаружено, что телмисартан в отличие от других сартанов обладает дополнительным свойством устранять инсулинорезистентность тканей. Это свойство связано не только с блокадой РАС, но и с дополнительным воздействием препарата на специфические PPARg-рецепторы клеток, играющих ключевую роль в развитии инсулинорезистентности. Эти рецепторы располагаются преимущественно в ядрах клеток жировой и мышечной ткани. В лечении СД типа 2 применяются тиазолидиндионы, которые соединяются с PPARg-рецепторами в ядрах клеток и изменяют транскрипцию генов, регулирующих метаболизм жиров и углеводов. В результате повышается транспорт глюкозы и свободных жирных кислот из крови в ткани. К тиазолидиндионам, зарегистрированным для лечения СД типа 2, относятся пиоглитазон и розиглитазон. S.Benson и соавт. (2004 г.) показали, что телмисартан, как и тиазолидиндионы, является агонистом PPARg-рецепторов. По силе связывания с этими рецепторами он уступает тиазолидиндионам только в 3 раза (рис. 2), однако превосходит все другие сартаны в 10 раз и более (рис. 3) и является единственным АРА, оказывающим подобный эффект в терапевтических дозировках.
   Учитывая способность телмисартана устранять инсулинорезистентность, становится понятным его положительное воздействие на метаболизм липидов, продемонстрированный в исследованиях G.Derosa (2004 г.), где при лечении телмисартаном наблюдалось достоверное (на 20%) снижение уровня триглицеридов крови без применения других гиполипидемических средств, что не наблюдалось в группе сравнения, получавшей другой АРА - эпросартан. В другом исследовании (G. Rosano) у пациентов с метаболическим синдромом (критерии ВОЗ), телмисартан в отличие от лозартана достоверно (p<0,05) снижал уровень свободной глюкозы плазмы, концентрацию свободного инсулина плазмы, индекс гомеостатической модели оценки инсулинорезистентности и уровень гликозилированного гемоглобина.
   В проводимых в настоящее время исследованиях ONTARGET и TRANSCEND, где в качестве базового препарата применяется телмисартан, особое внимание будет уделено оценке риска развития СД типа 2. Результаты исследования планируется получить к 2007 г.
   Таким образом, в настоящее время результаты применения блокаторов РАС, полученные в ходе рандомизированных клинических исследований, вселяют надежду, что назначение этих групп препаратов у больных артериальной гипертонией, входящих в группу риска развития метаболических нарушений, позволит осуществлять своевременную профилактику не только сердечно-сосудистых заболеваний, но и нависшей угрозы всемирной эпидемии CД.



В начало
/media/refer/06_06/51.shtml :: Tuesday, 06-Feb-2007 00:43:32 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster