Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 6/2006 СПЕЦИАЛИСТЫ / РЕВМАТОЛОГ

Подагрический артрит: анальгетический и противовоспалительный эффекты нимесулида и диклофенака


В.Г.Барскова, Ф.М.Кудаева, М.С.Елисеев, В.А.Насонова

ГУ Институт ревматологии РАМН

Подагра - системное тофусное заболевание, развивающееся в связи с воспалением в органах и системах в местах отложения кристаллов моноурата натрия у людей с гиперурикемией (ГУ), обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами. Наиболее ярким проявлением подагры является артрит, считающийся наиболее болезненным среди всех известных артритов. Терапия острого подагрического артрита не вызывает особых затруднений в случае быстрого обращения больного к врачу. Более того, назначенные в первые сутки практически все НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), имеют равную эффективность. Однако по мере прогрессирования болезни, особенно в случае отсутствия антигиперурикемической терапии, подагрический артрит имеет тенденцию к хроническому течению, а больной обращается к врачу, как правило, уже после длительного приема НПВП или анальгетиков и неэффективности ряда препаратов. Таким образом, перед ревматологом встает вопрос выбора НПВП, обладающего как мощным противовоспалительным действием, так и отличающимся безопасностью в связи с частой необходимостью продленных курсов у такого контингента больных.
   Недавно опубликованы рекомендации Европейской антиревматической лиги по диагностике и лечению подагры. По мнению экспертов, применение селективных ЦОГ-2 ингибиторов может иметь значительные преимущества перед неселективными НПВП, особенно у больных с подагрой, где метаболические нарушения, поражение почек, желудочно-кишечного тракта распространены крайне широко, так же как и злоупотребление алкоголем. Однако данные по их использованию у больных подагрой крайне скудны и требуются дальнейшие исследования.
   Интересно, что до опубликования нами результатов пилотного исследования эффективности гранулированной формы нимесулида (препарат "Нимесил") у больных с подагрическим артритом данные о возможности его применения у больных подагрой отсутствовали. Основным результатом этого исследования явился тот факт, что уже к 5-му дню значительная положительная динамика в отношении боли и воспаления отмечалась у всех больных, при этом мы включали в исследование больных с длительным артритом, с поражением нескольких суставов и с не эффективностью предварительно назначенной терапией. При дальнейшем исследовании, посвященном безопасности этого препарата, нами не было отмечено гастро- и гепатотоксичности, а также влияния на артериальное давление при 2- и 3-недельных курсах.
   Помимо эффективности и безопасности, скорость наступления анальгетического эффекта является важной характеристикой, особенно в отношении острой боли. По мнению A. Bennett, нимесулид превосходит другие НПВП в скорости наступления анальгетического эффекта, в том числе и селективные ЦОГ-2 ингибиторы, хотя прямых сравнений не проводилось. Например, несмотря на то что рофекоксиб и целекоксиб эквивалентны другим НПВП в динамике болевого синдрома при остеоартрозе, они не отвечают требованиям, предъявляемым к препаратам для лечения острой боли. При приеме нимесулида отмечено наступление анальгетического эффекта уже в течение 20-30 мин при хирургических вмешательствах в стоматологии, при дисменореи и головной боли. Для подагрического артрита, для которого характерны быстрота нарастания боли и ее выраженность, это качество препарата являются особенно ценным.
   Для выявления скорости наступления анальгетического и противовоспалительного эффекта при подагрическом воспалении мы сравнили эффективность различных форм нимесулида между собой и неселективным НПВП диклофенаком.    

Материал и методы
   
В открытое рандомизированное клиническое исследование для оценки скорости наступления анальгетического эффекта НПВП было включено 90 больных подагрой (5 женщин и 85 мужчин) с рандомизированным выделением трех групп (по 30 больных в каждой). Пациенты 1-й группы получали гранулированный нимесулид (препарат "Нимесил") в саше по 100 мг дважды в день, 2-й - таблетированный нимесулид (препарат "Апонил") также по 100 мг 2 раза в сутки, 3-й - диклофенак по 75 мг 2 раза в сутки. Длительность приема препаратов составляла 7 дней.
   Критериями включения пациентов в исследование были следующие: диагноз подагры в соответствии с критериями Wallace, возраст старше 18 лет, острый подагрический артрит, длительность которого не превышала 3 нед, поражение не более 4 суставов и подписанное больными информированное согласие.
   В исследование не включались больные, принимающие антикоагулянты, диуретики, глюкокортикоиды, колхицин. Также учитывались стандартные противопоказания для препаратов.
   Среди всех включенных в исследование пациентов трое из 1-й группы, двое из 2-й и один из 3-й группы до включения в исследование принимали другие НПВП (диклофенак внутримышечно, мелоксикам). Замена одного препарата на другой происходила в случае неэффективности используемого ранее препарата, которая расценивалась как отсутствие или недостаточный эффект на суставной синдром в течение не менее 7 дней непрерывного применения. Дозы ранее принимаемых препаратов не должны были превышать используемые в исследовании (диклофенак Ј 150 мг, мелоксикам Ј 15 мг).
   Оценка скорости наступления анальгетического эффекта после приема первой дозы препарата производилась с применением опросника для больных и визуальной аналоговой шкалы (ВАШ, мм). В опроснике больному предлагалось оценить изменение болевых ощущений до приема, а затем через 20, 40, 60 мин и 3 ч после приема первой дозы препарата по следующей шкале: 0 баллов - боль нисколько не уменьшилась, 1 балл - немного уменьшилась, 2 балла - уменьшилась, 3 балла - сильно уменьшилась, 4 балла - исчезла полностью. Боль в покое и при движении оценивалась с помощью ВАШ до приема, через 60 мин и 3 ч.
   В дальнейшем в течение 7 дней ежедневно производилась оценка следующих параметров:
   1. Индекс припухлости суставов в баллах (0 - нет припухлости, 1 - пальпируемая припухлость, 2 - видимая припухлость, 3 - выраженная припухлость).
   2. Суставной индекс в баллах (0 - нет боли, 1 - боль при пальпации, о которой больной говорит, 2 - боль при пальпации, заставляющего больного скорчить гримасу, 3 - боль при пальпации, заставляющего больного отдернуть пораженную конечность).
   3. Боль в покое и при движении, оцениваемая по ВАШ (мм).
   Компьютерная обработка результатов осуществлялась при помощи пакета статистических программ Statistica 6.   

Результаты исследования
   
Исходная клиническая характеристика в группах, полученных путем рандомизации, была сопоставимой. Возраст больных не различался, составив в среднем 55,3±8,9, 50,7±11,8 и 50±13,3 года соответственно. Медиана и интерквартильный размах длительности болезни составили 5 (2,6; 5), 5 (2,6; 10) и 4 (0,3; 6) соответственно. Среди вовлеченных в воспалительный процесс суставов чаще встречался артрит плюснефаланговых (по 50% больных в каждой группе), далее по частоте следовали артриты голеностопных, коленных, лучезапястных и локтевых суставов.
   Медиана и интерквартильный размах числа припухших на момент осмотра суставов в группах также не отличались, составив 2 (1; 3) сустава.
   Из табл. 1 видно, что значения оцениваемых по протоколу четырех индексов в различных группах больных на момент включения в исследование статистически не различались.
   Результаты оценки скорости наступления анальгетического эффекта в течение первых 3 ч. На рис. 1 представлено количество больных в различных группах, которые отметили уменьшение боли в исследуемых точках (20, 40, 60 мин и 3 ч) в течение 3 ч после приема первой дозы препарата. Обращало на себя внимание, что только больные, принимавшие нимесулид (1-я и 2-я группы), отмечали уменьшение боли в течение первого часа. Тем не менее лишь больные 1-й группы отметили уменьшение боли на 20-й минуте. К 40-й минуте подавляющее большинство больных, а к 1-му и 3-му часу все больные, принимавшие гранулированный нимесулид, отмечали уменьшение боли той или иной выраженности. Во 2-й группе 1/3 больных отметила уменьшение боли к концу первого часа и 2/3 - через 3 ч. В 3-й группе больные указывали на какое-либо уменьшение боли только к 3-му часу.
   Наибольшее изменение болевых ощущений, оцениваемых больным по балльной шкале, отмечалось в 1-й группе (рис. 2).
   Оценка боли по ВАШ в течение первых 3 ч после приема первой дозы препаратов приведена в табл. 2. Достоверное снижение боли по ВАШ к концу первого часа отмечалось только у больных 1-й группы. Среди больных 2-й группы достоверное снижение боли отмечалось к 3-му часу. В 3-й группе существенной динамики отмечено не было.
   Таким образом, в течение первых 3 ч после приема первой дозы положительная динамика отмечалась только в группах больных, принимавших нимесулиды, со значительным преимуществом гранулированной формы.
   Оценка дальнейшей семидневной динамики боли и воспаления в 3 группах. На рис. 3А и 3Б представлена 7-дневная динамика боли в покое и при движении, оцененная по ВАШ во всех 3 группах. Были отмечены различия в скорости уменьшения боли в покое и при движении между нимесулидами и диклофенаком практически на протяжении всего периода наблюдения: уменьшение боли в 1-й и 2-й группе происходило значительно быстрее, чем в 3-й. Однако среди больных, принимавших нимесулиды, также отмечались некоторые различия. Если в течение 2-4-го дней терапии боль при движении и в покое по ВАШ между 1-й и 2-й группами была сопоставима, то к 5-му дню и далее отличия стали статистически достоверными. Боль по ВАШ продолжала снижаться в группе больных, принимавших гранулированную форму, оставаясь неизмененной в группе больных, принимавших таблетированную. К концу наблюдения (на 7-й день терапии) боль в покое и при движении во 2-й группе была сопоставима с 3-й группой.
   К концу исследования боль по ВАШ при движении составляла 9±13,4, 32±30 и 38±24 мм в 1, 2 и 3-й группах (p<0,001между 1-й и 2-й и p<0,0001 между 1-й и 3-й группами).
   Аналогично динамике ВАШ наиболее быстрое снижение показателей, отражающих воспалительный процесс, а именно суставного индекса (СИ) и индекса припухлости (ИП), отмечалось в 1-й группе (рис. 4А и 4Б). К 7-му дню терапии СИ снизился во всех группах, однако наиболее значительно - в 1-й (0,4±0,7 против 2,3±2,3 и 2,9±2,5 соответственно, p<0,001). Динамика снижения СИ во 2-й группе была быстрее, чем в 3-й в первые 3 дня терапии (р<0,05), однако к 7-му дню эти различия нивелировались.
   ИП так же как и СИ достоверно снизился к 7-му дню терапии во всех группах, однако скорость его снижения в 1-й группе была наиболее значительной. Обращало на себя внимание, что значение ИП в конце наблюдения среди больных, принимавших таблетированный нимесулид, было выше, чем у пациентов 1-й и 3-й группы, составляя 2,2±2,9 (р<0,05). В первой же группе ИП составил 0,2±0,4, а в третей 1,5±1,1 (р<0,05).
   В итоге в течение 7 дней терапии приступ подагрического артрита был купирован у 24 больных, принимавших гранулированный нимесулид (80%), у 11 больных, принимавших таблетированный нимесулид (36%), и у 4 больных, принимавших диклофенак (13%).
   Переносимость препаратов в целом была хорошей. Одна пациентка из 1-й группы указала на развитие отеков лица, 3 пациента 2-й группы отметили головную боль и головокружение. Пять пациентов 3-й группы указали на боли в эпигастральной области (n=1) и головную боль (n=4). Отмены препаратов не потребовалось.
   Таким образом, данное исследование показало преимущество нимесулидов перед диклофенаком в отношении скорости наступления противовоспалительного и анальгетического эффекта при подагрическом артрите. Тем не менее только при применении гранулированной формы нимесулида анальгетический эффект отмечался у большинства больных уже в течение первого часа. Несмотря на равную эффективность таблетированной и гранулированной форм на 2-4-й день терапии, преимущество последней при дальнейшем наблюдении очевидно, о чем также говорит больший процент больных, у которых в течение 7 дней достигнуто полное купирование артрита.   

Обсуждение
   
Патогенетическое обоснование клинической эффективности селективных НПВП при подагре было получено М. Pouliot, которым было показано, что стимуляция моноцитов кристаллами моноурата натрия (но не пирофосфатными кристаллами) приводит к индуцированию ЦОГ-2. Результаты наших предыдущих исследований показали эффективность применения гранулированной формы нимесулида (препарат "Нимесил") при остром и хроническом подагрическом артрите уже на 5-й день приема. Однако скорость наступления анальгетического и противовоспалительного эффектов НПВП является важным вопросом при выборе терапии подагрического артрита. В литературе имеются свидетельства практически выдающейся скорости наступления анальгетического эффекта у нимесулида. В связи с этим нам представилось важным не только сравнить между собой селективный и неселективный НПВП, но и различные формы нимесулида - таблетированную и гранулированную.

Таблица 1. Исходные значения оцениваемых параметров в различных  группах больных

Показатель 1-я группа (n=30) 2-я группа(n=30) 3-я группа(n=30)
Суставной индекс 3,8±1,47 4,3±1,8 4,2±1,6
Индекс припухлости 3,6±1,4 4,1±0,2 3,9±2,1
Индекс гиперемии 2,5±1,2 3,2±0,7 2,7±1,1
ВАШ в покое, мм 43,4±19,2 44,5±19,3 46±10,4
ВАШ при движении, мм 72±16,6 70±27 77,2±8,8

Режим дозирования лекарственного препарата

НИМЕСИЛ (нимесулид)
   
Препарат назначают только взрослым. Средняя разовая доза составляет 100 мг 2 раза в сутки. При необходимости дозу препарата можно повысить в зависимости от тяжести состояния и эффективности препарата. Препарат применяют для купирования острого болевого синдрома и для длительной терапии.
   Пожилым пациентам дозу препарата подбирают индивидуально.
   
   Представлена краткая информация по дозированию лекарственных средств у взрослых.
   Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

Таблица 2. Динамика боли по ВАШ в группах больных подагрой до лечения, через 1 и 3 ч после приема препарата

Боль по ВАШ, мм   1-я группа (n=30) 2-я группа (n=30) 3-я группа (n=30)
В покое До лечения 43,4±19,2 44,5±19,3 46±10,4
Через 1 ч 25,2±19,9* 42,4±18,7 45,3±17,8
Через 3 ч 22,6±18,2** 30±18,1** 43,1±16,6
При движении До лечения 72±16,6 70±27 77,2±8,8
Через 1 ч 41,3±22* 70±28,3 73,2±11,8
Через 3 ч 38,3±17,2** 54,4±20,2** 71,7±9,9
* - различия достоверны до лечения и через 1 ч; ** - различия достоверны до лечения и через 3 ч.

Рис. 1. Число больных в каждой группе, отметивших  уменьшение боли после приема первой дозы препарата.

Рис. 2. Динамика боли, оцениваемой больными по балльной шкале.

 

Рис. 3А. Динамика боли в покое по ВАШ.

Рис. 3Б. Динамика боли при движении по ВАШ.

Рис. 4А. Динамика суставного индекса в 3 группах больных.

Рис. 4Б. Динамика индекса припухлости в 3 группах  больных.


    Проведенное исследование, включающее наблюдение за больными в течение 3 ч после приема первой дозы, позволило подтвердить быструю аналгезию, свойственную нимесулиду, что, безусловно, может считаться основным результатом работы. В действительности только при приеме нимесулидов любой формы, но не диклофенака, у больных отмечалась аналгезия в течение первого часа. Также значительно большее количество больных, принимавших нимесулиды, испытывало облегчение боли к третьему часу по сравнению с диклофенаком. Однако между двумя формами нимесулида отмечалась существенная разница в скорости наступления анальгетического эффекта в течение первого часа. Именно применение различных методов оценки на 20, 40 и 60-й мин (ВАШ, число больных, отметивших уменьшение боли, и суммарный балл, который они присуждали своим ощущениям в изменении боли) позволило зафиксировать преимущество гранулированной формы.
   Различия в скорости наступления как анальгетического, так и противовоспалительного эффекта между препаратами могут быть обусловлены множеством причин. Известно, что собственно лекарственная форма используемых препаратов и особенности соответствующей фармакокинетики являются одним из главных факторов в этом вопросе. Считается, что максимальная концентрация и время ее достижения напрямую зависят от абсорбции. В частности, абсорбция диклофенака в форме саше и достижение максимального уровня происходит по меньшей мере в 6 раз быстрее по сравнению с таблетированной формой. Так, только для быстро абсорбирующихся форм диклофенака был показан анальгетический эффект в течение 30 мин. Такая же закономерность наблюдается и для нимесулида. Наименьшее время для достижения максимальной концентрации нимесулида в плазме крови требуется для гранул и суспензии (менее 2 ч), таблетированная форма занимает промежуточное место - 2-3 ч, а при использовании свечей пик плазменной концентрации ниже и наступает позже, в среднем через 4 ч. По-видимому, факт стремительного начального этапа фармакодинамики обусловил преимущество гранулированного нимесулида перед таблетированными формами в отношении боли в нашем исследовании. Это предположение косвенно подтверждает тот факт, что уже через сутки после начала приема препаратов такие показатели, как боль в покое и при движении, были сопоставимы в группах, принимающих различные формы нимесулида.
   Тем не менее различия в лекарственной форме не всегда могут объяснить различия в скорости эффекта. В нашем исследовании у больных, принимавших диклофенак, не было отмечено явной положительной динамики в отношении боли ко второму дню наблюдения, хотя, безусловно, пик максимальной концентрации после приема первой дозы уже был пройден. Помимо скорости собственно абсорбции различных форм, необходимо помнить, что имеется большое количество факторов, на нее влияющих. Эти факторы связаны как с биологическими условиями (например, влияние пищи), так и с физико-химическими особенностями лекарственной формы (оболочка, системы высвобождения и т.д.). Например, известно, что нимесулид перорально быстро подвергается абсорбции независимо от приема пищи в отличие от диклофенака.
   В другом исследовании по сравнению анальгетической активности внутримышечных форм нимесулида и диклофенака показало существенную разницу времени наступления анальгетического эффекта, которое для нимесулида составило 15 мин, а для диклофенака 90 мин. В исследовании, сравнивающем нимесулид с диклофенаком в виде суппозиториев при постоперационной боли и воспалительных состояниях в стоматологии, было также обнаружено преимущество нимесулида не только в скорости наступления эффекта, но и в его длительности.
   Помимо лекарственной формы, другим фактором может являться не равная эффективность препаратов, но при интерпретации различных данных по эффективности необходимо также учитывать особенности клинической ситуации, в частности характер боли и воспаления. Необходимо подчеркнуть, что воспаление при подагре хотя и является микрокристаллическим, но по сути отличается от воспаления, вызванного другими кристаллами, в частности пирофосфатными. Отличается оно и от аутоиммунного при ревматоидном артрите. Отличия в патогенетической сути влияют и на клиническую картину, когда для острого подагрического артрита более свойственна острота и локальность воспалительных реакций, а для ревматоидного - их стойкость. Например, можно предположить следующий механизм. Известно, что при остром подагрическом артрите в суставе происходит быстрое, в течение нескольких часов, нарастание воспалительных реакций, с массивной выработкой ЦОГ-2, провоспалительных цитокинов и ФНО-a. Тот факт, что количество свободного нимесулида может повышаться в очаге воспаления, где рH более низкий, по-видимому, вносит принципиальный вклад в преимущество нимесулидов при подагрическом артрите.
   Тем не менее различные формы нимесулида за период наблюдения демонстрировали неполную эквивалентность и значительно отличались не только в течение первых 3 ч, но и после 4-го дня терапии, когда гранулированная форма нимесулида превосходила таблетированную, и в дальнейшем это преимущество сохранялось на протяжении всего лечения. В итоге к 7-му дню лечения число больных с купированием артрита было выше в группе гранулированного нимесулида.
   Очевидно, что требуются дальнейшие исследования в этом направлении с обязательным фармакокинетическим компонентом.



В начало
/media/refer/06_06/61.shtml :: Tuesday, 06-Feb-2007 00:43:36 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster