Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 7/2006 СПЕЦИАЛИСТЫ / КАРДИОЛОГ

Терапия гипертонической болезни: комбинации ингибитора АПФ и диуретика


Д.В.Преображенский, Т.М.Стеценко, Е.В.Тарыкина, Т.В.Скавронская, А.В.Маренич

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова; Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ, Москва

Непосредственной целью лечения гипертонической болезни (ГБ) является снижение повышенного артериального давления (АД) и поддержание его по меньшей мере на уровне ниже 140/90 мм рт. ст. Более того, у лиц моложе 60 лет, а также у больных сахарным диабетом (СД) и заболеваниями почек рекомендуется поддерживать уровень АД<130/85 мм рт. ст. У больных с тяжелой формой ГБ для снижения АД до указанных уровней, как правило, используются комбинации из двух или трех антигипертензивных препаратов, относящихся к одному из десяти классов сердечно-сосудистых средств.
   Иное дело больные с мягкой и умеренной формами заболевания, которые составляют более 75-80% всех больных ГБ. До недавнего времени лечение больных с мягкой и умеренной формами ГБ рекомендовалось начинать с назначения одного из эффективных антигипертензивных препаратов в низкой дозе. В дальнейшем, при хорошей переносимости, дозу препарата следовало постепенно увеличивать, чтобы снизить АД до желаемого уровня. При неэффективности или плохой переносимости антигипертензивного препарата его рекомендовали заменить на препарат с другим механизмом действия. Комбинирование двух антигипертензивных препаратов обычно допускалось лишь в случаях недостаточной эффективности монотерапии, проводимой в течение нескольких недель. Высказывались следующие соображения в пользу назначения одного лекарственного препарата в начале терапии ГБ: 1) монотерапия может быть эффективной у многих больных даже с высоким уровнем АД; 2) постепенное снижение АД, вызываемое одним препаратом, иногда лучше переносится больными, чем быстрое и значительное его снижение под влиянием двух или трех препаратов; 3) если развиваются побочные эффекты, то при монотерапии легче определить, с каким именно препаратом они связаны и 4) зависимость антигипертензивного эффекта от дозы неодинакова у разных препаратов, поэтому фиксированные комбинации могут оказаться не всегда удобными.
   Веские аргументы сторонников более широкого использования комбинированных антигипертензивных препаратов для начальной терапии ГБ долгие годы игнорировались (табл. 1).
   В 90-е годы прошлого века были накоплены убедительные доказательства в пользу использования комбинации двух антигипертензивных препаратов с разным механизмом действия вместо монотерапии для начальной терапии ГБ.
   Рекомендуемая экспертами ВОЗ непосредственная цель терапии ГБ (снижение АД<140/90 мм рт. ст., а тем более АД<130/85 мм рт. ст.) в подавляющем большинстве случаев не может быть достигнута с помощью монотерапии. Эксперты США (2003 г.) рекомендуют в двух случаях сразу использовать комбинацию диуретика и препарата другого класса: когда исходное АД составляет 160/100 мм рт. ст. и выше или же когда исходное АД более чем на 20/10 мм рт. ст. превышает целевое АД для данной категории больных.
   Чтобы больной с большей охотой принимал предписанные антигипертензивные препараты, начальная терапия должна быть эффективной, простой для применения и не вызывать существенных побочных эффектов. Недавние исследования показали, что для начального лечения ГБ альтернативой монотерапии вполне может служить использование фиксированной комбинации двух препаратов с разным механизмом антигипертензивного действия.
   Среди всевозможных комбинаций антигипертензивных препаратов, относящихся к различным фармакологическим группам, далеко не все подходят для длительного лечения ГБ.
   Различают рациональные и нерациональные комбинации антигипертензивных препаратов. Считается, что аддитивностью антигипертензивного действия и в то же время хорошей переносимостью обладают следующие комбинации лекарственных препаратов:
   1) диуретик и b-адреноблокатор;
   2) диуретик и ингибитор АПФ;
   3) диуретик и блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов;
   4) ингибитор АПФ и антагонист кальция;
   5) блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов и антагонист кальция;
   6) b-адреноблокатор и антагонист кальция дигидропиридинового ряда;
   7) b-адреноблокатор и a1-адреноблокатор;
   8) антагонист кальция и диуретик.
   Рациональными также являются различные комбинации резерпина, дигидралазина (или дигидроэргокристина) и гидрохлортиазида (или клопамида).
   Допустимы также другие комбинации антигипертензивных препаратов. Эти комбинации вполне оправданы при лечении тяжелых и рефрактерных форм АГ, но они не подходят для начальной терапии ГБ. Так, например, нерациональными являются комбинации, содержащие средние и высокие дозы тиазидных диуретиков (25-50 мг в одной таблетке). В настоящее время считается, что в состав комбинированных препаратов должны входить лишь низкие дозы тиазидных (или тиазидоподобных) диуретиков - 6,25 - 12,5 мг. Не совсем рациональными являются комбинации диуретиков и неселективных b-адреноблокаторов, которые, по-видимому, способствуют возникновению (или проявлению) СД типа II.
   Комбинации антигипертензивных препараратов могут быть произвольными (свободными) и фиксированными. Фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов всегда рациональные, поскольку в них включают препараты с разным механизмом действия, оказывающие аддитивное (или синергическое) антигипертензивное действие, и дозы которых определены на основании специальных исследований.
   К несомненным преимуществам фиксированных комбинаций относятся: 1) простота назначения и удобство для больного и врача, а также простота титрования, что повышает приверженность больного к лечению; 2) потенцирование антигипертензивных эффектов за счет сочетания препаратов с разными механизмами действия (аддитивный или синергический эффект), что позволяет лучше контролировать АД у больных с недостаточным ответом на один из компонентов; 3) ослабление побочных эффектов благодаря взаимной нейтрализации нежелательных эффектов, а также за счет использования более низкой дозы одного или обоих компонентов; 4) уменьшение стоимости лечения, учитывая, что стоимость комбинированных препаратов обычно меньше, чем стоимость компонентов, прописываемых по отдельности, и др.
   Среди фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов, вне всякого сомнения, наиболее рациональными являются комбинации ингибиторов АПФ и диуретиков.   

Ингибиторы АПФ в качестве монотерапии
   
К ингибиторам АПФ относится более десятка лекарственных препаратов с различной химической структурой, общим свойством которых является способность тормозить активность ангиотензин I-превращающего фермента.
   Ингибиторы АПФ можно классифицировать по-разному. Разделение их на группы в зависимости от того, как химическая группа в молекуле ингибитора АПФ взаимодействует с активными центрами АПФ, не имеет практического значения.
   Ингибиторы АПФ различаются не только химической структурой, но и особенностями фармакокинетики, которые послужили основанием для разделения их на три основные группы.
   Особенности фармакокинетики отдельных ингибиторов АПФ следует учитывать при выборе препаратов для длительной терапии. Так, при поражении печени более безопасны гидрофильные ингибиторы АПФ (в частности, лизиноприл), которые не метаболизируются в печени, а выводятся почками в неизмененном виде. С другой стороны, при дисфункции почек, которая часто встречается у пожилых больных ГБ, предпочтительнее использование пролекарственных ингибиторов АПФ с преимущественно печеночным или двойным путем элиминации (моэксиприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл и фозиноприл). Напротив, при назначении больным с почечной недостаточностью каптоприла, лизиноприла и пролекарственных ингибиторов АПФ с преимущественно почечным путем элиминации требуется коррекция дозы препарата с учетом величины скорости клубочковой фильтрации.
   Для длительной терапии больше подходят ингибиторы АПФ длительного действия, которые эффективны при приеме 1 или 2 раза в день. Круглосуточный контроль за уровнем АД при приеме всего лишь 1 раз в день обеспечивают лишь четыре ингибитора АПФ, а именно: лизиноприл, спираприл, трандолаприл и цилазаприл. Другие доступные ингибиторы АПФ (кроме каптоприла) при приеме 1 раз в сутки также обычно обеспечивают равномерное снижение АД в течение суток. Каптоприл назначают 2 или 3 раза в день (табл. 2).
   Следует иметь в виду, что с повышением дозы ингибиторов АПФ их антигипертензивное действие продлевается. Поэтому в комбинации с диуретиком все доступные ингибиторы АПФ (за исключением каптоприла) оказывают достаточное антигипертензивное действие в течение 24 ч и могут назначаться 1 раз в сутки. Каптоприл в комбинации с диуретиком требует 1- или 2-кратного приема.
   Ингибиторы АПФ, как и другие антигипертензивные препараты основных классов, при назначении в качестве монотерапии в средних дозах вызывают нормализацию АД примерно у половины больных с мягкой и умеренной формами ГБ. В качестве монотерапии у мужчин они, по-видимому, более эффективны, чем у женщин. Кроме того, у женщин ингибиторы АПФ чаще приходится отменять из-за сухого мучительного кашля. Ингибиторы АПФ более эффективны при высокорениновой ГБ, для которой характерны вызванная ангиотензином II вазоконстрикция системных и регионарных артерий и артериол и которая чаще встречается у мужчин среднего возраста.
   С другой стороны, они малоэффективны при низкокорениновой объемозависимой форме ГБ, обусловленной задержкой натрия и воды в организме, которая более характерна для женщин и лиц пожилого и старческого возраста. Это объясняется тем, что избыток натрия в организме сопровождается уменьшением высвобождения ренина из юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) почек, а значит, низкой активностью РАС.
   Ингибиторы АПФ обладают достаточно высокой антигипертензивной активностью, которая не уступает таковой тиазидных диуретиков, b-адреноблокаторов, антагонистов кальция и a1-адреноблокаторов. В многочисленных исследованиях показано, что при лечении ингибиторами АПФ САД снижается в среднем на 10-20 мм рт. ст., а ДАД - 5-15 мм рт. ст.
   Ингибиторы АПФ вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) у больных ГБ, причем, по данным нескольких метаанализов, в этом отношении они превосходят антигипертензивные препараты других классов, за исключением блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов.
   В различных исследованиях получены доказательства, что ингибиторы АПФ наряду с антигипертензивным действием обладают кардио- и ренопротективными эффектами. В частности, у больных с систолической дисфункцией ЛЖ они предотвращают ремоделирование ЛЖ, уменьшают потребность в госпитализации в связи с декомпенсацией сердечной недостаточности и снижают смертность. У больных с диабетической нефропатией и недиабетическими заболеваниями почек ингибиторы АПФ уменьшают микро- и макроальбуминурию, замедляют прогрессирующее снижение экскреторной функции почек и уменьшают риск развития почечной недостаточности. По выраженности ренопротективного действия они превосходят антигипертензивные препараты других классов, за исключением блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Поэтому ингибиторы АПФ считаются препаратами первого ряда для длительного лечения АГ у больных СД, болезнями почек недиабетической этиологии и систолической дисфункцией ЛЖ.
   Судя по результатам крупного рандомизированного исследования PROGRESS (2002 г.), ингибитор АПФ периндоприл в комбинации с диуретиком индапамидом эффективно предотвращает развитие повторного инсульта у больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения.   

Диуретики в качестве монотерапии
   
Наряду с ингибиторами АПФ основным классом антигипертензивных препаратов являются тиазидные и тиазидоподобные диуретики, а также длительно действующий петлевой диуретик торасемид. Учитывая низкую стоимость диуретиков и бесспорные доказательства их способности улучшать отдаленный прогноз, они считаются препаратами первого ряда для лечения неосложненных форм ГБ.
   Для лечения ГБ наиболее широко используются гидрохлортиазид и другие производные бензотиадиазина, которые известны под общим названием "тиазидные диуретики". Наряду с бензотиадиазинами умеренным натрий- и диуретическим действием обладают некоторые гетероциклические соединения - производные фталимидина (хлорталидон), хлорбензамида (индапамид, клопамид, ксипамид) и др. Все эти гетероциклические соединения по химической структуре отличаются от производных бензотиадиазина, но имеют одинаковое место приложения действия - на уровне дистальных почечных канальцев; поэтому их часто называют тиазидоподобными диуретиками.
   Тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики более эффективны у лиц пожилого и старческого возраста, которые составляют большую часть больных ГБ. У больных пожилого возраста диуретики превосходят по антигипертензивной эффективности b-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ.
   В качестве монотерапии у женщин тиазидные диуретики, по-видимому, более эффективны, чем у мужчин. Они более эффективны при низкорениновой объемозависимой ГБ, для которой характерны задержка натрия и воды в организме и которая часто встречается у лиц пожилого и старческого возраста и больных СД или ожирением. С другой стороны, тиазидные диуретики неэффективны при высокорениновой форме ГБ и даже могут ухудшать ее течение. Это объясняется тем, что, увеличивая экскрецию натрия с мочой, тиазидные диуретики стимулируют высвобождение ренина из ЮГА почек и тем самым вызывают дальнейшую активацию ренин-ангиотензиновой системы (РАС).
   Даже в низких дозах тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики обладают достаточно высокой антигипертензивной активностью, которая не уступает таковой b-адреноблокаторов, антагонистов кальция, ингибиторов АПФ и a1-адреноблокаторов. В многочисленных исследованиях показано, что при лечении тиазидными диуретиками САД снижается в среднем на 10-20 мм рт. ст., а ДАД - 5-15 мм рт. ст.
   Тиазидные диуретики вызывают обратное развитие гипертрофии ЛЖ у больных ГБ, причем в этом отношении они не уступают или даже превосходят ингибиторы АПФ.
   Тиазидные и тиазидоподобные диуретики (за исключением индапамида) не обладают ренопротективным действием, судя по их влиянию на экскрецию альбуминов с мочой и темп снижения клубочковой фильтрации.
   Несомненное достоинство тиазидных (и тиазидоподобных) диуретиков по сравнению с антигипертензивными препаратами других классов заключается в том, что их способность предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений и в особенности мозговой инсульт у больных ГБ установлена в многочисленных рандомизированных исследованиях и в настоящее время не вызывает никаких сомнений в отличие, например, от некоторых b-адреноблокаторов или антагонистов кальция.
   Тиазидные и тиазидоподобные диуретики особенно эффективно предотвращают сердечно-сосудистые осложнения у больных пожилого возраста, у которых ГБ часто протекает с преимущественным повышением САД. Наиболее убедительные доказательства высокой эффективности диуретиков у пожилых больных с изолированной систолической АГ были получены в крупном плацебо-контролируемом исследовании SHEP (1991 г.). В этом исследовании показано, что длительная терапия, основанная на применении хлорталидона (12,5-25 мг/сут), снижает риск развития мозгового инсульта в среднем на 36%. Риск развития ИБС снижается под влиянием хлорталидона на 27%, а смертность от всех причин - на 13%.
   В отличие от некоторых b-адреноблокаторов, которые более эффективны у мужчин среднего возраста, диуретики одинаково эффективно предотвращают сердечно-сосудистые осложнения у больных с АГ как среднего, так и пожилого возраста.
   В отличие от тиазидных диуретиков петлевые диуретики менее подходят для длительной терапии ГБ, за исключением больных с почечной недостаточностью, у которых тиазидные диуретики малоэффективны. Фуросемид, буметанид и этакриновая кислота не совсем удобны для амбулаторных больных работоспособного возраста, так как они вызывают сильное и кратковременное диуретическое действие и их нужно принимать не менее 2 раз в день. Правда, петлевые диуретики короткого действия могут использоваться (и используются) в комбинации с ингибиторами АПФ (например, фуросемид в комбинации с рамиприлом) или с калийсберегающими диуретиками (фуросемид в комбинации с амилоридом).
   Ситуация коренным образом изменилась с появлением петлевого диуретика торасемида длительного действия, для которого характерно постепенное начало диуретического и антигипертензивного действия. Торасемид вызывает равномерное снижение АД в течение суток при однократном приеме. Кроме того, в низких дозах (до 10 мг/сут) он практически не вызывает чрезмерной потери калия с мочой и крайне редко вызывает гипокалиемию (по сравнению с тиазидными и тиазидоподобными диуретиками, а также с фуросемидом и буметанидом).
   В настоящее время торасемид - единственный петлевой диуретик, который в качестве монотерапии может использоваться для лечения больных ГБ. Разумеется, как и другие петлевые, а также тиазидные диуретики, торасемид может использоваться для комбинированной терапии ГБ, в том числе в комбинации с ингибиторами АПФ.   

Преимущества комбинирования ингибиторов АПФ и диуретиков
   
Возможности использования как ингибиторов АПФ, так и диуретиков значительно расширяются, если они назначаются в комбинации друг с другом. Это объясняется тем, что ингибиторы АПФ и диуретики взаимно усиливают механизмы, лежащие в основе их антигипертензивных эффектов, одновременно ослабляют контррегулярные механизмы, которые ослабляют эти эффекты. Так, добавление тиазидных (и тиазидоподобных) диуретиков стимулирует активность РАС, а антигипертензивное действие ингибиторов АПФ, как известно, более выражено в условиях гиперактивности РАС. Диуретики также уменьшают вероятность возникновения гиперкалиемии при лечении ингибиторами АПФ.
   В настоящее время выпускается несколько десятков комбинированных антигипертензивных препаратов, содержащих ингибитор АПФ и тиазидный (или тиазидоподобный, или петлевой) диуретик. Многие из этих фиксированных комбинаций зарегистрированы в России (табл. 3).
   В свою очередь при добавлении ингибиторов АПФ, обладающих калийсберегающим действием, к диуретической терапии уменьшается риск развития гипокалиемии, вызываемой диуретиками и ослабляющей их антигипертензивные и кардио- и церебропротективные эффекты. Ингибиторы АПФ уменьшают вероятность возникновения гипокалиемии и, по-видимому, СД типа 2 при лечении тиазидными и петлевыми диуретиками. При совместном применении ингибиторы AПФ, обладающие некоторым урикозурическим действием, ослабляют гиперурикемический эффект тиазидных и петлевых диуретиков.

Таблица 1. Потенциальные преимущества комбинированных антигипертензивных препаратов (M.Epstein, J.Oster, 1988, 1997; Б.А.Сидоренко и соавт., 2001; И.Е.Чазова и соавт., 2004)
1. Простота назначения и удобство для больного и врача
2. Простота процесса титрования самой комбинации
3. Улучшенная приверженность больного к лечению, возможно, с более высокой профилактической эффективностью антигипертензивной терапии
4. Потенцирование антигипертензивных эффектов:
- аддитивный или синергический эффект позволяет лучше контролировать АД у больных с недостаточным ответом на один из компонентов. Например,
b-адреноблокатор + диуретик у пожилых; ингибитор АПФ и диуретик у пожилых
5. Ослабление побочных эффектов за счет использования более низкой дозы одного или обоих компонентов. Например, вызываемая диуретиком гипокалиемия менее выражена при использовании комбинации каптоприла и диуретика
6. Ослабление нежелательных побочных эффектов одного или обоих компонентов комбинации за счет их взаимной нейтрализации. Например, вызываемые антагонистами кальция отеки уменьшаются при добавлении ингибитора АПФ
7. Стоимость комбинированных препаратов обычно меньше, чем стоимость компонентов, прописываемых по отдельности

Таблица 2. Выбор ингибитора АПФ для длительной антигипертензивной терапии

Препарат Основной путь элиминации Длительность действия, ч Средние дозы, мг/сут* Кратность приема (в сутки)**
Беназеприл Почки Ј24 5-10 (80) 1 (2)
Делаприл Почки 12-24 7,5-30 1 (2)
Зофеноприл Почки + печень (70 и 30%) Ј24 15-30 (60) 1 (2)
Каптоприл Почки 6-12 50-100 (150) 2-3
Квинаприл Почки Ј24 5-20 (40) 1 (2)
Лизиноприл Почки 18-24 10-20 (40) 1
Моэксиприл Почки + печень (60 и 40%) 12-24 7,5-15 (30) 1 (2)
Периндоприл Почки Ј24 4-8 (16) 1 (2)
Рамиприл Почки + печень (60 и 40%) Ј24 5-10 (20) 1 (2)
Спираприл Почки + печень (50 и 50%) 24 6-12 (24) 1
Трандолаприл Печень + почки (67 и 33%) >24 2-4 (16) 1
Фозиноприл Почки + печень (45 и 55%) 12-24 10-20 (40) 1 (2)
Цилазаприл Почки >24 2,5-5 1
Эналаприл Почки 12-24 10-20 1-2
* В скобках указаны наибольшие дозы препаратов, когда-либо изучавшиеся у больных АГ. Учитывая слабую зависимость антигипертензивного действия ингибиторов АПФ от дозы, если она достигает некоторого порогового уровня, использование высоких доз препаратов нецелесообразно. Например, антигипертензивный эффект спираприла увеличивается при повышении его суточной дозы с 3 до 6 мг. При дальнейшем повышение дозы спираприла до 24 мг/сут включительно эффект препарата на уровень ДАД не усиливается, а эффект на уровень систолического АД (САД) даже ослабевает.
** В скобках указана кратность приема ингибиторов АПФ в качестве монотерапии для высоких доз препарата или для некоторых больных. Так, зофеноприл в дозе до 30 мг/сут рекомендуется принимать 1 раз в день, а в дозе 60 мг/сут - 2 раза в день.

Режим дозирования лекарственного препарата

ФОЗИКАРД(r) (фозиноприл)
   
Внутрь. Дозировка должна подбираться индивидуально.
   При лечении артериальной гипертензии необходимо, по возможности, прекратить прием гипотензивных средств за несколько дней до начала приема Фозикарда.
   Начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки. Дальнейшая доза препарата подбирается в соответствии с показателями АД. Поддерживающая доза составляет 10-40 мг 1 раз в сутки. При отсутствии положительного эффекта от монотерапии Фозикардом возможно дополнительное назначение диуретиков.
   Если лечение Фозикардом начинают на фоне проводимой терапии диуретиком, то его начальная доза должна составлять не более 10 мг при тщательном врачебном контроле.
   При лечении хронической сердечной недостаточности начальная доза Фозикарда составляет 10 мг 1 раз в сутки. Далее дозу препарата подбирают в соответствии с динамикой терапевтической эффективности, повышая на 10 мг с недельным интервалом. Максимальная доза составляет 40 мг в сутки. Возможно дополнительное назначение диуретика.
   
   Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных средств у взрослых.
   Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

Таблица 3. Некоторые комбинации ингибитора АПФ и диуретика

Препарат Состав
Беназеприл 5, 10 или 20 мг + гидрохлортиазид 6,25, 12,5 или 25 мг
Зофеноприл 5 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг
Каптоприл 25 мг + гидрохлортиазид 15 мг
50 мг + гидрохлортиазид 25 мг
Квинаприл 10 или 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 или 25 мг
Лизиноприл 10 или 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 или 25 мг
Моэксиприл 7,5 или 15 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг
Периндоприл 2 и 4 мг + индапамид 0,625 и 1,25 мг
Рамиприл 2,5 или 5 мг + гидрохлортиазид 12,5 или 25 мг
5 мг + фуросемид 20 или 40 мг
5 мг + пиретанид 2,5 мг
Фозиноприл 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг
Цилазаприл 5 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг
Эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг
10 мг + гидрохлортиазид 25 мг
10 мг + гидрохлортиазид12,5 мг
10 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг
10 мг + индапамид 2,5 мг

Таблица 4. Среднее снижение САД и ДАД при лечении ингибитором АПФ фозиноприлом и гидрохлортиазидом в различных дозах, мм рт. ст.

Гидрохлортиазид, мг

Фозиноприл, мг

0 2,5 10 40
0 3,4/4,8 4,4/5,5 7,0/7,5 11,3/10,3
5 6,0/5,6 7,0/6,4 9,5/8,4 13,8/11,1
12,5 8,9/6,6 9,9/7,4 12,4/9,4 16,7/12,2
37,5 10,6/8,3 11,6/9,1 14,2/11,1 18,5/13,8

Эффекты комбинирования ингибиторов АПФ и диуретиков
Благоприятные эффекты комбинирования ингибиторов АПФ и диуретиков при АГ можно суммировать следующим образом:
1. Антигипертензивное действие ингибиторов АПФ усиливается и удлиняется при добавлении диуретика в низкой дозе.
2. Комбинация ингибитора АПФ и диуретика оказывает выраженное антигипертензивное действие независимо от возраста и пола больных АГ, потребления поваренной соли и плазменной активности ренина или уровня калия в крови.
3. Добавление тиазидного (и петлевого) диуретика уменьшает вероятность гиперкалиемии, вызываемой ингибиторами АПФ.
4. В комбинации с ингибиторами АПФ тиазидные (и петлевые) диуретики гораздо реже вызывают гипокалиемию и нарушения углеводного, липидного и пуринового обмена.
5. Использование комбинированных препаратов позволяет уменьшить количество таблеток и кратность их приема и таким образом улучшить приверженность больных с АГ к антигипертензивной терапии.


   В результате при комбинировании ингибитора АПФ и диуретика антигипертензивного эффекта можно достигнуть у более широкого круга больных с АГ независимо от возраста и пола больных, плазменной активности ренина или уровня калия в крови.
   В нескольких контролируемых исследованиях продемонстрирована аддитивность антигипертензивных эффектов ингибиторов АПФ и тиазидных диуретиков. Показано, что добавление небольших доз гидрохлортиазида к терапии ингибиторами АПФ приводит к дополнительному снижению АД в среднем на 5-10/3-6 мм рт. см.
   Аддитивность антигипертензивность эффектов ингибитора АПФ фозиноприла и гидрохлортиазида установлена в исследовании J. Pool и соавт. (1997 г.), результаты которого представлены в табл. 4.
   С поправкой на эффект плацебо фозиноприл в дозе 10 мг/сут снижал АД в среднем на 3,3/4,3 мм рт. ст., гидрохлортиазид в дозе 12,5 мг/сут - на 6,4/2,5 мм рт. ст., а комбинация 10 мг фозиноприла и 12,5 мг гидрохлортиазида - на 10,7/6,3 мм рт. ст. Фозиноприл в дозе 40 мг/сут в качестве монотерапии снижал АД в среднем на 6,7/6,1 мм рт. ст., а в комбинации с гидрохлортиазидом в дозе 12,5 мг/сут - на 11,6/7,5 мм рт. ст. Все это указывает на выраженную аддитивность антигипертензивных эффектов фозиноприла и гидрохлортиазида.
   Совместное назначение фозиноприла и гидрохлортиазида в 2-3 раза увеличивает долю больных, у которых удалось достигнуть снижения ДАД ниже 90 мм рт. ст. Так, нормализация ДАД была достигнута у 58% больных, получавших комбинацию 10 мг фозиноприла и 12,5 мг гидрохлортиазида, и у 77% больных, получавших комбинацию 40 мг фозиноприла и 37,5 мг гидрохлортиазида, но всего лишь у 24% больных, получавших плацебо.
   Другие исследователи также показали, что антигипертензивная эффективность относительно высоких доз ингибиторов АПФ в качестве монотерапии и комбинации препаратов с малыми дозами диуретиками примерно одинаковая. Так, J.Neutel и соавт. (1999 г.) сообщили, что лизиноприл в дозе 10 мг/сут контролировал ДАД на уровне ниже 90 мм рт. ст. лишь у 32% из 193 больных с АГ. При повышении суточной дозы лизиноприла до 20 мг контроль за уровнем АД был достигнут у 17% других больных. Кроме того, у 15% больных уровень ДАД контролировался лизиноприлом в дозе 40 мг/сут. Примерно такая же степень контроля за уровнем ДАД достигается всего лишь при комбинировании 10 мг лизиноприла и 12,5 мг гидрохлортиазида.
   В общем можно заключить, что при добавлении 12,5 мг гидрохлортиазида (или 1,25 мг индапамида) к ингибитору АПФ в начальной дозе (10 мг/сут для квинаприла, лизиноприла, фозиноприла и эналаприла, или 4 мг/сут периндоприла, или 5 мг/сут рамиприла) можно получить такой же антигипертензивный эффект, какой достигается удвоением дозы ингибитора АПФ.
   В состав комбинированных антигипертензивных препаратов часто включают ингибиторы АПФ и диуретики в дозах, которые ниже, чем средние дозы, используемые в качестве монотерапии. Например, в таблетке нолипрела содержится всего 2 мг периндоприла (или 1/2 обычной начальной дозы) и всего 0,625 мг индапамида (или 1/4 обычной дозы). При совместном назначении ингибиторов АПФ и диуретиков в низких дозах частота побочных эффектов препаратов значительно снижается, однако антигипертензивная эффективность комбинации остается достаточно высокой.
   В многочисленных исследованиях показано, что такие низкодозовые комбинации ингибитора АПФ и диуретика оказывают более выраженное антигипертензивное действие, чем, например, ингибитор АПФ эналаприл или блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов лозартан и валсартан, назначаемые в средних дозах в качестве монотерапии. Более того, по сравнению с монотерапией ингибиторами АПФ низкодозовая комбинация периндоприла и индапамида вызывает более выраженное обратное развитие гипертрофии ЛЖ у больных ГБ и более выраженное уменьшение экскреции альбуминов с мочой у больных АГ и СД.
   Благодаря использованию относительно низких доз ингибиторов АПФ и диуретиков в составе комбинированных препаратов не только гипо- и гиперкалиемия гораздо реже встречаются при их лечении, но и другие метаболические побочные эффекты. Так, в ряде исследований показано, что при назначении комбинированного препарата, в состав которого входит ингибитор АПФ и диуретик, не наблюдается существенных изменений сывороточных концентраций креатинина, глюкозы, холестерина и мочевой кислоты, которые иногда встречаются в тех случаях, когда ингибитор АПФ или диуретик назначаются в средних дозах в качестве монотерапии.



В начало
/media/refer/06_07/13.shtml :: Sunday, 18-Feb-2007 19:12:04 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster