Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 7/2006 СПЕЦИАЛИСТЫ / КАРДИОЛОГ

Антигипертензивная терапия у пациентов с когнитивными расстройствами и нарушением мозгового кровообращения


М.А.Гуревич

Кафедра терапии ФУВ МОНИКИ

Современные диагностические технологии существенно расширили представления о тесной взаимосвязи кардиальной и церебральной патологий. Выделяется даже отдельная дисциплина - кардионеврология. В ее задачи входит исследование сердца при различных формах сосудистой патологии головного мозга, исследование мозга при ряде заболеваний сердца и нарушениях центральной гемодинамики. В последние годы актуальной для артериальной гипертензии (АГ) и ее лечения является смежная с неврологией и психиатрией проблема когнитивной дисфункции.
   Коварство АГ состоит в том, что длительное время она протекает бессимптомно или малосимптомно, оказывая исподволь повреждающее действие на сосудистую систему и вещество головного мозга, формируя симптоматику гипертонической энцефалопатии с присущим ей когнитивным компонентом.
   Присоединение церебрального атеросклероза способствует дальнейшему ухудшению кровоснабжения головного мозга с возможным формированием сосудистой деменции.
   Достаточно давно рассматривается вопрос о связи нарушений когнитивных функций с уровнем артериального давления (АД) и о необходимости проведения активной антигипертензивной терапии с целью профилактики деменции. Дискуссионным остается проблема лечения АГ у пациентов с уже имеющимися когнитивными расстройствами.
   В настоящее время практически доказана связь между АГ, риском деменции и необходимостью стойкого снижения АД для рациональной профилактики когнитивных нарушений. Проведенные клинические исследования позволяют высказаться о преимущественном церебропротективном действии ряда лекарственных средств и рекомендовать их применение с целью профилактики и лечения когнитивных расстройств.
   В настоящее время многие аспекты кардиологии и неврологии в значительной мере сблизились. Это касается общности вопросов патогенеза, клиники и особенно лечения. В этом плане инсульт можно рассматривать как своеобразный аналог инфаркта миокарда (ИМ), а транзиторные ишемические атаки (ТИА) напоминают нестабильную стенокардию.
   На последних европейских конгрессах кардиологов проблема инсульта обсуждалась достаточно широко. Практикующим врачам терапевтам и неврологам следует периодически усовершенствовать свои знания в области цереброваскулярной патологии. Ежегодно в мире переносят мозговой инсульт (МИ) около 10 млн человек, в России - более 450 тыс. Смертность от МИ в России составляет 1,23 на 1000 населения и занимает одно из первых мест в мире. Ранняя 30-дневная летальность после МИ составляет 34,6%, в течение года умирают 50% больных; 31% пациентов, перенесших МИ, требуют посторонней помощи для ухода за собой, а 20% не могут самостоятельно ходить. Лишь 20% выживших больных могут вернуться к прежней работе. У 2/3 больных после сосудистой катастрофы наблюдаются остаточные явления различной степени выраженности и характера. Примерно у 50% пациентов отмечаются когнитивные нарушения, которые приводят к социально-бытовой дезадаптации, даже при отсутствии значительных двигательных нарушений.
   Известны и обоснованы следующие меры вторичной профилактики ишемического инсульта: аспирин, тиенопиридины, прямые и непрямые антикоагулянты, эндартерэктомия сонных артерий при клинически явном стенозе более 70%, статины, антигипертензивная терапия с использованием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонистов ангиотензина II (АТII), диуретиков, антагонистов кальция (АК) в зависимости от уровня АД.   

Антигипертензивная терапия
   
Связь между инсультом, деменцией и АГ представляется достаточно очевидной, хотя роль антигипертензивной терапии в профилактике деменции стала изучаться относительно недавно.
   Первым крупным исследованием, изучавшим этот вопрос, было исследование SYST-Eur (F.Forette и соавт., 2002). Обнаружено снижение риска деменции на 55% в группе пациентов с АГ, получавших АК нитрендипин. Высказано предположение, что АК осуществляют церебропротективные функции не только за счет снижения АД (A.Fournier и соавт., 2004).
   Этапом в изучении данной проблемы явилось исследование PROGRESS (2001 г.). В нем продемонстрированы возможности терапии ИАПФ и их комбинации с диуретиками в профилактике повторного инсульта. Отмечено снижение частоты случаев деменции, связанных с инсультом, на 34%.   

Антагонисты кальция
   
Среди антигипертензивных средств, влияющих на состояние когнитивной среды при АГ, заслуживают внимания также АК.
   По химическому строению АК разделяют на 3 группы: дигидропиридиновые, фенилалкиламиновые, а также бензодиазепиновые (табл. 1).
   АК удобны также тем, что их можно назначать при обструктивных заболеваниях легких, заболеваниях сосудов нижних конечностей, сахарном диабете, когда противопоказан или нежелателен прием b-адреноблокаторов. АК не вызывают метаболических нарушений: не влияют на уровень сахара в крови (как диуретики), на уровень калия в крови (как диуретики и ИАПФ), на уровень мочевой кислоты (как диуретики). АК не вызывают также импотенции (как b-адреноблокаторы и диуретики) или кашля (как ИАПФ).
   Дигидропиридиновые АК можно назначать тогда, когда противопоказан прием не только b-адреноблокаторов, но и замедляющих ритм АК - при выраженной синусовой брадикардии, синдроме слабости синусового узла, нарушениях атриовентрикулярной проводимости.
   Значительно снижая протеинурию, АК оказывают ренопротективное действие, хотя указанный эффект у данной группы препаратов менее выражен, чем у ИАПФ. Использование АК при почечной недостаточности не противопоказано, хотя для отдельных препаратов требуется коррекция дозы.
   АК пролонгированного действия (амлодипин, фелодипин и др.) - это препараты, которые способны обеспечить адекватный терапевтический эффект у пациентов, не всегда регулярно принимающих терапию (что характерно для пожилых пациентов), из-за чего интервал между приемами препарата может увеличиваться до 48 ч.
   Если проанализировать доказательную базу в отношении разных АК при назначении больным АГ в виде крупных сравнительных контролируемых исследований, то она существует для амлодипина (исследование ALLHAT), нифедипина GITS (исследование INSIGHT), фелодипина (исследование STOP-2), израдипина (исследование STOP-2) и нитрендипина (исследование SYST-Eur).
   АК наряду с ИАПФ и АТII имеют самостоятельный нейропротективный эффект, включая профилактику деменции.
   В исследовании PREVENT амлодипин, применявшийся в дозе 10 мг/сут в течение 3 лет, замедлял прогрессирование каротидного атеросклероза. Результаты исследования PREVENT согласуются с данными исследования INSIGHT (нифедипин GITS), ELSA (лацидипин).
   Контролируемые исследования MIDAS и VHAС также показали преимущества АК (исрадипин и верапамил) над диуретиками в плане профилактики когнитивных нарушений и мозгового инсульта.
   Данные исследования VALUE (2004 г.) о меньшей частоте инсультов и когнитивных расстройств согласуются с результатами плацебо-контролируемых исследований STONE (пролонгированный нифедипин), STOP-2 (фелодипин и исрадипин), NORDIL, которые свидетельствуют о выраженном церебропротективном действии АК.
   В исследовании VALUE у пациентов, принимавших амлодипин, отмечена тенденция к менее частому развитию фатальных или нефатальных инсультов в сравнении с группой больных, находившихся на лечении валсартаном.
   В исследовании STONE было установлено, что у пожилых людей, длительное время получавших терапию АК, частота развития сердечно-сосудистых событий (главным образом инсультов) оказалась на 60% меньше, чем у лиц, принимавших плацебо. Сходные данные были получены в исследованиях SYST-Eur и SYST-China при сопоставлении нитрендипина и плацебо. Объединение результатов трех указанных исследований продемонстрировало клинически значимое и статистически достоверное снижение общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и частоты развития нарушений мозгового кровообращения на фоне приема АК по сравнению с плацебо.
   Необходимо отметить, что АК использовались как основная группа препаратов в ряде крупных исследований, установивших современную стратегию лечения АГ (исследование HOT), в которых в качестве основного препарата применяли фелодипин. Было продемонстрировано, что наименьшая частота сердечно-сосудистых осложнений наблюдалась в подгруппе больных, у которых достигалось снижение ДАД до 82,6 мм рт. ст., а САД до 138,8 мм рт. ст. Результаты этого исследования в значительной степени определили те критерии эффективного лечения АГ, которые используются в большинстве международных и национальных рекомендаций по лечению АГ
   Современные АК можно считать одним из приоритетных препаратов в лечении и профилактике когнитивных расстройств у больных АГ с высоким риском цереброваскулярных осложнений.   

Антагонисты рецепторов ангиотензина
   
В последние годы особый интерес в плане профилактики деменции стали вызывать антигипертензивные препараты, относящиеся к классу антагонистов рецепторов АТII - АРАII.
   Уровень АТII в ЦНС непосредственно связан с объемом ишемии мозговой ткани (A.Fournier и соавт., 2004). Существуют клинические данные, указывающие на роль препаратов АРАII в профилактике инсульта и его последствий (S.Kjeidsen и соавт., 2002).
   Принципиальные отличия APAII от ИАПФ:
   • дают альтернативный путь воздействия на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) на рецепторном уровне;
   • не влияют на систему брадикинина и других пептидов;
   • селективно воздействуют только на рецепторы АТI и тем самым блокируют негативные эффекты АТII, не подавляя функции рецепторов АТII.
   Общим для этого класса препаратов являются антигипертензивное действие и органопротективные эффекты, уменьшение продукции альдостерона, выработки адреналина и норадреналина.
   В табл. 2 приведены основные блокаторы рецепторов АТII, их дозы и кратность приема
   В крупных исследованиях показано, что все APAII обладают приблизительно одинаковой антигипертензивной эффективностью, которая составляет в среднем 56-70% при монотерапии и возрастает до 80-85% при комбинации с другими антигипертензивными препаратами, чаще с диуретиками (гидрохлортиазидом, индапамидом), АК.
   APAII при приеме 1 раз в сутки равномерно снижают АД на протяжении 24-48 ч. Максимальный антигипертензивный эффект APAII достигается не ранее 4-8 нед от начала лечения. При длительном применении APAII вызывают уменьшение гипертрофии левого желудочка у больных АГ, увеличивают почечный плазмоток, не оказывают существенного влияния на скорость клубочковой фильтрации, уменьшают экскрецию альбуминов с мочой у больных АГ при диабетической нефропатии, не оказывают негативного влияния на обмен пуринов, метаболизм глюкозы и липидов, уменьшают когнитивные расстройства.
   Снижение сердечно-сосудистого и цереброваскулярного риска при приеме APAII у пациентов с АГ показано в ряде крупномасштабных исследований - LIFE, RENАAL, JRMA, VALUE, MOSES и др.
   Независимо от типа инсульта АГ занимает первое место среди факторов риска его развития. В профилактике инсультов значительная роль принадлежит рациональной антигипертензивной терапии (исследование PROGRESS 2001, ACCESS 2003).
   У больных АГ вероятность развития МИ повышена в 3-4 раза. Риск развития МИ имеет прямую зависимость от уровня диастолического (ДАД) и систолического (САД) АД (J.Whitwort, 2003).
   Проведение антигипертензивной терапии в рамках популяционной стратегии (снижение ДАД во всей популяции на 2%) или целевой стратегии "высокого риска" (снижение ДАД на 7% у лиц с исходным его уровнем выше 95 мм рт. ст.) позволяет достоверно предотвращать 1 из 20 смертей от ИБС (S.Mak Mahon, 2000).
   Опасность развития цереброваскулярных нарушений связана не только с уровнем АД, но и продолжительностью течения АГ. АГ является важным регулируемым фактором риска развития цереброваскулярной патологии.
   Данные ряда крупных исследований (PROGRESS, MOSES) убедительно продемонстрировали важность терапии ИАПФ и APAII (периндоприл, эпросартан) не только для профилактики повторных мозговых событий, но и для уменьшения риска таких сердечно-сосудистых осложнений, как ИМ и сердечная смерть. Следует подчеркнуть, что применение ИАПФ и APAII рекомендовано не только больным с высокими цифрами АД, но и больным с нормальным АД.   

Таблица 1. Классификация АК

АК Дозы для взрослых
Дигидропиридины
Амлодипин 2,5-10 мг 1 раз в сутки
Нифедипин Под язык: 10-30 мг 3-4 раза в сутки
Внутрь: 10-30 мг 3-4 раза в сутки
Нифедипин GITS Внутрь: 30-60 мг 1 раз в сутки
Фелодипин 5-20 мг 1 раз в сутки
Исрадипин 2,5-5 мг 2 раза в сутки
Фенилалкиламины
Верапамил Внутривенно: 0,075-0,15 мг/кг
Внутрь: 80-120 мг 3-4 раза в сутки
Бензодиазепины
Дилтиазем Внутривенно: струйно 0,25 мг/кг, затем капельно 0,15 мг/кг/ч
Внутрь: 30-90 мг 2-3 раза в сутки

Режим дозирования лекарственного препарата

ФЕЛОДИП (фелодипин)
   
Артериальная гипертензия: взрослым - начальная доза составляет 5 мг, в случае необходимости дозировку можно увеличить, обычно поддерживающая доза составляет 5-10 мг/сут. Для определения индивидуальной дозы предпочтительнее использовать таблетки с содержанием фелодипина 2,5 мг.
   У пожилых людей или у больных с нарушением функции печени рекомендуемая начальная доза - 2,5 мг/сут. Стабильная стенокардия: взрослым - начальная доза составляет 5 мг, в случае необходимости дозировку можно увеличить до 10 мг. Максимальная суточная доза - 20 мг. Внутрь (таблетки нельзя раскусывать, делить или размельчать), 1 раз в сутки утром.
   
   Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

Таблица 2. Блокаторы рецепторов АТII

Препарат Суточная доза, мг 1 раз в сутки
Лозартан 50-100
Валсартан 80-160
Кандесартан 8-16
Эпросартан 600
Ирбесартан 150-300
Телмисартан 40-160

 

Вопросы терапии

Спорные вопросы антигипертензивной терапии в остром периоде инсульта
   Дискуссионным остаются вопросы, связанные с тактикой антигипертензивной терапии в острейшем периоде инсульта, целевого уровня АД у больных с хроническими формами сосудистой мозговой патологии и наличия максимально рационального препарата.
   По-видимому, наиболее приемлема концепция, согласно которой в острейшем периоде инсульта повышение АД имеет компенсаторный характер и служит поддержанию адекватного перфузионного давления. Попытки нормализации АД в подобной ситуации могут способствовать дальнейшему необратимому повреждению головного мозга. Применение антигипертензивных препаратов нецелесообразно (и даже вредно!), если САД менее 180 мм рт. ст., а ДАД не превышает 105 мм рт. ст. Парентеральное использование антигипертензивных препаратов тактически оправдано в следующих случаях: повышение АД при кровоизлиянии в мозг, острой гипертонической энцефалопатии, геморрагической трансформации инфаркта мозга, расслаивающей аневризме аорты. Оптимальным в острой фазе ишемического инсульта следует, по-видимому, считать уровень САД 160-180 мм рт. ст., ДАД 95-105 мм рт. ст. Это коррелирует с меньшей частотой ранних и поздних сердечно-сосудистых и неврологических осложнений.
   Через 7-10 дней от начала развития инсульта происходит улучшение ауторегуляции мозгового кровотока, уменьшается возможность нарастания церебральной гипоперфузии. На этом этапе следует начинать антигипертензивную терапию с определением целевого уровня снижения АД. По данным исследования UKTIA (1991 г.), снижение САД на 12 мм рт. ст. и ДАД на 5 мм рт. ст. способствует уменьшению риска повторного инсульта на 34%.
   Согласно рекомендациям ВОЗ/МОАГ (1999 г.) и Российским рекомендациям 2004 г., для большинства больных АГ с целью предупреждения возможных осложнений необходимо поддерживать АД на уровне 140/90 мм рт. ст.
   Об этом свидетельствуют данные масштабных исследований (PATS, PROGRESS, MOSES), подтвердивших эффективность антигипертензивной терапии в профилактике повторных инсультов, когда удавалось достигнуть целевых значений АД ("высокое нормальное" АД).
   Некоторые особенности терапии АГ следует учитывать при окклюзирующем атеросклеротическом поражении магистральных сосудов головы и шеи (В.В. Фомин, С.В. Моисеев, 2005). Так, при одностороннем стенозе сонной артерии наименьшая частота нарушений мозгового кровообращения регистрируется при САД 140-150 мм рт. ст. При двустороннем стенозе сонных артерий, превышающем 70% просвета сосудов, наблюдается обратная зависимость между уровнем САД и риском развития инсульта, наименьший риск отмечен при САД 160-170 мм рт. ст.
   Общие принципы антигипертензивной терапии при сосудистой патологии мозга соответствуют известным подходам, используемым в лечении АГ. К ним относятся: непрерывность, регулярность, использование препаратов современных классов, комбинированный характер антигипертензивных средств.
   Тем не менее определенные преимущества имеют APAII, а также ИАПФ и некоторые АК.

Антитромбоцитарные препараты
   
Следует остановиться на еще одной важнейшей составляющей МИ - ишемическом инсульте.
   В основе большинства случаев лежит тромбоз церебральных артерий, который обнаруживается примерно у 80% больных. Атеротромбоз, как и сам атеросклероз, является генерализованным процессом, поражающим сосуды различной локализации.
   Эффективными средствами профилактики атеротромбоза являются антитромботические препараты.
   Эффективность аспирина (325 мг через день) в исследованиях PHS (1989 г.) и WHS (2005 г.) изучалась у здоровых мужчин и женщин. Как у мужчин, так и у женщин благоприятный эффект аспирина проявлялся преимущественно у пожилых (старше 65 лет). У них выявлено снижение риска основных сердечно-сосудистых исходов на 26%, ишемического инсульта на 30% и ИМ на 34%.
   Результаты метаанализа АТS (2002 г.), в котором обобщены результаты профилактического применения антитромбоцитарных средств примерно у 144 000 больных, перенесших ИМ или инсульт, ТИА, относящиеся к группе риска атеротромботических осложнений, указывает на важность подобной терапии. Антитромбоцитарная терапия привела к снижению суммарного риска инсульта, ИМ и сосудистой смерти на 25%. Риск развития нефатального инсульта и ИМ снизился на 25 и 34% соответственно, а сосудистой смерти - на 15%.
   Установлено, что увеличение доз аспирина с 75-150 до 160-325 или даже 500-1500 мг не приводит к увеличению антитромботического эффекта, но может сопровождаться повышением риска геморрагических осложнений (исследование АТS, 2002). В связи с этим на длительный срок аспирин назначают в дозе 75-100 мг. Если необходимо добиться быстрого эффекта при остром ишемическом инсульте, лечение можно начать с ударной дозы 150-300 мг.
   Альтернативой аспирина являются производные тиенопиридина (тиклопидин, клопидогрель).
   Тиклопидин - первая доза 500 мг, далее 250 мг 2 раза в сутки. Эффект наступает уже на 8-11-й день терапии.
   Некоторое преимущество по сравнению с аспирином этот препарат имеет по заметно меньшему числу побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.
   Следует учитывать, что исследование ТАSS (1989 г.) показало, что тиклопидин по сравнению с аспирином показал снижение общего риска развития ишемического инсульта на 21%.
   Клопидогрель - блокатор рецепторов тромбоцитов АДФ. Эффективность и безопасность клопидогреля 75 мг/сут и аспирина 325 мг/сут были сопоставлены в многоцентровом рандомизированном исследовании CAPRIE (1996 г.). Клопидогрель превосходил аспирин по антитромботической эффективности, хотя разница между двумя препаратами оказалась сравнительно небольшой (снижение относительного риска развития ишемического инсульта, ИМ или сосудистой смерти на 8,7%)
   Клопидогрель используется для вторичной профилактики сосудистых осложнений, в том числе у больных, недавно перенесших инсульт или ТИА. Комбинированная терапия показана больным, у которых имеется высокий риск сердечно-сосудистых осложнений.
   Польза комбинированной антитромботической терапии во вторичной профилактике инсульта была убедительно продемонстрирована в исследовании ESPS-2 (1996 г.). В течение 2 лет проводили терапию аспирином 50 мг/сут, дипиридамолом 400 мг и плацебо. Монотерапия аспирином привела к снижению риска инсульта на 18%, монотерапия дипиридамолом - на 16%, комбинированная терапия - на 37%. В исследовании изучался дипиридамол пролонгированного действия 400 мг, в нашей стране дипиридамол обычно применяют в дозе 75-100 мг.
   Антитромбоцитарные препараты аспирин, тиклопидин, клопидогрель и дипиридамол являются эффективными средствами вторичной профилактики ишемического инсульта и ТИА.



В начало
/media/refer/06_07/19.shtml :: Sunday, 18-Feb-2007 19:12:07 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster