Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 7/2006 СПЕЦИАЛИСТЫ / ПУЛЬМОНОЛОГ

Оптимизация терапии бронхиальной астмы: принцип Модулит


Н.Н.Мещерякова

НИИ пульмонологии Росздрава

Актуальность вопроса
   
В настоящее время в диагностике и лечении бронхиальной астмы (БА) замечен значительный прогресс. Это связано прежде всего с пониманием процессов, происходящих в организме, и четкостью определения. БА - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Это хроническое воспаление приводит к гиперреактивности дыхательных путей, что в свою очередь вызывает повторные эпизоды свистящих хрипов, одышки, стеснения в груди и кашля, особенно ночью и/или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но вариабельной обструкцией бронхиального дерева, которая нередко обратима, спонтанно или под влиянием лечения. Из определения и процессов, происходящих в легких, исходит и терапия, направленная в первую очередь на борьбу с хроническим воспалением. Итак, БА является заболеванием, при котором больные получают пожизненную терапию. Поэтому подбор терапии и организация ведения пациентов очень важны. Обязательным условием успешного ведения любого заболевания, особенно хронического, является точное выполнение пациентом всех врачебных рекомендаций. Однако проводимые многочисленные международные исследования показывают, что пациенты выполняют врачебные рекомендации в отношении базисной терапии БА лишь на 50%. Другими словами, назначая препарат, врач должен быть готов к тому, что лечебные возможности рекомендуемого средства будут использованы пациентом только наполовину. Факторов, влияющих на не полное выполнение пациентом врачебных рекомендаций, много. К наиболее существенным факторам, препятствующим продуктивному сотрудничеству, относятся: сложность терапии, страх перед возможными осложнениями и побочными эффектами лекарства, отсутствие рекомендованных препаратов в аптечной сети, низкая информированность пациентов о принципах лечения и профилактики БА. Кроме того, лечение БА является комплексным, оно включает медикаментозное и немедикаментозное лечение с соблюдением противоаллергического режима (что в свою очередь является довольно сложным процессом для пациентов), и назначенная терапия во всем своем комплексе является пожизненной, как у всякого хронического заболевания. Поэтому, несмотря на четкое понимание процессов, происходящих в организме при БА, классификации болезни, описанной в GINA-95,2002 (глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы), и лечении по степени тяжести заболевания, мы сталкиваемся с большими трудностями при лечении данного заболевания. Так почти каждый третий больной БА как минимуму 1 раз в месяц просыпается ночью в связи с симптомами БА, половина больных БА имеют ограниченную физическую активность, треть вынуждена пропускать занятия в школе или отсутствовать на работе. Более 40% больных вынуждены обращаться за неотложной помощью вследствие обострения заболевания. Итак, чтобы избежать трудностей в лечении БА необходимо назначать удобную и рациональную для пациентов терапию.    

Лечение БА
   
К медикаментозным способам доставки лекарственных препаратов относятся ингаляционные, так как лекарство попадает непосредственно в бронхи. В настоящее время существует несколько типов ингаляционных систем: дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), порошковые ингаляторы (ПИ), небулайзеры. Самую длительную историю в применении имеют небулайзеры - они применяются уже более 150 лет(один из первых "аэрозольных аппаратов" был создан J. Sales-Girons в 1859 г.). В 1971 г. появился первый ПИ. В 1956 г. был разработан ДАИ, и на сегодняшний день он явлется самымы распространенным аэрозольным ингалятором.
   Все препараты для медикаментозного лечения БА делятся на два вида: препараты для неотложной помощи и препараты базисной (постоянной терапии). Основными базисными препаратами являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ГКС). Многолетий опыт применения доказал их высокую эффективность в плане улучшения контроля над БА, снижения числа и тяжести обострений, улучшения показателей функции внешнего дыхания. При этом современные ингаляционные ГКС обладают хорошим профилем безопасности и не вызывают тех инвалидизирующих осложнений, которые свойственны системной гормональной терапии. Тем не менее существуют небольшие, но достаточно неприятные побочные эффекты от применения ингаляционных ГКС. Поэтому основная задача научных изысканий в области производства лекарств, разработать препараты с наименьшим количеством побочных эффектов от применения ГКС.
   В настоящее время идеальное устройство доставки лекарственного препарата должно обеспечивать депозицию большей фракции препарата в легкие, быть достаточно простым в использовании, надежным и доступным для применения в любом возрасте и при тяжелых стадиях заболевания.
   Известно, что эффективность терапии во многом зависит от способов доставки лекарственных препаратов, а соответственно от них зависят и изменения функциональных показателей легких. Как уже говорилось, одним из основных способов доставки лекарственных препаратов для лечения БА является применение ДАИ.
   Для достижения быстрого эффекта и снижения частоты местных осложнений при лечении ингаляционными стероидами необходимо, чтобы максимальное количество препарата попало в дыхательные пути. Для попадания лекарственных частиц в легкие их размер должен быть менее 5 мкм. Частицы диаметром 2-5 мкм попадают в бронхи, а частицы менее 2 мкм достигают альвеол и всасываются в кровоток, что может приводить к системным нежелательным эффектам (это особенно актуально в случае ИГКС). Частицы ИГКС диаметром более 5 мкм не оказывают терапевтического эффекта, так как не достигают бронхов, а оседают в ротовой полости и после проглатывания всасываются в желудочно-кишечном тракте. Часть этой дозы ИГКС, не подвергшаяся биотрансформации в печени, попадает в системный кровоток, увеличивая риск системных эффектов. Кроме того, часть дозы ИГКС, осевшая во рту и верхних дыхательных путях, может вызвать местные нежелательные явления в виде кандидоза или дисфонии. Одной из современных технологий, направленных на совершенствование безопасности и эффективности ингаляционного лечения с помощью ДАИ, стала технология Модулит (Modulite(r)), разработанная в 2000 г. Эта технология была создана для наиболее адекватной доставки ингаляционной дозы, она позволяет модулировать размер частиц генерируемого аэрозоля и добиться стабильного дозирования лекарства.
   Газом-пропеллентом в обычном ДАИ является фреон (хлорфторуглерод - ХФУ), который сам по себе способен оказывать повреждающее действие на озоновый слой атмосферы, а при использовании его в ДАИ вызывает ряд других нежелательных эффектов. Так, при использовании ДАИ с пропеллентом ХФУ выбрасываемая струя аэрозоля имеет большую скорость и низкую температуру (около -30оС), что может вызывать при контакте с мягким небом рефлекторное прерывание вдоха и кашель ("эффект холодного фреона"). Лекарственное вещество в таком баллончике содержится в виде суспензии, и чтобы разбить агломераты частиц, ингалятор необходимо встряхивать перед применением. Кроме того, при его применении происходит непредсказуемая флюктуация отмеренной дозы лекарства (особенно ближе к концу срока службы). Все это снижает эффективность дозирования лекарственных препаратов. Разработка ДАИ на основе гидрофторуглерода (ГФА, HFA-134a) оказалась трудной из-за различий физико-химических свойств пропеллентов на основе ХФУ и ГФА. Однако разработка лекарственных форм в виде растворов вместо суспензий дала возможность приготовить препараты, характеристики аэрозольного облака которых можно модулировать контролируемым образом, изменяя параметры программирования разных форм выпуска и приборов. Новый подход позволил добиться успеха в приготовлении нескольких различных препаратов, включая стероиды.    

Принцип Модулит
   
Поведение форм выпуска для ДАИ всегда определяется физическими характеристиками облака, которое образуется при активации. Размер частиц облака и скорость, с которой они выбрасываются из устройства, определяет количество препарата, которое достигает точки приложения действия в легких и тем самым влияет как на клиническую эффективность, так и на переносимость. По сути Модулит представляет собой новую патентованную технологическую основу, которая позволяет модулировать формы выпуска растворов для ингаляции на основе ГФА путем тонкой подстройки параметров. К ним относятся количество корастворителя, геометрия устья активатора, нелетучие компоненты состава раствора, объем отмеренного раствора и давление пара пропеллента. Принцип Модулит позволяет разработать формы выпуска в виде растворов на основе ГФА, в которых характеристики облака подобраны для удовлетворения соответствующих потребностей. Это в сочетании с тщательным отбором системы закрытия контейнера для обеспечения стабильности дало возможность оптимального перевода ряда антиастматических средств на основе ХФУ, включая беклометазон дипропионат и будесонид. В результате в ГФА-пропелленте с технологией Модулит основная доза аэрозоля приходится на частицы размером 1,1-4,7мкм, которые попадают в бронхи в отличие от фреонсодержащего аэрозоля, где основная масса частиц из-за большего размера оседает в верхних дыхательных путях (рис. 1). Одним из препаратов, использующих технологию Модулит, является кленил, он содержит 250 мкг беклометазона дипропионата в разовой дозе, что является довольно удобным для применения.
   Однако важна не только технология аэрозольного облака при применении ГКС, но и разовая доза в препарате. При использовании беклометазона дипропионата в суточной дозе 1000 мкг и соответственно с разовой дозой 250 мкг можно быть уверенным, что необходимое количество ИГКС попадет в бронхи, однако при увеличении суточной дозы свыше 1000 мкг, увеличивается и использование количества разовых доз. Но известен факт, что тем больше пациент использует разовых доз, тем больше ошибок он осуществляет при технике ингаляции. В таком случае трудно сказать, какое действительно количество ИГКС попадет в бронхи, что ведет за собой снижение эффективности терапии и повышение риска развития побочных эффектов. В НИИ пульмонологии в 2003 г. была проведена работа по сравнению беклометазона дипропионата с различными разовыми дозами. В исследовании пациенты, получающие низкодозированный беклометазон с разовой дозой 50 мкг и суточной дозой 800 мкг, были переведены на высокодозированный ДАИ беклометазона, содержащий 250 мкг беклометазона дипропионата в разовой дозе и с суточной дозой 750 мкг. Через 6 мес, несмотря на уменьшение дозы беклометазона дипропионата, у пациентов достоверно улучшились функциональные показатели (рис. 2) и показатели критериев качества жизни по вопроснику MOS SF-36 (рис. 3). Улучшение функциональных показателей легких в первую очередь связанно с попаданием адекватной дозы в бронхи, а улучшение показателей качества жизни связанно как с улучшением клинических показателей, так и с удобством в применении.
   Поэтому при назначении увеличения дозы ИГКС необходимо не забывать про зависимость эффективности лечения от количества разовых доз, принимающих пациентом. Если есть необходимость в увеличении дозы ИГКС, то возможна замена на другие ИГКС, содержащие флютиказона дипропионата или будесонид, а также активация терапии за счет использования b2-агонистов длительного действия, во всяком случае пока у нас не будет бекломеазона дипропионата с разовой дозой 500 мкг.
   Однако выбор лекарственных препаратов зависит не только от химического состава, но и от способа доставки лекарства в бронхиальное дерево, удобством в использовании ингалятора и является важнейшим элементом повышения эффективности лечения.

Рис. 1. Доля частиц различного размера в составе аэрозоля, генерируемого обычным фреонсодержащим ДАИ и ДАИ на базе технологии Модулит.

Рис. 2. Изменение функциональных показателей легких при переходе с низкодозированного аэрозольного ингалятора на высокодозированный.

 

Технология Модулит

Технологию Модулит (Modulite(r)) можно описать как средство изменения качества аэрозольного облака, которое образуется ингаляторами с отмеренной дозой под давлением (ДАИ), содержащим растворы препаратов. Она была специально создана для решения проблем перехода, связанных с заменой пропеллентов на основе ХФУ, предусмотренных Монреальским протоколом. Для некоторых препаратов переход на альтернативные пропелленты на основе ГФА продиктовал необходимость смены дизайна, от суспензий к растворам, для учета физико-химических различий между ХФУ и ГФА. Более высокая растворимость многих препаратов в новых пропеллентах и разработка очень мощных лекарственных средств с терапевтическими дозами порядка нескольких микрограммов затруднили создание легко диспергируемых, физически стабильных суспензий. В отличие от этого в системе ГФА возможно было приготовление растворов путем добавления этилового спирта как корастворителя с низким показателем давления пара, что привело к изменениям полярности основы и повышению растворимости многих активных веществ. Хотя лекарственные формы выпуска в виде растворов и использование этилового спирта в качестве корастворителя не новы, интерес к технологии ДАИ на основе растворов вырос. Это произошло потому, что ГФА-пропелленты с высоким давлением пара могут сохранять эффективность атомизации даже при добавлении в систему значительного количества этанола. Эти факторы способствовали разработке программы Модулит для изменения форм выпуска и усовершенствования ряда существующих препаратов.


Режим дозирования лекарственного препарата

КЛЕНИЛ (беклометазона дипропионат)
   
Взрослые (включая пациентов пожилого возраста) и дети старше 12 лет.
   Бронхиальная астма легкой степени тяжести (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду /ОФВ1/ или пиковая скорость выдоха /ПСВ/ - более 80%, суточный разброс показателей ПСВ - менее 20%) - 200-600 мкг/сут за несколько ингаляций.
   Бронхиальная астма средней степени тяжести (ОФВ1 или ПСВ - 60-80%, суточный разброс показателей ПСВ - 20-30%) 600-1000 мкг/сут за несколько ингаляций.
   Бронхиальная астма тяжелой степени (ОФВ1 или ПСВ - 60%, суточный разброс показателей ПСВ - 30%) 1000-2000 мкг/сут за несколько ингаляций. При бронхиальной астме тяжелой степени применяют Кленил, содержащий 250 мкг беклометазона в 1 дозе.
   Максимальная суточная доза препарата у взрослых не должна превышать 1000 мкг, в очень тяжелых случаях - 1500-2000 мкг/сут за 3-4 приема.
   
   Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.
   

Рис. 3. Изменение показателей качества жизни по вопроснику MOS SF-36 при переходе с низкодозированного аэрозольного ингалятора на высокодозированный.


   Доля стероида, доставляемого в респираторный тракт, зависит не только от номинальной дозы препарата, но и характеристик ингалятора, способа доставки, вида препарата. Определенным выходом из положения стали спейсер и игаляторы, активируемые вдохом, и джет-системы.
   JET-система представляет собой спейсер небольшого размера, около 10 см в диаметре, состоящий из двух полипропиленовых полусфер, формирующих округлую расширенную камеру объемом около 100 мл, диффузного отверстия-сопла, заключенного между полусферами, и загубника. При активации ингалятора "облако" аэрозоля направляется по спиральной траектории (форма расширенной камеры позволяет создавать вихревой поток аэрозоля в камере), что позволяет частицам аэрозоля более длительное время оставаться во взвешенном состоянии, что увеличивает время и дистанцию пути аэрозоля от ДАИ до дыхательных путей пациента, в результате чего в дыхательные пути больного проникают частицы более малого размера, а более крупные частицы оседают на стенках камеры. Вихревой поток также способствует испарению пропеллента, что приводит к уменьшению размеров аэрозоля и более эффективной пенетрации лекарственного препарата в дистальные бронхи. Ингалятор Беклоджет является сочетанием бесфреонового аэрозоля (технология Модулит) беклометазона дипропионата в дозе 250 мкг с JET-системой доставки.
   b2-Агонисты (сальметерол, формотерол, сальбутамол гемисукцинат) в настоящее время широко используются в терапии тяжелой БА. Данные препараты используются как перорально, так и ингаляционно. Но, естественно, ингаляционный путь предпочтительнее, он обусловлен прямым попаданием в бронхи, быстрым развитием терапевтического эффекта, отсутствием выраженного влияния на внутренние органы при использовании в терапевтических дозах. В настоящее время используют два ингаляционных препарата, относящихся к группе b2-агонистов длительного действия: формотерол фумарат и сальметерол ксифанат. Формотерол является пролонгированным препаратом с быстрым началом действия. Для этого препарата характерно сочетание высокой b2-селективности с быстротой начала действия (в течение 1-5 мин) и длительностью действия (в течение 12 ч). Кроме того, данный препарат не имеет антагонистического действия по отношению к b2-агонистам короткого действия. Высокие показатели безопасности допускают применение формотерола по потребности, а быстрое начало действия позволяет использовать его в качестве препаратов, облегчающих симптомы. В настоящее время готовится к появлению в России формотерол в форме ДАИ, под названием "Атимос", на базе технологии Модулит, что должно еще больше повысить эффективность лечения БА.
   Сальметерол является также высокоселективным b2-агонистом длительного действия, причем его длительность составляет более 12 ч. Учитывая постепенное начало действия, сальметерол используется в качестве базисной терапии, но не используется для купирования приступов. Использование сальметерола и формотерола улучшает функцию легких, уменьшает потребность в b2-агонистах короткого действия и, что самое важное, потенцирует действия ИГКС.   

Заключение
   
Использование ингаляторов с помощью новых технологий, таких как Модулит, а также оптимизированных способов доставки позволяет пациенту добиться успешного лечения БА. Избежать неправильного проведения ингаляции, которое может привести к недостатку дозы или возрастанию объема ее, что приводит к последующему оседанию в ротоглотке с последующим заглатыванием и нежелательными побочными реакциями. Совместное использование b2-агонистов длительного действия с ингаляционными ГКС позволяет повысить контролируемость БА и уменьшить потребление ингаляционных ГКС. Как мы видим, использование новых технологий позволяет добиться наибольшей безопасности и эффективности в лечении.



В начало
/media/refer/06_07/38.shtml :: Sunday, 18-Feb-2007 19:12:19 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster