Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 7/2006 СПЕЦИАЛИСТЫ / РЕВМАТОЛОГ

Ревматоидный артрит: современные стратегии фармакотерапии По материалам рандомизированных клинических исследований


Е.Л.Насонов

ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

В настоящее время в диагностике и лечении ревматоидного артрита (РА) достигнут существенный прогресс. В начала XXI века сформулирована концепция, согласно которой основной целью фармакотерапии РА является на только клиническое улучшение и замедление прогрессирования болезни, но и достижение стойкой ремиссии.   

Базисные противо-воспалительные препараты
   
В течение последних лет были проведены специальные исследования эффективности базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) при "раннем" артрите. Это послужило основанием для формирования концепции "окна возможности" – периода времени в дебюте болезни, в течение которого терапия БПВП оказывает максимальный противовоспалительный и антидеструктивный эффект и в целом улучшает прогноз у пациентов с РА. Не вызывает сомнения, что РА может рассматриваться как ургентное заболевание, отдаленный прогноз при котором во многом зависит от того, насколько рано удается поставить диагноз и начать терапию БПВП.
   К сожалению, многие терапевты и даже ревматологи, менее знакомые с современными тенденциями в лечении РА, по-прежнему используют архаичный подход к ведению пациентов, назначая БПВП только в развернутой стадии болезни.
   В определенной степени это связано с тем, что существующие в настоящее время диагностические критерии РА не подходят для ранней диагностики этого заболевания. Какая стратегия терапии БПВП и у каких больных является оптимальной, также до конца не ясно, являясь предметом интенсивных исследований и дискуссий.
   Напомним, что ведущим патофизиологическим механизмом РА является необратимый деструктивный воспалительный процесс, поражающий большинство суставов и приводящий к развитию инвалидности. Благоприятный эффект раннего назначения БПВП (в первую очередь метотрексата) в отношении прогрессирования деструкции суставов при РА подтвержден в серии контролируемых исследований и их метаанализе. Однако продолжает оставаться не ясным, как долго сохраняются клинические преимущества раннего назначения "стандартных" БПВП (по сравнению с "поздним"), которые особенно очевидны в первые 1–2 года от начала терапии.    

Исследование NOAR
   
Особый интерес представляют материалы исследования NOAR (Norfolk Arthritis Register). В этом проспективном популяционном исследовании, в которое вошли пациенты, впервые заболевшие артритом, были получены на первый взгляд парадоксальные результаты. Через 5 лет наблюдения оказалось, что у пациентов, которым БПВП назначены рано (группа 1), прогрессирование деструкции суставов было более выражено, чем у пациентов, которые не получали БПВП или которым БПВП были назначены "поздно" – в среднем через 12 мес от начала болезни (группа 2). Однако при более детальном анализе полученных результатов было установлено, что пациенты группы 2 имели менее "тяжелое" течение болезни, чем в группы 1. С поправкой на показатели "тяжести" заболевания (возраст начала болезни, пол, длительность утренней скованности, титры ревматоидного фактора, концентрация С-реактивного белка (СРБ), число болезненных и припухших суставов и значения индекса HAQ) раннее (<6 мес) назначение БПВП ассоциировалось с более благоприятным исходом у пациентов с "тяжелым" РА, в то время у пациентов с "умеренно тяжелым" РА время назначения БПВП в меньшей степени влияло на прогрессирование деструкции суставов по данным рентгенологического исследования в динамике. Кроме того, "раннее" назначение БПВП имело преимущество перед "поздним" (в отношении прогрессирования деструкции суставов через 5 лет наблюдения) у пациентов, у которых до назначения терапии отсутствовали эрозии в суставах.
   Эти данные позволяют сделать принципиально важный вывод о том, что ранняя терапия БПВП особенно показана пациентам с прогностически неблагоприятным субтипом РА, для которого характерно быстрое развитие деструкции суставов.
   Другая не менее важная проблема – тактика применения и выбор БПВП, а именно насколько "агресивной" должна быть терапия РА с использованием БПВП в дебюте болезни. Эта проблема специально изучалась в нескольких контролируемых исследованиях, в которых сравнивалась эффективность комбинированной терапии несколькими БПВП (включая глюкокортикоиды) с монотерапий БПВП. Следует подчеркнуть, что менее чем у половины пациентов, получавших комбинированную терапию, включая наиболее эффективный из существующих в настоящее время "стандартных" БПВП – метотрексат (МТ), удалось приостановить прогрессирование деструкции суставов и полностью подавить клиническую активность болезни, т.е. достигнуть состояния ремиссии. При этом многие эксперты склонно относить это действие не за счет потенцирования эффективности "стандартных" БПВП при сочетанном назначении, а за счет мощного противовоспалительного действия глюкокортикоидов. Таким образом, даже при раннем назначении комбинированной терапии "стандартными" БПВП возможность достижения ремиссии, а тем более излечения у большинства пациентов, страдающих РА, представляется сомнительным.   

Исследование TICORA
   
Еще одно важное направление оптимизации фармакотетапии РА связано с тщательным подбором БПВП в зависимости от активности болезни. Принципиально важные результаты были получены в исследовании TICORA (Tight Control of Rheumatoid Arthritis). В это исследование были включены 110 пациентов с РА (длительность болезни менее 5 лет), которые были разделены на 2 группы. В основной группе целью терапии было достижение низкой активности болезни (DAS44<2,4), которую контролировали ежемесячно. У пациентов группы сравнения лечение проводили по стандартному плану, а изменение терапии было основывано на мнении ревматолога, а не на стандартизованных показателях динамики активности болезни. У пациентов, ведение которых основывалось на тщательном подборе оптимальной дозы терапии, результаты лечения – снижение активности заболевания и достижение ремиссии, были достоверно лучше, а прогрессирование деструкции суставов было выражено в меньшей степени (рис. 1), чем у пациентов, получавших лечение по традиционной схеме. Примечательно, что у пациентов основной группы приверженность к лечению была выше, а прерывания терапии из-за побочных эффектов, ниже, чем в группе сравнения. Следует, однако, подчеркнуть, что данное исследование, хотя и подтверждает точку зрения о принципиальной возможности добиться очень хороших результатов при грамотном лечении РА с использованием "стандартных" БПВП, имеет определенные ограничения в отношении воспроизводимости и возможности генерализации на общую ревматологическую практику. Например, пациенты "интенсивной" группы получали более высокую дозу глюкокортикоидов (внутрисуставно и внутримышечно) и МТ (17,5 мг/нед) по сравнению со "стандартной" группой (13,5 мг/нед). Поскольку продолжительность исследования TICORA составила только 18 мес, остается также не ясным, как долго будет сохраняться преимущества "интенсивного" ведения пациентов по сравнению со стандартным. Известно, что только не более половины пациентов с РА в течение длительного времени могут принимать стандартные БПВП, особенно комбинированную терапию, из-за снижения эффективности или развития побочных эффектов, требующих отмены препаратов.   

Исследование BROSG
   
Ответы на эти вопросы особенно актуальны в свете недавно опубликованных данных исследования BROSG (British Rheumatology Outcome Study Group), в которое были включены 466 пациентов с длительно текущим РА, находятся на стабильной терапии БПВП в течение по крайней мере 6 мес перед началом исследования. Пациенты были рандомизированы на 2 группы, одна из которой велась согласно общепринятым стандартам врачами общей практики, а другая получала активную терапию БПВП, с госпитализацией (при необходимости) в стационар для ее подбора. При этом целью терапии было максимально возможное подавление клинических и лабораторных признаков активности болезни. Основным выводом этого чрезвычайно важного исследования, результаты которого еще нуждаются в специальном анализе, является то, что у пациентов с длительно текущим РА интенсификация лечения "стандартными" БПВП не имеет существенных преимуществ с точки зрения влияния на качество жизни пациентов (индекс HAQ). В обеих группах у больных наблюдали неуклонное нарастание индекса HAQ, несмотря на достоверное снижение активности заболевания в группе получавших более агрессивную терапию. Результаты BROSG подтверждают материалы других исследований, свидетельствующих о том, что "неполный" контроль воспаления не предотвращает прогрессирование РА и эффективное подавление воспаления вряд ли достижимо с использованием "стандартных" БПВП.   

Генно-инженерные биологические препараты
   
Начало XXI века ознаменовалось внедрением в клиническую практику нового класса БПВП – так называемых генно-инженерных биологических препаратов, среди которых наиболее эффективным, несомненно, являются химерные моноклональные антитела к фактору некроза опухоли (ФНО) – инфликсимаб. Более высокая эффективность комбинированной терапии инфликсимабом и МТ (по сравнению с монотерапией МТ) у пациентов с тяжелым РА подтверждена в серии рандомизированных клинических исследований (РКИ) и при их метаанализе. Хотя "ранний" РА и является "официальным" показанием для применения этого препарата, результаты его применения в дебюте РА пока не столь многочисленны и заслуживают специального обсуждения. Еще в процессе субанализ материалов исследования ATTRACT, в котором из 428 включенных в исследование пациентов у 82 длительность заболевания была меньше 3 лет, было показано, что комбинированная терапия инфликсимабом и МТ имеет очевидные преимущества перед монотерапией МТ в отношении влияния на динамику деструктивных изменений в суставах.    

Исследование ASPIRE
   
Эти данные были подтверждены и расширены материалами международного многоцентрового РКИ ASPIRE (Active Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset), в исследование были включены 1049 пациентов, длительность лечения составили 46 нед. Установлено, что на фоне комбинированной терапии инфликсимабом и МТ у большего числа пациентов удается достигнуть состоянии "ремиссии" (рис. 2А) и добиться существенного замедления прогрессирование деструкции суставов (рис. 2Б), чем на фоне монотерапии МТ.
   С точки зрения подбора пациентов, которым особенно показано раннее назначение комбинированной терапии инфликсимабом и МТ, особый интерес представляет исследование, в которое были включены пациенты с ранним (длительность болезни менее 6 мес) РА, имеющие маркеры неблагоприятного прогноза (критерии PISA – Persistent Inflammatory Symmetrical Arthritis). Установлено, что у пациентов, получавших комбинированную терапию, эффективность лечения, судя по динамике признаков воспаления суставов (по данным магнитно-резонансной томографии), образованию новых эрозий и клинической активности по критериям ACR (AСR 50–78% по сравнению с 40%, ACR 70–67% по сравнению с 30% соответственно, p<0,05 во всех случаях), была существенно выше, чем у пациентов, леченных МТ. Через 1 год терапии 70% пациентов, получавших комбинированную терапию, достигли ремиссии по критерию DAS 28.   

Рис. 1. Исследование TICORA: динамика рентгенологических изменений  в суставах.

Рис. 2. Исследование “ASPIRE”: А – частота ремиссий у пациентов с “ранним” РА на фоне лечения МТ и МТ+инфликсимабом;
Б – прогрессирование деструкции суставов на фоне монотерапии МТ и комбинированной терапии МТ и инфликсимабом.

Рис. 3. Best: характеристика исследования.

Рис. 4. Исследование ASPIRE: изменение ширины суставной щели к 54-й неделе.

 

Исследование BeST
   
Особое значение для формирования научно обоснованных подходов ведения пациентов с ранним РА имеет исследование BeST (Behandel Strategienn), в которое были включены 502 пациента с РА длительностью менее 2 лет (рис. 3). Пациенты были разделены на 4 группы:
   • группа 1 (последовательная монотерапия): монотерапия МТ, при отсутствии эффекта МТ заменяли на сульфасалазин или лефлуномид, или МТ и инфликсимаб;
   • группа 2 ("step-up" комбинированная терапия): МТ в комбинации (при отсутствии эффекта) с сульфасалазином, гидроксихлорохином и глюкокортикоидом; затем МТ в комбинации с инфликсимабом;
   • группа 3 ("step-up" тройная комбинированная терапия): МТ в комбинации с сульфасалазином, глюкокортикоидом в высоких дозах (при необходимости сульфасалазин заменяли циклоспорином, а затем МТ и инфликсимабом);
   • группа 4: комбинированная терапия МТ и инфликсимабом (при необходимости добавлялся лефлуномид, сульфасалазин, циклоспорин и преднизолон).
   К особенностям протокола этого исследования следует отнести следующее:
   1. Достижение низкой активности заболевания (DAS44<2,4).
   2. Интенсивный мониторинг эффективности терапии – при отсутствии эффекта (снижение DAS44<2,4) изменяли протокол по разработанному алгоритму.
   3. При достижении эффекта (DAS44<2,4) – переход на монотерапию, причем отмену всегда начинали с глюкокортикоидов и инфликсимаба.
   4. При обострении заболевания возобновляли терапию, однако глюкокортикоиды назначали не более 1 раза.
   5. Длительность наблюдения пациентов составила не менее 5 лет.
   К концу года исследования клиническое улучшение отмечено во всех группах, но у пациентов групп 3 и 4 имелась более быстрая положительная динамика клинических симптомов и улучшение функции суставов. Снижение активности заболевания (DAS44<2,4) достоверно чаще было достигнуто в группе 3 (71%) и группе 4 (74%), чем в первых двух группах (53%; p<0,004). Кроме того, в группах 3 и 4 отмечена более быстрая и выраженная положительная динамика индекса HAQ. Отмечено также, что образование новых эрозий суставов было достоверно ниже у пациентов, получавших инфликсимаб, чем в других группах больных (p<0,028). Предварительный анализ 2 и 3 лет лечения показал следующее: неэффективность начальной терапии реже имела место у пациентов, получавших инфликсимаб. Так, в группе 1 исходная терапия была эффективная только у 33% пациентов, в группе 2 – у 30%, в группе 3 – у 58%, а в группе 4 – у 72%. Через 2 года наблюдения 67 из 120 пациентов группы 4 смогли прекратить прием инфликсимаба и продолжали принимать только метотрексат (средняя доза 12,6 мг/нед) и только 30 (25%) пациентов "не ответили" на лечение МТ и инфликсимабом. Через 3 года после отмены инфликсимаба у 61 (91%) из 67 пациентов сохранялась низкая активность заболевания. Среди них 45 оставались на поддерживающих дозах МТ (в среднем 12 мг/нед), а у 16 развилась ремиссия, что позволило отменить БПВП. Таким образом, через 3 года наблюдения 53% пациентов смогли отменить инфликсимаб и сохраняли низкую активность на монотерапии МТ. При этом у 17 (27%) из 64 пациентов развилась стойкая ремиссия. Примечательно, что через 1 и 2 года в 1-й группе 20 и 26% пациентов соответственно были вынуждены перейти на прием МТ и инфликсимаба.   

Исследование ASPIRE
   
Возвращаясь к вопросу о том, каким пациентам с РА особенно показана комбинированная терапия инфликсимабом и МТ в дебюте заболевания, следует рассмотреть данные исследования ASPIRE. Детальный анализ материалов этого исследования показал, что у пациентов, получавших монотерапию МТ, прогрессирование деструкции суставов достоверно ассоциировалось с базальным увеличением концентрации CH (более 30 мг/л) и СОЭ (>52 мм/ч), а также высоким суставным счетом. Примечательно, что у пациентов, получавших комбинированную терапию инфликсимабом и МТ, ни один из этих параметров не коррелировал с прогрессированием суставной деструкции (рис. 4), которая была минимальной на протяжении всего периода наблюдения. Предварительный анализ исследования BeST показал, что терапия раннего РА с использованием инфликсимаба (и высоких доз глюкокортикоидов) эффективно подавляет прогрессирование деструкции суставов у пациентов, имеющих такие маркеры неблагоприятного прогноза, как носительство HLA-DR4 ("shared" эпитопа), увеличение концентрации антител к циклическому цитруллинированному пептиду и ревматоидный фактор.   

Приведенные результаты РКИ убедительно свидетельствуют о том, комбинированная терапия инфликсимабом и МТ при раннем РА высокоэффективна, позволяет добиться ремиссии у трети больных и является методом выбора у пациентов с тяжелым быстро прогрессирующим РА, для которого характерна быстрая инвалидизация и в целом неблагоприятный прогноз.



В начало
/media/refer/06_07/44.shtml :: Sunday, 18-Feb-2007 19:12:37 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster