Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 8/2006 СПЕЦИАЛИСТЫ / КАРДИОЛОГ

Особенности антигипертензивной терапии у пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты


О.М.Драпкина, Д.С.Гацолаева

ММА им. И.М.Сеченова

Достижение оптимальных цифр артериального давления (АД) - цель, которая позволяет сохранить жизнь и уберечь от инвалидизирующих последствий инсульта миллионы людей. Этот постулат подтверждается результатами многочисленных крупных рандомизированных исследований. Снижение АД на 5-10 мм рт. ст. приводит к уменьшению риска инсульта на 38%, ИБС на 16%.
    Учитывая распространенность артериальной гипертонии (АГ) до 30% во взрослой популяции, сопряженный с ней риск кардиоваскулярных осложнений, жесткий контроль АД и стремление к удержанию его на оптимальной уровне становятся первоочередной задачей. Выбор препарата для монотерапии не представляет больших трудностей у пациентов с изолированной АГ, тем более что не было выявлено существенных преимуществ какой-либо группы из пяти основных групп антигипертензивных препаратов как по гипотензивному эффекту, так и по снижению риска кардиоваскулярных осложнений.
   К сожалению, практическому врачу нередко приходится иметь дело с сочетанной патологией, что вносит свои коррективы в тактику ведения пациентов.
   Так, согласно данным литературы, распространенность АГ среди лиц старше 65 лет составляет не менее 50%, в этой же возрастной группе у 60-70% встречается остеоартроз. В какой-то мере большая распространенность АГ среди пациентов с заболеваниями суставов обусловлена частым, а порой постоянным приемом пациентами с суставной болью нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), прогипертензивное действие которых известно давно.
   Еще в 1994 г. указывалось на клинически значимое повышение АД при приеме индометацина и напроксена и менее значимое повышение АД при приеме пироксикама, ибупрофена. В другом исследовании в 1994 г. показано, что прием НПВП повышает АД на 5 мм рт. ст. по крайней мере в течение нескольких недель, что, как указывалось выше, может быть вполне достаточно для развития кардиоваскулярных осложнений. Прием НПВП способствует некоторому приросту АД и у нормотензивных пациентов, но менее выраженному, чем у гипертоников.    

Механизм действия НПВП
   
В основе прогипертензивного действия НПВП лежит целый ряд простагландинзависимых механизмов, снижающих эффективность ингибиторов АПФ, диуретиков, b-блокаторов и уводящих АГ из-под контроля этих препаратов (рис. 1).
   Основной механизм действия НПВП - обратимое ингибирование активности циклооксигеназы (ЦОГ) - ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, предшественника простагландинов (ПГ). Позже было установлено наличие двух изоформ ЦОГ - ЦОГ-1 и ЦОГ-2, различающихся по молекулярной структуре и по функциональной активности. Противовоспалительное, аналгезирующее и жаропонижающее действие НПВП связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, а развитие наиболее часто встречающихся побочных эффектов (развитие НПВП-гастропатии, геморрагических и почечных осложнений) обусловлено подавлением ЦОГ-1.
   Конституциональная, или физиологическая, ЦОГ (ЦОГ-1) контролирует образование гомеостатических ПГ (ПГЕ2 и ПГI2), обладающих целым рядом положительных эффектов:
   1) снижение желудочной секреции соляной кислоты и увеличение синтеза цитопротективных веществ;
   2) увеличение почечного кровотока и клубочковой фильтрации;
   3) увеличение синтеза натрийуретического пептида и уменьшение образования антидиуретического гормона;
   4) уменьшение влияния ренин-ангиотензиновой,
   5) уменьшение влияния симпато-адреналовой систем;
   6) уменьшение синтеза эндотелина-1;
   7) увеличение образования тромбоксана, влияющего на агрегацию тромбоцитов.
    Индуцированная, или патологическая, ЦОГ (ЦОГ-2) определяет синтез провоспалительных ПГ в очагах воспаления.    

Селективные ингибиторы ЦОГ-2
   
Выделение двух изоформ ЦОГ стало теоретической основой для разработки НПВП с избирательной активностью в отношении ЦОГ-2, которые должны были стать более безопасными при сходном противовоспалительном и аналгезирующем эффекте. Следует отметить, что первые селективные ингибиторы ЦОГ-2 мелоксикам (препарат группы оксикамов) и нимесулид (препарат группы сульфанилидов) были разработаны еще в середине 80-х годов, до открытия изоформ ЦОГ. В последние годы зарегистрирован ряд препаратов группы коксибов - целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб и др. От традиционных НПВП они отличаются высокой избирательностью в отношении ЦОГ-2, мало зависящую от концентрации препаратов.   

НПВП и гастроэнтерологические осложнения
   
Применение ЦОГ-2 - селективных и специфичных НПВП должно было значительно снизить развитие гастроэнтерологических осложнений, в том числе жизнеугрожающих кровотечений за счет отсутствия влияния на физиологические эффекты простогландинов. И действительно, частота развития эрозивно-язвенных поражений верхних отделов пищеварительного тракта при использовании коксибов не превышает частоту их возникновения при приеме плацебо, и намного ниже, чем при приеме неселективных НПВП. Это подтвердилось результатами исследования, согласно которым применение целекоксиба у больных ревматоидным артритом и остеоартритом в течение 6 мес по 400 мг 2 раза в сутки (что превышает максимальные дозы, одобренные для лечения данных заболеваний), тем не менее гораздо реже сопровождалось развитием язв верхних отделов ЖКТ и их осложнений (перфорация, кровотечение), чем применение ибупрофена или диклофенака в терапевтических дозах. Коксибы стали препаратами выбора у пациентов с повышенным риском гастроинтестинальных осложнений. Даже у пациентов с "отягощенным язвенным анамнезом" в случае невозможности полного отказа от применения НПВП, возможно применение селективных НПВП под прикрытием ингибиторов протонной помпы.
   Ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, пероксикам и коксибы) являются препаратами выбора у пациентов с "аспирининдуцированным респираторным заболеванием", так как не обладают перекрестной реактивностью с ацетилсалициловой кислотой и "старыми" НПВП в отношении индукции обострения астмы. Отсутствие индуцирующего влияния ингибиторов ЦОГ-2 в отношении аспириновой астмы, возможно, связано с тем, что они не направляют метаболизм арахидоновой кислоты по липооксигеназному пути, не приводят к гиперпродукции лейкотриенов либо процессы эти не достигают "критической точки".    

Влияние НПВП на функцию почек
   
Обращаясь к физиологическим эффектам ЦОГ-1, мы видим механизмы возможного негативного влияния НПВП на функцию почек и водно-солевой обмен, которые клинически проявляются при предсуществующей патологии почек в виде прогрессирования имевшейся почечной недостаточности или манифестации ранее скрытой почечной недостаточности, задержке жидкости, нарастании отеков. Следует отметить, что негативное влияние на функцию почек характерно как для "стандартных" НПВП, так и для селективных, поэтому применение любых НПВП у пациентов с сопутствующей патологией почек должно проводиться с особой осторожностью.
    НПВП свойственно негативное влияние на систему кровообращения, которое проявляется в дестабилизации АД, прогрессировании сердечной недостаточности, развитии кардиоваскулярных осложнений. Эффекты эти развиваются у 15% принимающих НПВП (табл. 1).
   В основе прогипертензивного действия НПВП лежит усиление отрицательного влияния ренин-ангиотензиновой системы, физиологических эффектов ЦОГ-1, симпатоадреналовой системы, усиление вазоконстрикторных влияний, а также, как указывалось выше, задержка натрия и воды в организме. В результате прием НПВП (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты) снижает эффективность ингибиторов АПФ, диуретиков, b-блокаторов, приводит к дестабилизации АД, ранее успешно контролировавшегося этими препаратами.

Преодоление прогипертензивного действия НПВП
   Есть несколько путей решения проблемы: тщательный мониторинг АД на фоне приема НПВП с повышением дозы антигипертензивных препаратов при необходимости; выбор в качестве антигипертензивного препарата антагонистов кальция дигидропиридинового ряда, в гипотензивном действии которых не участвуют напрямую эффекты простагландинов, и при необходимости комбинация антагониста кальция с мочегонными препаратами для предотвращения задержки натрия и воды у "сольчувствительных" гипертоников.
   Наиболее изученным препаратом из группы дигидропиридиновых антагонистов кальция является амлодипин, который приводит к плавному снижению АД без изменения частоты сердечных сокращений, который к тому же является метаболически нейтральным, уменьшает эндотелиальную дисфункцию, обладая сбалансированным нормализующим влиянием на NO-систему, что дополнительно снижает риск кардиоваскулярных осложнений.
   И наконец, в преодолении прогипертензивного влияния НПВП может помочь назначение ЦОГ-2 селективных НПВП (целекоксиба). По данным анализа 50 клинических исследований, включавших 13 000 пациентов, который провели Whelton и соавт. в 2000 г. частота повышения АД на фоне приема целекоксиба не отличалась от таковой при приеме плацебо и была ниже, чем при приеме неселективных НПВП.    

Влияние НПВП на течение сердечной недостаточности (СН)
   
Способность НПВП отрицательно влиять на течение СН известна давно, но механизмы этих эффектов расшифрованы относительно недавно. В настоящее время не вызывает сомнений прямая связь между основными провоспалительными цитокинами, в частности фактором некроза опухоли - ФНОa и синдромом СН. Уровень ФНОa при тяжелой СН был на порядок выше, чем у здоровых лиц.
   НПВП, вызывают диастолическую дисфункцию ЛЖ за счет повышения АД, задержки жидкости, что может способствовать продуцированию ФНОa кардиомиоцитами, а в конечном итоге - развитию хронической СН. В недавно опубликованных Европейским обществом кардиологов рекомендациях по диагностике и лечению СН НПВП вместе с глюкокортикостероидами, антиаритмическими препаратами Я класса, недигидропиридиновыми антагонистами кальция, трициклическими антидепрессантами принадлежат к лекарственным средствам, которые нужно избегать или с осторожностью примененять у больных с СН.    

Рис. 1. Прогипертензивное действие НПВП.

А) Выработку простагландинов, медиаторов сосудистого тонуса, водно-солевого баланса, высвобождение ренина контролирует фермент циклооксигеназа (ЦОГ). Считается, что ЦОГ-1 контролирует уровень простациклина и простагландинов, связанных с вазодилатацией и диурезом, тогда как ЦОГ-2 играет центральную роль в процессах воспаления и развитии болевого синдрома.
НПВП оказывают влияние на функцию почек, замедляя почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации, приводя к задержке калия и натрия. Связанная с этим задержка жидкости может вызвать повышение АД и гиперкалиемию. Механизм повышения АД на фоне приема НПВП обусловлен подавлением ЦОГ-2. Это связано с задержкой натрия на фоне изменений почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации. Однако не у всех людей АД повышается вследствие задержки натрия или высокого потребления соли. Существуют лица с различной чувствительностью к приему соли. У людей, не чувствительных к соли, АД может не меняться в ответ на прием НПВП.
Б) Снижение АД большинством антигипертензивных средств обычно сопровождается задержкой натрия, что несколько ограничивает их гипотензивный эффект. Если считать, что причина повышения АД при приеме НПВП в задержке натрия, то антагонисты кальция и/или диуретики должны быть в схеме лечения всех больных, тем более что для большинства гипертоников монотерапии недостаточно для адекватного контроля АД.


Таблица 1. Пациенты с риском повышения АД на фоне приема НПВС

Следующие категории больных относятся к риску повышения АД на фоне лечения НПВП:
• пожилые,
• с нарушением функции почек,
• страдающие сахарным диабетом.

Если пациент принимает лекарства, чья эффективность повышается приемом диуретиков или натрийурезом, то риск также повышен. К таким препаратам относятся:
• ингибиторы АПФ,
• блокаторы рецепторов к ангиотензину,
a- и b-адреноблокаторы и диуретики (зависит от потребления натрия).

Таблица 2. Рефрактерность к лечению АГ

• Невыявленная вторичная АГ (например, почечная или эндокринная)
• Неправильный план лечения
• Применение лекарств, повышающих давление или снижающих гипотензивный эффект терапии (чаще всего НПВП)
• Неправильный образ жизни и невозможность его изменить:
- ожирение и неспособность снизить массу тела
- избыточный прием алкоголя
• Объемная перегрузка из-за:
- неадекватной диуретической терапии
- прогрессирующей почечной недостаточности
- избыточного приема соли (натрия)

J.Hypertension 1999;17:151-183
Профилактика, диагностика и лечение АГ. Российские рекомендации (второй пересмотр - 2004 г.).

 

 

Режим дозирования лекарственного препарата

ТЕНОКС (амлодипин)
   
Рекомендуемая начальная доза Тенокса:1 таблетка по 5 мг 1 раз в сутки
   Дозу Тенокса можно увеличить до 10 мг 1 раз в сутки либо добавить еще один гипотензивный препарат, например, Равел СР или Энап.
   При сопутствующем введении других гипотензивных средств изменение дозы не требуется.
   Для пациентов с почечной недостаточностью изменять дозу не нужно.
   При тяжелой печеночной недостаточности необходимо контролировать АД и при необходимости уменьшить дозу.
   Пожилой возраст: обычное дозирование (чаще достаточно 5 мг).
   Тенокс не влияет на уровень глюкозы, инсулина или на чувствительность к инсулину и поэтому его можно назначать пациентам с сахарным диабетом или метаболическим синдромом.

 

Протромбогенное действие НПВП
   
И наконец, на фоне приема НПВП повышается риск кардиоваскулярных осложнений. В основе протромбогенных влияний НПВП лежит ингибирование синтеза простациклина при сохраненном или увеличенном синтезе тромбоксана А2.
   Однако трезвый анализ большого числа исследований позволил установить, что риск тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам и др.) такой же, как при приеме плацебо или большинства "стандартных" НПВП, за исключением напроксена. Предполагается, что на самом деле речь идет не об увеличении риска тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2, а об "аспириноподобном" действии напроксена, который в большей степени и более длительно подавляет синтез тромбоксана и агрегацию тромбоцитов по сравнению с другими НПВП. Тем не менее пациентам, имеющим кардиоваскулярные факторы риска, при приеме НПВП необходимо назначать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты.
   Резюмируя вышеизложенное, хотелось бы отметить, что тщательный сбор анамнеза заболевания пациента, детализация списка принимаемых препаратов служат неоценимым подспорьем в рациональном выборе антигипертензивной терапии. В каждой конкретной клинической ситуации оценивается уровень АД, поражение органов-мишеней, сопутствующая патология, наличие признаков СН.
   В случае необходимости нормализации АД тучному гипертонику, длительно принимающему НПВП, наиболее предпочтительны блокаторы кальциевых каналов в качестве антигипертензивных базисных препататов.    

Рефрактерная АГ
   
Кроме возрастных особенностей с проблемой одновременного назначения НПВП и гипотензивных препаратов мы сталкиваемся часто и при рефрактерной гипертензии (табл. 2).
   Рефрактерной, или резистентной АГ называют, когда все принятые меры по изменению образа жизни, применению рациональной комбинированной терапии с адекватными дозами не привели к достижению целевого АД. В таких случаях, безусловно, требуется более тщательное обследование. Например, можно выявить вторичную АГ, однако чаще мы сталкиваемся с низкой комплаентностью пациентов к лечению (отказ от бессолевой диеты, отсутствие борьбы с ожирением, избыточный прием алкоголя). Не менее редкой причиной может являться применение лекарств, повышающих АД, - чаще всего прием НПВП. Проанализируйте свой опыт: как часто ваши пациенты вынуждены прибегать к эпизодическому или постоянному приему индометацина или, например, аспирина - ведь практически каждый второй больной с ИБС должен принимать аспирин! Все наиболее часто принимаемые НПВП вызывают повышение АД и потерю гипотензивного эффекта хорошей адекватной терапии.



В начало
/media/refer/06_08/18.shtml :: Sunday, 18-Feb-2007 19:23:40 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster