Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 8/2006 СПЕЦИАЛИСТЫ / КАРДИОЛОГ

Особенности антигипертензивной терапии у пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом


Т.Е.Морозова

ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова Росздрава

Актуальность проблемы метаболического синдрома (МС) для современной медицины обусловлена, с одной стороны, его высокой распространенностью в общей популяции (до 24%), с другой - его существенным негативным влиянием на степень сердечно-сосудистого риска и смертность. Выделение МС имеет большое практическое значение, поскольку, с одной стороны, это состояние является обратимым, т.е. при соответствующем лечении можно добиться исчезновения или уменьшения выраженности основных его проявлений, с другой - оно предшествует возникновению таких болезней, как сахарный диабет (СД) типа 2 и атеросклероз, являющихся в настоящее время основными причинами повышенной смертности.
   Основными клиническими проявлениями МС являются ожирение, нарушение толерантности к глюкозе или СД типа 2, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, дислипопротеидемия и АГ. Понятие термина постепенно расширилось за счет выявления характерных для данных пациентов других нарушений. К ним стали относить также повышение содержания фибриногена, уровня липопротеидов низкой плотности малых размеров, ингибитора активатора плазминогена I подтипа и постпрандиальную гликемию.
   В основе патогенеза АГ при МС лежит инсулинорезистентность и вызванная ею компенсаторная гиперинсулинемия (см. рисунок). При выявлении высокой концентрации инсулина в плазме крови можно прогнозировать развитие в скором времени АГ.
   Гиперинсулинемия способствует повышению уровня АД посредством нескольких механизмов:
   • Инсулин повышает активность симпатико-адреналовой системы (САС), что подтверждено дозозависимым увеличением концентрации норадреналина плазмы. Активация САС проявляется повышением сердечного выброса, спазмом сосудов и повышением периферического сопротивления.
   • Инсулин повышает реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах почек, что также приводит к гиперволемии и повышению содержания Na+ и Ca2+ в стенках сосудов, к их спазму.
   • Инсулин как митогенный фактор усиливает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, что сужает их просвет и повышает общее периферическое сопротивление.
   • Инсулин блокирует активность Na-K-АТФазы и Ca-Mg-ATФазы, тем самым повышая внутриклеточное содержание Na+ и Ca2+, в сосудистой стенке повышается чувствительность ферментов к воздействию сосудосуживающих агентов.
   • Инсулин стимулирует выработку эндотелием вазоконстрикторных биологически активных веществ - эндотелина, тромбоксана А2 и снижение секреции таких мощных вазодилататоров, как простациклин и оксид азота.
   Особенности АГ у больных СД и МС
   
Распространенность АГ у больных МС и СД типа 2 выше, чем в общей популяции. При СД типа 2 развитие АГ в 80% случаев предшествует развитию заболевания. Наиболее часто у этих больных выявляется эссенциальная гипертония, которая является проявлением синдрома инсулинорезистентности.
   Наличие АГ значительно увеличивает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность при СД типа 2. Повышенное АД ассоциируется с 2-3-кратным увеличением абсолютного риска сердечно-сосудистой смертности у больных СД типа 2 по сравнению с лицами без диабета. Больные СД, даже без клинических проявлений атеросклероза, по риску развития осложнений приравниваются к больным с установленным диагнозом ишемической болезни сердца (ИБС).
   Течение АГ у больных СД и МС имеет ряд отличительных признаков. У этих больных чаще выявляется увеличение пульсового давления, что ассоциируется с более высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Для больных СД типа 2 в сочетании с АГ более характерна гипертония в ночное время. Отсутствие снижения АД ночью является феноменом, ассоциирующимся с более частым поражением органов-мишеней, в частности сердца и почек. Больные СД более склонны к ортостатической гипотонии, что осложняет проведение адекватного контроля за АД. У них чаще регистрируется повышенное АД во время физической нагрузки. Для больных СД весьма характерны значительные нарушения ауторегуляции кровяного давления. Следует отметить, что указанные отличия могут частично объяснить более высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД с АГ.
   Главными целями лечения больных с МС являются:
   • адекватный контроль уровня АД (достижение целевых значений АД);
   • снижение массы тела;
   • достижение хорошего метаболического контроля;
   • снижение риска сердечно-сосудистых осложнений.
Достижение метаболического контроля
   
Современные подходы к терапии МС заключаются в изначальном использовании нефармакологических методов терапии. Рекомендации по модификации образа жизни должны включать индивидуальный расчет диеты, изменение стереотипа питания и отказ от вредных привычек. Снижение массы тела позволяет уменьшить ИР, а также получить положительный эффект в отношении артериальной гипертензии и показателей липидного спектра крови. Снижение массы тела на 5,6кг уменьшает на 58% риск дальнейшего прогрессирования нарушений углеводного обмена - развития сахарного диабета типа 2 у больных с НТГ. Одни из важнейших направлениий фармакотерапии МС является коррекция инсулинорезистентности, где одним из препаратов выбора является метформин.
   Метформин - препарат, относящийся к группе бигуанидов, повышает печеночную и периферическую чувствительность к эндогенному инсулину, не влияя на его секрецию. Первичный антигипергликемический эффект метформина вызван снижением продукции глюкозы печенью (глюконеогенеза), а также продукции свободных жирных кислот, окисления жира и частично - усилением периферического захвата глюкозы.
   Основной механизм действия метформина связан с подавлением процессов глюконеогенеза и в меньшей степени гликогенолиза, что в итоге обеспечивает нормализацию показателей гликемии натощак. Наряду с этим, повышается поглощение глюкозы скелетными мышцами и жировой тканью.
   Метформин также оказывает влияние на всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте, замедляя его скорость, а также снижает аппетит. В связи с чем, уменьшается постпрандиальная гликемия. Важным эффектом метформина является уменьшение или стабилизация массы тела, а также снижение отложения висцерального жира. Лечение бигуанидом оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов плазмы, в связи с гиполипидемическим и антиатерогенным действием.
   Важно заметить, что у больных МС метформин оказывает протективные кардиоваскулярные эффекты. В последние годы появилось много интересных данных о гемодинамических эффектах метформина. Так, метформин положительно влияет на систему гемостаза и реологию крови, обладает способностью не только тормозить агрегацию тромбоцитов, но и снижать риск образования тромбов.
   Важно отметить, что in vitro метформин обладает антиатеросклеротическим действием, воздействуя на ранние стадии развития атеросклероза и снижая адгезию моноцитов, он препятствует их трансформации и способности захватывать липиды (12).
   Вазопротективные эффекты метформина заключаются в нормализации цикла сокращения/расслабления артериол, уменьшении проницаемости сосудистой стенки и торможении процессов неоангиогенеза Лечение препаратом инициируют с 500-850 мг, с дальнейшим увеличением на 500-850 мг каждую 1-2 недели. Максимальная рекомендованная доза у больных с МС составляет 1500-1700 мг/ в сутки в режиме 2-3 приемов. Риск развития гипогликемии на фоне терапии метформином крайне низок, поскольку препарат не стимулирует продукцию инсулина в b- клетках .
   Таким образом, у больных МС терапия метформином имеет не только положительное влияние на сердечно-сосудистые факторы риска, но и имеет превентивный характер в плане развития у них сахарного диабета типа 2.    

Фармакотерапия АГ
   
Поскольку наличие АГ увеличивает уже исходно повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений при МС и СД, то необходимо более жестко контролировать уровень АД и стремиться к достижению целевых значений. Для больных СД установлен целевой уровень АД < 130/80 мм рт.ст.
   Выбор антигипертензивных препаратов для фармакотерапии АГ у больных при наличии МС или СД имеет особое значение, поскольку эти состояния накладывают целый ряд ограничений к применению того или иного лекарственного средства. Необходимо учитывать спектр его побочных действий, характер воздействия на углеводный и липидный обмены, а также наличие сопутствующих сосудистых осложнений у больного.
   В связи с этим антигипертензивные лекарственные средства при лечении больных СД и МС должны отвечать повышенным требованиям, в частности, они должны обладать:
   • высокой антигипертензивной активностью при минимуме побочных эффектов;
   • "метаболической нейтральностью", т.е. не нарушать углеводный и липидный обмен;
   • кардио- и нефропротективным действием;
   • не ухудшать течение других (не сосудистых) осложнений СД;
   • достоверно снижать риск общей и сердечно-сосудистой смертности.
   Из всего спектра современных антигипертензивных лекарственных средств с точки зрения доказательной медицины этим требованиям в наиболее полной мере отвечают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и селективные b-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами.
   Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) являются приоритетной группой антигипертензивных средств у пациентов с МС и СД. При этих состояниях отмечается активация локальной почечной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), основной причиной которой является воздействие гипергликемии. В связи с этим очевидно, что блокада почечного ангиотензина (А)II является реальным средством защиты почек.
   ИАПФ с 70-х годов прошлого века широко вошли в клиническую практику для лечения АГ и являются общепризнанными стандартами. Их оригинальность состоит в том, что они впервые предоставили врачу возможность активно вмешиваться в ферментативные процессы, протекающие в РААС. Действуя через блокаду образования АII, ИАПФ оказывают влияние на систему регуляции АД и в конечном итоге приводят к уменьшению отрицательных моментов, связанных с активацией рецепторов А II 1 подтипа: устраняют патологическую вазоконстрикцию, подавляют клеточный рост и пролиферацию миокарда и гладкомышечных клеток сосудов, ослабляют симпатическую активацию, уменьшают задержку натрия и воды. Кроме того, они замедляют деградацию вазодепрессорных пептидов - брадикинина и простагландина Е2.
   Фармакодинамические эффекты ИАПФ. Основой действия ИАПФ является модуляция нейрогуморальной активности, заключающаяся в ослаблении активности РААС (снижение уровня АII, альдостерона) и САС (снижение уровня норадреналина, вазопрессина), с одной стороны, и одновременным повышением активности калликреин-кининовой системы (повышение уровня кининов и простагландинов I2 и E2), уровня предсердного натрийуретического пептида и эндотелинзависимого релаксирующего фактора с другой.
   Гемодинамические эффекты ИАПФ связаны с влиянием на сосудистый тонус и заключаются в периферической вазодилатации (cнижение пред- и постнагрузки на миокард), снижении общего периферического сопротивления сосудов и снижении системного АД, улучшении регионарного кровотока). С ослаблением воздействия АII на системную и внутрипочечную гемодинамику связаны кратковременные эффекты ИАПФ.
   Долгосрочные эффекты обусловлены ослаблением стимулирующих эффектов АII на рост, пролиферацию клеток в сосудах, клубочках, канальцах и интерстициальной ткани почек при одновременном усилении антипролиферативных эффектов.
   Важным свойством ИАПФ является их способность оказывать органопротективные эффекты, обусловленные устранением трофического действия АII и снижением симпатического влияния на органы-мишени:
   • кардиопротективное действие - регрессия гипертрофии миокарда левого желудочка, замедление процессов ремоделирования сердца, антиишемическое и антиаритмическое действие;
   • ангиопротективное действие - усиление эндотелийзависимой вазодилатации, торможение пролиферации гладкой мускулатуры артерий, цитопротективное действие, антитромбоцитарный эффект;
   • нефропротективное действие - увеличение натрийуреза и уменьшение калийуреза, снижение внутриклубочкового давления, торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, эпителиальных клеток почечных канальцев и фибробластов.
   Преимуществом ИАПФ перед некоторыми другими классами антигипертензивных лекарственных средств являются их метаболические эффекты, заключающиеся в улучшении метаболизма глюкозы, повышении чувствительности периферических тканей к инсулину, антиатерогенных и противовоспалительных эффектах.
   ИАПФ превосходят другие антигипертензивные средства по нефропротективной активности, которая, по крайней мере частично, не зависит от их антигипертензивного эффекта. Блокируя образование АII, в том числе в ткани самих почек, ИАПФ расширяют выносящую артериолу клубочков и тем самым снижают внутриклубочковую гипертонию. Кроме того, АII оказывает непосредственное действие на почки, ускоряя развитие склероза за счет блокады стимуляции роста мезангиальных клеток, стимуляции продукции ими коллагена и эпидермального фактора роста почечных канальцев. Таким образом, понижая системное АД, ИАПФ корригируют внутрипочечную гемодинамику, улучшают фильтрационную функцию клубочков и тем самым замедляют прогрессирование поражения почек.
   Кроме того, ИАПФ обладают выраженной антипротеинурической активностью вне зависимости от их антигипертензивного эффекта. Ведущую роль в механизме антипротеинурического действия ИАПФ играет их способность воздействовать на проницаемость клубочкового фильтра.
   Количество ИАПФ в мире увеличивается год от года. ИАПФ, зарегистрированные в нашей стране и разрешенные для широкого клинического использования, представлены в табл 1.
   Следует подчеркнуть, что при первичном назначении ИАПФ больным АГ целесообразно проводить острый лекарственный тест, по результатам которого оценивают наличие "эффекта первой дозы", ориентировочно прогнозируют наличие эффекта при длительном применении препарата и определяют суточную дозу и кратность приема препарата. В условиях стационара измерение АД и ЧСС проводятся ежечасно в течение суток после приема ИАПФ. При первичном назначении ИАПФ в амбулаторных условиях также желательно проводить острый лекарственный тест. Длительность наблюдения может быть сокращена до 3 ч.
   В период подбора терапии начинать надо с минимальных доз. Начальная доза каптоприла составляет 12,5 мг 2 - 3 раза в сутки, эналаприла - 2,5 мг 2 раза в сутки. При недостаточном антигипертензивном эффекте и хорошей переносимости ИАПФ проводят поэтапное титрование дозы каждые 2 нед до достижения терапевтически эффективной.
   У больных АГ I стадии и с умеренным сердечно-сосудистым риском назначение ИАПФ в виде монотерапии в ряде случаев позволяет контролировать уровень АД на целевых значениях. У больных АГ II и III стадии и с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском необходимо проводить комбинированную терапию. ИАПФ возможно сочетать с различными классами антигипертензивных лекарственных средств, однако наиболее рациональной является комбинация ИАПФ с тиазидными и тиазидоподобными диуретиками в малых дозах (12,5-25 мг гипотиазида, 12,5-25 мг хлорталидона, 0,625-1,25-2,5 мг индапамида). Доказан аддитивный эффект такой комбинации. Мочегонные средства, стимулируя экскрецию натрия, активируют РААС плазмы крови, создавая дополнительный "плацдарм" для действия ИАПФ. При этих комбинациях необходимости в коррекции содержания калия в организме не возникает.

 

Критерии диагностики МС

Критерии диагностики МС

• Абдоминальное ожирение (объем талии у мужчин > 94см и у женщин > 80 см)
• Артериальная гипертония - АГ (САД>130 мм рт.ст., ДАД>85 мм рт.ст.)
• Высокий уровень триглицеридов (>1,7 ммоль/л или 150 мг/дл)
• Низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности - ЛПВП (<1 ммоль/л для мужчин и 1,3 ммоль/л для женщин, или<39/50 мг/дл)
• Уровень глюкозы в плазме крови натощак >6,1 ммоль/л (110 мг/дл)

Наличие 3 и более из 5 нижеперечисленных факторов позволяет установить
диагноз МС

 

Этапы выявления МС в амбулаторных условиях

1. Сбор анамнеза, исключение эндокринных заболеваний (болезнь и синдром Иценко-Кушинга, недостаточность функции щитовидной железы)
2. Клинический осмотр (измерение АД, частоты сердечных сокращений - ЧСС, окружности талии)
3. Определение липидного спектра крови
4. Определение глюкозы крови натощак, при необходимости - перорального теста толерантности к глюкозе
5. Обобщение полученных результатов

Патогенез АГ при МС (Epstein, 1996)

 

Таблица 1. ИАПФ, зарегистрированные в РФ

Международное название Дозировка в таблетке, мг Суточная доза (мг)/ кратность приема
Каптоприл 12,5; 25; 50; 100 37,5-100 / 3
Квинаприл 5; 10; 20 5-40 / 1-2
Лизиноприл 5; 10; 20 5-20 / 1
Моэксиприл 7,5; 15 7,5-15 / 1
Периндоприл 4; 8 2-8 / 1
Рамиприл 1,25; 2,5; 5; 10 1,25-10 / 1
Спираприл 6 6 / 1
Трандолаприл 0,5; 1; 2 0,2-2 / 1
Фозиноприл 10; 20 10-20 / 1
Цилазаприл 0,5; 1; 2,5; 5 0,5-5 / 1
Эналаприл 2,5; 5; 10; 20 5-40 / 2
Зофеноприл 7,5; 30 15-60 / 1-2

Таблица 2. Характеристика кардиоселективных b-адреноблокаторов  и с вазодилатирующими свойствами

Препарат Суточные дозы(мг)/ кратность приема b1-Cелективность Вазодилатирующие свойства
Атенолол 25-100 (1-2) ++ -
Бетаксолол 5-20 (1) ++ -
Бисопролол 2,5-5 (1) ++ -
Карведилол 6,25-50 (2) - +
Метопролол 50-200 (2) ++ -
Небиволол 2,5-5 (1) ++ +

 

Режим дозирования лекарственного препарата

НЕБИЛЕТ (небиволол)
Средняя суточная доза составляет 2,5-5 мг (1/2-1 таблетка 1 раз в сутки) для взрослых. Гипотензивный эффект становится выраженным через 1-2 нед лечения, а в ряде случаев - к 4-й неделе лечения. Возможно применение препарата в виде монотерапии или в составе комбинированной антигипертензивной терапии. При необходимости суточную дозу можно увеличить до 10 мг (2 таблетки в один прием). У больных с почечной недостаточностью, а также у пациентов в возрасте старше 65 лет начальная доза составляет 2,5 мг/сут.

Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.


Структура системы внутренней стабилизации (СВС) препарата "Берлиприл".

От других препаратов эналаприла Берлиприл отличает наличие системы внутренней стабилизации, которая защищает его от воздействий неблагоприятных факторов: перепадов температур, влажности, кислой среды и т.п. (см. рисунок).
Эналаприл с СВС - это препарат с доказанной органопротекций. В многочисленных клинических исследованиях подтверждены его кардио-, ангио-, нефропротективные свойства. У больных АГ в сочетании с МС или СД типа 2 особое значение имеют такие свойства эналаприла, как:
• снижение инсулинорезистентности;
• снижение риска сердечно-сосудистых осложнений;
• тенденция к снижению массы тела;
• улучшение показателей углеводного и липидного обмена.
Тактика назначения эналаприла (препарат "Берлиприл") при АГ:
• Стартовая доза 5 мг 1-2 раза в день.
• При недостаточном антигипертензивном эффекте через 2 нед повышение
до 10 мг 1-2 раза в день.
• Далее, при необходимости, повышение до 20 мг 2 раза в день.

Режим дозирования лекарственного препарата

СИОФОР (метформина гидрохлорид)
Дозу препарата устанавливают индивидуально в зависимости от уровня глюкозы в крови. Терапию следует проводить с постепенным увеличением дозы, начиная с 0,5-1 г (1-2 таблетки) Сиофора 500 или 0,85 г (1 таблетка) Сиофора 850. Затем, в зависимости от уровня глюкозы в крови дозу препарата увеличивают с интервалом в 1 нед до средней суточной дозы 1,5 г (3 таблетки) Сиофора 500 или 1,7 г (2 таблетки) Сиофора 850. Максимальная суточная доза Сиофора 500 - 3 г (6 таблеток), Сиофора 850 - 2,55 г (3 таблетки). Если суточная доза препарата составляет более 1 таблетки, ее надо разделить на 2-3 приема.

Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.


  Высокая эффективность и безопасность ИАПФ у больных АГ и СД подтверждена многочисленными клиническими исследованиями (CAPPP, HOPE и др.). ИАПФ являются препаратами, которые должны активно назначаться больным АГ при наличии у них СД типа 1 и 2, причем не только с антигипертензивной целью, но и как средства, способствующие снижению риска развития и прогрессирования диабетических микро- и макроангиопатий. Кроме того, при проведении долгосрочной терапии ИАПФ больных АГ у них достоверно снижается риск развития СД типа 2.
   При длительном приеме ИАПФ больными СД у них может снижаться уровень глюкозы в крови, уменьшаться потребность в гипогликемических средствах, что необходимо учитывать при проведении долгосрочной терапии ИАПФ.
   Наличие микроальбуминурии у больных СД типа 1 и 2 является показанием для антигипертензивной терапии, вызывающей блокаду РААС, вне зависимости от уровня АД, т.е. назначения ИАПФ, в том числе в сочетании с тиазидоподобными диуретиками в малых дозах.
   Единственным противопоказанием для применения ИАПФ у больных СД и МС является двусторонний стеноз почечных артерий. Это осложнение нужно иметь в виду у больных СД типа 2 с генерализованным атеросклерозом.
   Таким образом, ИАПФ являются оригинальными препаратами, которые позволяют не только вмешиваться в сложный баланс прессорных и депрессорных нейрогуморальных систем организма, но также обладают благоприятным метаболическим профилем, способностью при длительном применении замедлять темпы прогрессирования нефропатии и снижать сердечно-сосудистый риск.

b-Адреноблокаторы
   
b-Адреноблокаторы длительное время ограниченно применялись у больных с МС, так как при их приеме вследствие блокады b2-адренорецепторов отмечалось ухудшение углеводного обмена. Однако это справедливо лишь для неселективных b-адреноблокаторов без вазодилатирующих свойств.
   Назначение высокоселективных b1-адреноблокаторов, таких как метопролол, бисопролол, небиволол, для лечения АГ при МС патогенетически оправданно, так как в генезе АГ определенную роль играет активация симпатической нервной системы.
   Применение b-адреноблокаторов у больных с МС значительно расширилось после создания новых препаратов данного класса, обладающих вазодилатирующими свойствами, таких как карведилол и небиволол (табл. 2). При долгосрочном применении они улучшают показатели углеводного и липидного обмена, повышают чувствительность тканей к инсулину, уменьшают инсулинорезистентность, что очень важно у больных с МС и СД.
   Небиволол помимо высокой кардиоселективности обладает очень важным дополнительным преимуществом - он стимулирует выработку эндогенного оксида азота, мощного вазодилататора. Важным свойством небилета является способность оказывать нефропротективное действие, снижать микроальбуминурию и замедлять темпы прогрессирования диабетической нефропатии. Это позволяет считать небиволол одним из наиболее предпочтительных b-адреноблокаторов для лечения больных АГ в сочетании с МС и СД. Режим дозирования - один раз в сутки. Средняя терапевтическая доза для лечения АГ - 5-10 мг.
   Таким образом, приоритетными классами антигипертензивных средств у больных АГ в сочетании с МС и СД являются ИАПФ и кардиоселективные b-адреноблокаторы с дополнительными вазодилатирующими свойствами. Антигипертензивный эффект у них сочетается с доказанной органопротекцией, в частности нефропротекций, благоприятным метаболическим профилем и достоверным снижением сердечно-сосудистого риска.



В начало
/media/refer/06_08/25.shtml :: Sunday, 18-Feb-2007 19:23:50 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster