Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 8/2006 СПЕЦИАЛИСТЫ / НЕВРОЛОГ

Использование препаратов альфа-липоевой кислоты в качестве нейропротективной терапии хронической ишемии мозга


А.Н.Карнеев*, Э.Ю.Соловьева*, А.И.Федин*, О.А.Азизова**

*Российский государственный медицинский университет, Москва **НИИ физико-химической медицины Минздравсоцразвития России

Окислительный стресс при ишемии мозга
   
Окисление и продукция свободных радикалов является неотъемлемой частью метаболизма живых организмов. Активные формы кислорода (АФК) генерируются в различных биологических системах в ходе нормального аэробного дыхания митохондрий. Экзогенными источниками АФК является ультрафиолетовая радиация, инфекционные агенты (вирусы, бактерии), провоспалительные цитокины, окислительный стресс. В норме свободные радикалы участвуют в выполнении важнейших физиологических процессов в организме: поддержании сосудистого тонуса, в механизмах памяти, реакциях воспаления, регуляции клеточного роста. Контроль продукции АФК осуществляет антиоксидантная система, регулирующая баланс образования и устранения свободных радикалов. В состав этой системы входят ферменты (супероксиддисмутаза, каталаза и др.), белки (ферритин, трансферрин, альбумин и др.) и многочисленные низкомолекулярные антиоксиданты (витамин Е, убихинол, каратиноиды, витамин С и др.).
   Для мозга характерна низкая антиоксидантная защита. Именно дефицит антиоксидантной системы в мозговой ткани объясняет ее особую чувствительность к продукции свободных радикалов. Составляя всего 2% от общей массы тела, мозг утилизирует 20-25% получаемого организмом кислорода, поэтому переход в свободнорадикальную форму даже 0,1% метаболизируемого нейронами кислорода окажется токсичным для мозговой ткани.
   Система антиоксидантов определяет суммарную антиокислительную активность (АОА). В условиях патологии, когда антиоксидантные системы не в состоянии нормализовать клеточный уровень АФК, в тканях накапливаются продукты взаимодействия свободных радикалов с компонентами клетки, что запускает в действие систему клеточной репарации. В результате этого клетках и тканях организма накапливается большое количество метаболитов липидов (гидроперекиси жирных кислот, малоновый диальдегид), белков (содержащих SH-группы, карбонилы) и нуклеотидов.
   Если коротко: окислительный стресс - это нарушение баланса между продукцией свободных радикалов и механизмов антиоксидантного контроля за их содержанием. Повышенная скорость образования свободных радикалов на фоне снижения активности АОА системы приводит к гибели клетки, поскольку мишенью для действия свободных радикалов являются липиды, белки и ДНК.
   В течение последних лет была выдвинута концепция о существенной патогенетической роли свободных радикалов в повреждении клеток мозга, обусловленных его ишемией.
   В зоне ишемии нарастает концентрации субстратов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и интенсивность образования АФК.
   Механизм перекисного окисления липидов (ПОЛ) в клетках центральной нервной системы аналогичен механизмам в других тканях, однако интенсивность процесса здесь значительно выше. Во многом это определяется высоким содержанием в мозге полиненасыщенных жирных кислот - субстратов ПОЛ. Так, содержание фосфолипидов в мозге в 1,5 раза больше, чем в печени, и в 3-4 раза больше, чем в сердце.
   Увеличение концентрации субстратов ПОЛ и АФК сочетается со снижением активности антиоксидантных ферментов и нарушением функции физиологических систем защиты. Ишемия характеризуется продукцией свободных радикалов, высвобождением глутамата, увеличением в поврежденных нейронах концентрации ионов Са2+, активацией синтеза оксида азота (NO).
   Ишемия и последующее возобновление кровотока (реперфузия) также приводят к генерации АФК. В случае невозможности нейтрализовать избыток АФК происходит активация каскада реакций, вызывающих смерть клетки.
   Активация ПОЛ наблюдается не только при остром ишемическом повреждении мозга и реперфузии. Повышение концентрации продуктов ПОЛ возможно также у больных с хронической недостаточностью мозгового кровообращения.
   Состояние анти- и прооксидантной системы в процессе старения является одним из патогенетических факторов сосудистой деменции, развитие которой обусловлено снижением мозгового кровотока (соответственно развитием гипоксии тканей, которые приводят к окислительному стрессу). У больных хронической ишемией мозга можно выделить начальную стадию, когда нарушение кровотока и гипоксия приводят к интенсивной генерации АФК и мобилизации АОА-системы. С нарастанием гипоксии мозга, интенсификацией генерации АФК происходит истощение эндогенных антиоксидантных ресурсов, в результате чего выраженные изменения липидного и белкового составов клеточных мембран могут привести к гибели нейронов. В этих условиях очевидна целесообразность использования антиоксидантных препаратов, способных защитить мозговую ткань от ишемического повреждения.   

Применение антиоксидантов при ишемии мозга
   
По своему происхождению антиоксиданты разделяются на две основные группы: природные и синтетические.
   Природные антиоксиданты: ферменты, белки, низкомолекулярные соединения (витамины Е и С, каротиноиды, убихинон и др.).
   Эффективным и широко известным антиоксидантным препаратом с противоишемическим действием является витамин Е (a-токоферол). Однако жирорастворимые антиоксиданты (в том числе витамин Е) имеют существенный недостаток, связанный с отсроченным периодом действия. В связи с этим более широкое распространение получили водорастворимые антиоксиданты, способные быстро проникать в микроциркуляторное русло. Пара "витамин Е - витамин С" служит примером согласованного взаимодействия в клетке жиро- и водорастворимых антиоксидантов. Одним из природных регуляторов свободнорадикальных процессов в клетке является карнозин, в молекулу которого входит две аминокислоты - гистидин и a-аланин. В основе фармакологического действия карнозина лежит его биологическая роль как специфического водорастворимого антиоксиданта, способного связывать тяжелые металлы.
   Коэнзим Q10 является эффективным антиоксидантом. Его эффективность особенно актуальна при использовании статинов, для коррекции побочного действия последних.
   Группу синтетических антиоксидантов представляют синтетические аналоги витамина Е, ароматические фенолы и полифенолы (ионол, пробукол), некоторые производные барбитуровой кислоты и фенотиазина, препараты железа и цинка, органические кислоты и их производные, некоторые аминокислоты и производные аминостероидов.
   В этой группе широкое распространение получил ионол (дибунол), противоишемический эффект которого связан со способностью препарата поддерживать уровень антиокислительной активности липидов, ингибировать накопление продуктов ПОЛ, уменьшать коагуляционный потенциал крови.
   Широко используются антиоксиданты из группы производных 3-оксипиридина - эмоксипин и мексидол, относящиеся к структурными аналогами витамина В6. Их эффективность основана на способности проникать через гематоэнцефалический барьер. При этом эмоксипин стабилизирует мембранные структуры, подавляет агрегацию тромбоцитов. Отличительным свойством мексидола является наличие в его молекуле янтарной кислоты, обеспечивающей активацию аэробного гликолиза и снижение угнетения окислительных процессов в цикле Кребса, приводящее к увеличению содержания АТФ и креатинфосфата, активации энергосинтезирующих функций митохондрий, стабилизации клеточных мембран.
   Также используются препараты производные янтарной кислоты, содержащие в качестве активных компонентов янтарную кислоту (10%), рибоксин (2%), никотинамид (1%) и рибофлавин-мононуклеотид натрия (0,2%). Все его компоненты участвуют в окислительно-восстановительных реакциях, улучшают оксигенацию крови, ограничивают зону ишемического повреждения, стимулируют репаративные процессы, оказывают ноотропное действие.    

a-Липоевая кислота
   
Перспективным антиоксидантом в профилактике и лечении ишемических и нейродегенеративных заболеваний мозга является a-липоевая кислота (a-ЛК) - тиоловое соединение с прямым антиоксидантным действием (синонимы - тиоктовая, липоновая кислота, витамин N). Впервые a-ЛК выделена в кристаллическом виде из говяжей печени в 1951 г., а в 1953 г. создан ее синтетический аналог.
   Тиоловые соединения способны накапливаться в мозге и обладают выраженным антиоксидантным защитным действием в условиях гипоксии и ишемии. a-ЛК является коферментом, входящим в состав энзимов группы кокарбоксилаз. Основное значение имеет участие a-ЛК в окислительном декарбоксилировании пировиноградной и кетоглутаровой кислот. a-ЛК играет значительную роль в процессе образования энергии в организме. Она облегчает превращение молочной кислоты в пировиноградную с последующим ее декарбоксилированием, т. е. способствует ликвидации метаболического ацидоза. a-ЛК способствует уменьшению выраженности жировой дистрофии гепатоцитов, активизирует метаболическую функцию печени, снижает уровень липидов в крови. Кроме того, a-ЛК оказывает липотропное действие, ускоряет окисление жирных кислот.
   Однако "второе рождение" a-ЛК для медицинской практики в большей мере связано с ее антиоксидантным действием, которое обусловлено наличием двух тиоловых групп в ее молекуле (отсюда приставка "тио"), а также способностью связывать молекулы радикалов и свободное тканевое железо. Антиоксидантная активность a-ЛК используется во многих областях медицины. Рекомендуется назначение a-ЛК (совместно с другими антиоксидантами) при врожденных формах гемолитических анемий (серповидно-клеточной, талассемии, анемии на фоне врожденной недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы). a-ЛК может быть использована в лечении порфирий. Важное место в клинической практике в настоящее время занимает использование a-ЛК в лечении больных сахарным диабетом. Активно участвуя в метаболических процессах, a-ЛК способна оказывать детоксицирующее действие. В частности, a-ЛК выполняет роль антидота при отравлении солями ртути, акриламидом, свинцом. a-ЛК может способствовать устранению побочных эффектов ряда лекарственных препаратов (цисплатина, гентамицина, амикацина). Показано, что назначение антиоксидантов, в частности, a-липоевой кислоты (100 мг/кг в день) уменьшает выраженность ототоксического воздействия аминогликозидов. Кроме того, тиоктовая кислота используется при септическом шоке, вирусном гепатите С.
    В литературе встречаются лишь единичные ссылки на возможность использования a-ЛК у больных с ишемией мозга. На кафедре неврологии ФУВ Российского государственного медицинского университета совместно с НИИ физико-химической медицины Минздравсоцразвития РФ проведены исследования a-ЛК (препарат "Берлитион") в качестве нейропротективной терапии хронической ишемии мозга (ХИМ). В исследование были включены 47 пациентов с ХИМ в третьей стадии заболевания, в том числе с последствиями ишемического инсульта.

Режим дозирования лекарственного препарата

БЕРЛИТИОН 300 [тиоктовая (a-липоевая) кислота]
Внутрь взрослым назначают по 300-600 мг 1-2 раза в сутки.
При тяжелых формах полиневропатии в начале лечения препарат назначают внутривенно по 300-600 мг (соответственно 12-24 мл) в сутки в течение 2-4 нед. В дальнейшем переходят на поддерживающую терапию и назначают Берлитион 300 ораль по 300 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки.
При внутримышечном введении доза, вводимая в одно место инъекции, не должна превышать 50 мг (2 мл). Внутримышечное введение препарата в высоких дозах необходимо осуществлять в виде нескольких инъекций (по 2 мл на каждое место инъекции).

Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

   Диагноз ХИМ ставили согласно Международной классификации болезней Х пересмотра, на основании тяжести клинического синдрома при разных стадиях ХИМ, оцениваемой по рейтинговой неврологической шкале А.И.Федина в баллах, и подтверждался данными МРТ-исследования.
   В клинической картине превалировали симптомы очагового поражения нервной системы: двигательные нарушения, расстройства статики и координации, нарушения чувствительности, в отдельных случаях гемианопсия, речевые нарушения, психоорганические проявления. Больные характеризовались очерченным вестибуло-мозжечковым, кохлео-вестибулярным, амиостатическим, психоорганическим, псевдобульбарным, пирамидным и астеническими синдромами.
   Возраст исследуемых составлял от 51 до 74 лет, из них 27 - женщин, 20 - мужчин. Больные рандомизированны в три группы. Первая группа - больные ХИМ получавшие препарат "Берлитион" внутривенно 300 ЕД в сутки (капельное введение на 200 мл 0,9% физиологического раствора) в течение 10 дней. Вторая группа - больные ХИМ, получавшие препарат в суточной дозе 600 ЕД внутривенно капельно в течение 10 суток. Третья группа - контрольная. Исключалась терапия ноотропными, вазоактивными, психотропными средствами. Больные получали гипотензивную, антиагрегантную и сахароснижающую терапию при условии, что прием лекарственных препаратов начинался до начала обследования, а дозировки на протяжении периода лечения оставались неизменными.
   Было показано положительное влияние берлитиона на клиническое состояние больных, а также установлена корреляция между дозой вводимого препарата и динамикой продуктов ПОЛ. Клинический эффект был представлен улучшением самочувствия больных в группах, получавших берлитион: снижение выраженности эмоционально-волевых расстройств, улучшение функции памяти и внимания. Обращала на себя внимание отчетливая зависимость действия препарата от дозы: если в первой группе больных, получавших 300 ЕД препарата, клинический эффект был представлен уменьшением выраженности цефалгического, вестибуломозжечкового, кохлеовестибулярного и астенических синдромов, то во второй группе больных, получавших 600 ЕД препарата, эти эффекты были менее значимы. Кроме того, у 40% больных второй группы отмечалось усиление головокружения, головной боли и шума в ушах после первых лечебных процедур.
   Дозозависимый клинический эффект препарата коррелировал с параметрами ПОЛ. Так, у больных первой группы выявлено достоверное повышение окислительной устойчивости плазмы, т.е. снижение окисляемости со 110,2 до 91,7 нмоль/мл плазмы, в то время как у больных второй группы этот параметр практически не изменялся, а в ряде случаев даже имел тенденцию к повышению.
   Причину отсутствия клинически значимого антиоксидантного эффекта от дозы препарата "Берлитион" 600 ЕД мы объяснили известным по данным литературы фактом о двойственной роли антиоксидантов и возможном прооксидантном действии препаратов этого ряда. Эффективность действия антиоксиданта, как и других лекарственных веществ, определяется дозой, сроками и способами их введения. В связи с этим мы рекомендуем для коррекции свободнорадикальных процессов при ХИМ использование инъекционной формы раствора a-ЛК в дозе, не превышающей 300 ЕД. Эта доза обеспечивает клинически значимый и безопасный антиоксидантный эффект.



В начало
/media/refer/06_08/76.shtml :: Sunday, 18-Feb-2007 19:25:42 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster