Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 8/2006 СПЕЦИАЛИСТЫ / УРОЛОГ

Современные подходы к ведению пациентов негонококковым уретритом и его осложнениями


К.И.Забиров*, В.Ю.Мусаков*, Н.И.Борисенко*, И.С.Балыков*, Е.В.Ширшова**, С.К.Мартазинова***

* Городская клиническая урологическая больница № 47 (Москва) ** Московская медицинская академия им.И.М.Сеченова *** НИИ эпидемиологии МЗ РФ

Введение
   
• Частота выявления больных негонококковым уретритом (НГУ) имеет тенденцию к увеличению.
   • В 40% наблюдений НГУ обусловлен C.trachomatis, в 30% - U.urealyticum, в 12-25% - M.genitalicum, в 2-5% - T.vaginalis.
   • Инкубационный период НГУ составляет от 1 до 5 нед и имеет тенденцию к увеличению.
   • Верификация диагноза НГУ осуществляется на основании клинических симптомов заболевания, исключении гонококкового уретрита, с учетом данных лабораторных (инструментальных) исследований.
   • Этиотропная терапия НГУ проводится с помощью антимикробных препаратов, активных в отношении выявленного инфекционного агента.
   • Микроорганизмы, ассоциированные с уретральными выделениями у мужчин (N.gonorrhoeae, C.trachomatis), могут входить в состав полимикробных ассоциаций при воспалительных заболеваниях органов малого таза (ВЗОМТ) у женщин.   

Этиология НГУ
   
Чаще всего у мужчин НГУ вызывается Chlamydia trachomatis (23-55%, в среднем - 40%), Ureaplasma urealyticum ( 20-40%, в среднем - 30%, по другим данным - 10-20%), Mycoplasma genitalium (12-25%), T.vaginalis (2-5% - по P.M.Hanno et al., 5-11% - по L.Siroky et al.).
   В настоящее время связь уреаплазменной инфекции с развитием НГУ продемонстрирована во многих исследованиях, среди которых наиболее убедительными являются такие, когда добровольцы инокулировали себе патоген, вызывая симптомы уретрита. Однако до сих пор остается непонятным, почему до 60% мужчин-носителей U.urealyticum не заболевают уретритом. Причиной может быть наличие толерантности к инфекции, саморазрешающегося уретрита, недостаточного количества патогена для развития уретрита.
   Имеется информация о развитии уретрита у двух добровольцев, инокулировавших себе в уретру U.urealyticum, которая не вполне решила поставленную задачу выявить связь возбудителя с развитием уретрита. У одного из них развился уретрит, который проявлялся дизурией, включающей учащенное мочеиспускание, и пиурией, а культуральное исследование выявило наличие U.urealyticum, элиминация которых была достигнута с помощью миноциклина. У второго добровольца после инокуляции в уретру U.urealyticum в моче появились слизистые нити, покрытые нейтрофилами, которые, однако, персистировали и после элиминации возбудителя.
   По некоторым данным, до 40% негонококковых уретритов обусловлены уреаплазменной инфекцией, однако, поскольку U.urealyticum выделяется из уретры пациентов без симптомов уретрита, точное количество больных уреаплазменным уретритом неизвестно. Очевидно, что выделение U.urealyticum из уретры пациентов с уретритом не означает однозначно, что именно данный патоген вызвал уретрит.
   Таким образом, в противоположность корреляции между наличием НГУ и хламидийной инфекцией в уретре подобная связь при уреаплазменной инфекции считается достаточно слабой.
   M.hominis рассматривалась как возможный патоген при негонококковом уретрите на протяжении последних 40 лет, однако углубленные исследования показали, что данный микроорганизм одинаково часто колонизирует уретру больных уретритом и здоровых лиц со сходным сексуальным анамнезом, поэтому на сегодняшний день M.hominis не считается возбудителем НГУ.
   По меньшей мере в 5 странах были проведены исследования, доказывающие связь M.genitalium с развитием уретрита. Культуральное выявление этого возбудителя затруднительно, и единственным способом его обнаружения является полимеразная цепная реакция (ПЦР). У 30% мужчин с НГУ обнаруживаются антитела к данному возбудителю. M.genitalium обнаруживается у 23-25% больных НГУ и лишь у 6% здоровых мужчин. Подтверждением этиологической роли M.genitalium при НГУ является эффективность лечения азитромицином или доксициклином больных уретритом при наличии M.genitalium.
   T.vaginalis является этиологическим агентом НГУ у удивительно высокой доли пациентов в странах бывшего СССР, Индии, Африки и Южной Америки, но не в Европе и Северной Америке. Вероятно, имеют место региональные различия степени вовлеченности данного возбудителя в развитие негонококковых уретритов, но ряд исследователей обоснованно полагают о возможной гипердиагностике трихомонадной инфекции в связи с широким распространением микроскопического, а не культурального метода идентификации T.vaginalis в нашей стране.
   Кроме того, в этиологии НГУ имеют значение вирус простого герпеса (ВПГ), вирус папилломы человека (ВПЧ), C.albicans, N.meningitidis и некоторые другие микроорганизмы.
   Уретрит встречается у примерно 30% мужчин с первичной генитальной герпесной инфекцией и у значительно меньшей доли больных при рецидиве заболевания. Практически у всех больных с ВПГ имеются высыпания на половом члене. Однако сравнительные исследования показали, что у больных уретритом ВПГ выделяется не чаще, чем в контрольной группе здоровых лиц. Другие вирусы, такие как цитомегаловирус и др., при уретрите не выделяются. Имеется информация о выделении аденовируса у больных уретритом в Австралии.
   Сравнительно недавно было показано, что бактериальный вагиноз у женщин в редких наблюдениях может вызывать НГУ у мужчин. Среди прочих НГУ в качестве возможных патогенов описаны Bacteroides, Haemophilus influenzae и Haemophilus parainfluenzae, Neisseria meningitides, Staphylococcus saprophyticus, Gardnerella vaginalis, Clostridium difficile, Corinebacterium genitalium. Однако при проведении контрольных исследований нередко оказывается, что данные возбудители чаще выявляются у здоровых лиц, чем у больных НГУ. В 20-30% наблюдений больных НГУ патоген не идентифицируется.
   Хронический уретрит характеризуется персистирующим воспалительным процессом в уретре при отсутствии N.gonorrhoeae и C.trachomatis и может развиваться при наличии стриктур и дивертикулов уретры, стеноза наружного отверстия уретры, периуретральных абсцессов, кондилом, инородных тел или бактериурии (в 10% наблюдений). В табл.1 приводится долевое значение возбудителей НГУ.   

Общие рекомендации по ведению больного уретритом
   
• Необходимо провести консультирование пациента, акцентируя его внимание на возможных осложнениях НГУ для самого пациента и его половых партнеров.
   • Объяснить важность четкого соблюдения режима терапии самого больного НГУ и необходимости обследования и лечения половых партнеров (при обнаружении патогенных возбудителей).
   • Предоставить рекомендации по безопасному сексу до полного излечения самого больного НГУ и его половых партнеров.   

Лечение НГУ
   
Современное Европейское руководство по ведению больных уретритом включает следующие рекомендованные и альтернативные схемы терапии НГУ (табл. 2).
   Согласно приведенному руководству, при лечении больных НГУ препаратами выбора являются доксициклин и азитромицин. К преимуществам доксициклина можно отнести достаточную активность в отношении наиболее частых возбудителей НГУ (C.trachomatis, генитальные микоплазмы) и относительно низкую стоимость курса лечения. В то же время у препаратов группы тетрациклинов достаточно часто наблюдают различные побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции. Применение тетрациклинов не рекомендуется при почечной недостаточности и некоторых других физиологических и патологических состояниях.
   К основным преимуществам азитромицина относятся возможность назначения однократной курсовой дозы препарата (1,0 г), высокий профиль безопасности, что подтверждается возможностью его применения у беременных, детей. Азитромицин характеризуется высокой активностью in vitro в отношении таких этиологических агентов НГК, как C.trachomatis, U.urealyticum, M.genitalium, что подтверждено многочисленными клиническими исследованиями.
   В отличие от других препаратов класса макролидов азитромицину присущ концентрациязависимый эффект, поэтому основным фармакодинамическим параметром, влияющим на возможность эрадикации возбудителей, является отношение площади под фармакокинетической кривой "концентрация - время" (AUC) в интервале 24 ч к значению МПК90 микроорганизмов. При этом предиктором эффекта является значение этого показателя 25 и выше. Расчетные значения AUC/МПК90 для составляют 866, U.urealyticum - 108, N.gonorrhoeae - 3610, что свидетельствует о выраженном эффекте азитромицина при урогенитальных заболеваниях, обусловленных данными возбудителями.
   Способность создавать высокие концентрации в секрете предстательной железы для азитромицина отмечена и в исследовании M.LeBell и соавт..: концентрация азитромицина в секрете простаты через 48 ч после однократного приема внутрь 1 г составила 1,8-2 мкг/мл. Хотя значение МПК90 азитромицина в отношении C.trachomatis в среднем составляет 1,125-0,25 мкг/мл, имеются данные, что для элиминации этого микроорганизма требуются концентрации 1 мкг/мл. Высокий уровень и длительное его сохранение в ткани предстательной железы при назначении азитромицина наблюдали M.LeBell и соавт.: после однократного приема внутрь 1 г концентрация азитромицина в простате составила 5,31 мкг/г через 1 нед и через 2 нед - 1,7 мкг/г. G.Foulds и соавт. показали, что после трехкратного приема азитромицина (500 мг с интервалом 24 ч) концентрация препарата в предстательной железе превышала 2 мкг/мл в течение 3 дней, а 1 мкг/мл - в течение 5 дней. По данным других исследований, после приема азитромицина внутрь в дозе 250 мг с интервалом 12 ч концентрация препарата в предстательной железе составила 1 мкг/г через 12 ч и превышала 1 мкг/г в течение 60 ч после приема последней дозы. Полученные данные позволили сделать заключение, что благодаря уникальной тканевой фармакокинетике азитромицин может назначаться при урогенитальных ИППП короткими курсами либо с длительными интервалами между приемами. Полученные в эксперименте данные нашли клиническое подтверждение. В частности, G.Ridgway подчеркивает, что при хламидийных урогенитальных инфекциях 100% эрадикация возбудителя достигается при однократном приеме азитромицина в дозе 1 г, а клинический эффект азитромицина в этом режиме равен применению доксициклина в дозе 200 мг в сутки в течение 1 нед.
   В рандомизированном контролируемом исследовании в группе 63 пациентов с хроническим простатитом, вызванным U.urealyticum, изучена сравнительная эффективность азитромицина (по 500 мг один раз в день в три последовательных дня в течение 3 нед - курсовая доза 4,5 г) и доксициклина по 100 мг 2 раза в сутки - 21 день. Клинико-микробиологическая оценка проводилась спустя 4-6 нед после завершения терапии. В группе больных, получавших азитромицин, эрадикация U.urealyticum достигнута у 25 из 32 (78,1%), доксициклин - у 23 из 31 (74,2%) больных; клиническое излечение констатировано соответственно у 22 из 32, 21 из 31 пациентов с хроническим простатитом.
   Кроме препаратов групп тетрациклинов и макролидов в терапии уретритов (и цервицитов, являющихся следствием полового пути инфицирования от больных НГУ и/или гонококковой инфекцией), применяются некоторые препараты из группы фторхинолонов: офлоксацин или левофлоксацин - фторхинолон III поколения, являющийся по химическому строению оптически активным левовращающимся изомером офлоксацина, полученным из рацемической смеси последнего.

Таблица 1. Этиология негонококкового уретрита

Главные причинные агенты Доля случаев,%
Chlamydia trachomatis 30-50
Ureaplasma urealyticum 10-30
Mycoplasma genitalium 20
Ни один из вышеназванных 30
Второстепенные причинные агенты  
Вирусы: Herpes simplex <1
  аденовирус
Дрожжи: Candida albicans <1
Простейшие: Trichomonada vaginalis <1
Бактерии: Neisseria meningitidis <1
  Haemophilus spp.
Инфекция мочевого тракта <1
Бактериальный вагиноз <1
Прочие: <1
  синдром Рейтера
  инструментальное исследование уретры
  инородные тела
  стриктуры уретры
  почечно-каменная болезнь
  химическое раздражение
  синдром Стивенса-Джонсона
  шистосомиаз

Клиническая диагностика

Клиническая картина гонококковых и негонококковых уретритов различается в большей степени количественно, а не качественно, поэтому в каждом конкретном наблюдении провести четкую клиническую дифференциацию (без результатов лабораторного обследования) не представляется возможным. При обеих формах имеют место выделения из уретры, дизурия, зуд в области наружного отверстия уретры. С другой стороны, для обеих форм не слишком характерны учащенное мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию, гематурия.
Вместе с тем в клинической характеристике гонококковых и негонококковых уретритов существуют отчетливые различия. Клинические проявления НГУ не выражены так резко, как при гонорейном уретрите, в связи с чем больные гонорейным уретритом раньше обращаются за медицинской помощью, чем больные НГУ: в первые 4 дня после появления симптомов заболевания за помощью обращаются более чем 3/4 больных гонококковым уретритом и менее 1/2 больных НГУ. Как правило, при НГУ имеются жидкие слизистые выделения из уретры - менее обильные и менее гнойные, чем при гонорее, сопровождающиеся дизурией, зудом и гиперемией наружного отверстия уретры. Иногда выделения определяются только перед утренним мочеиспусканием, могут проявляться только при массаже уретры. Несмотря на то что симптомы НГУ обычно менее выражены, чем при гонорейном уретрите, этот признак не является абсолютным и не может использоваться в дифференциальной диагностике. По обобщенным данным, выделения из уретры и дизурия наблюдаются у 71% больных гонорейным уретритом и лишь у 38% пациентов с НГУ. Могут присутствовать симптомы, характерные для синдрома Рейтера.
Другие симптомы при уретрите встречаются редко. Например, при хламидийном уретрите, так же как и при гонококковом, может развиваться конъюнктивит вследствие аутоинокуляции. Редко развиваются эпидидимит, простатит, синдром Рейтера, паховая лимфаденопатия. Такие симптомы, как гематурия, лихорадка, озноб, учащенное мочеиспускание, ноктурия, боли в области промежности или гениталий (кроме ощущений, связанных с дизурией), для уретрита не характерны и позволяют заподозрить другие урологические заболевания: простатит, эпидидимит, орхит.


Сравнительная характеристика гонококкового уретрита и НГУ

Признак Гонококковый уретрит Негонококковый уретрит
Эпидемиология Более низкий социально-экономический уровень пациентов Более высокий социально-экономический уровень пациентов
Патогенная микрофлора N.gonorrhoeae C.trachomatis, U.urealyticum, M.genitalium, T.vaginalis
Герпес, кондиломы, неинфекционная природа
Инкубационный период 1-14 дней (обычно 2-5 дней) 1-5 нед (пик - 2-3 нед)
Выделения Гнойные, обильные Жидкие, слизистые, необильные, иногда отсутствуют
Окраска по Граму Грамотрицательные внутриклеточные диплококки Воспалительные клетки
Лечение Цефалоспорины, спектиномицин, фторхинолоны (при доказанной чувствительности N.gonorrhoeae) Тетрациклины, макролиды,фторхинолоны

Герпетический уретрит

При герпетическом уретрите доминируют симптомы интоксикации и присутствуют как генитальные, так и внегенитальные проявления инфекции. Так, при ВПГ-2-инфекции у 40% больных отмечается дизурия и у 30% - выделения из уретры, которые наблюдаются в течение 6-7 дней. При этом скудность выделений контрастирует с выраженностью дизурии в противоположность соотношению этих двух симптомов при уретритах иной этиологии. Кроме того, может иметь место локальная болезненность в уретре в месте локализации герпетических высыпаний. У больных отмечаются общие симптомы интоксикации и региональная лимфаденопатия, которая может появиться даже в отсутствие видимых герпетических поражений полового члена.
У больных с первичным эпизодом генитального герпеса, но имеющих серологические или анамнестические сведения о более раннем наличии инфекции, отмечается меньшая выраженность симптомов, чем у впервые заболевших.


Таблица 2. Схемы лечения больных НГУ

Рекомендованные схемы Альтернативные схемы
• Доксициклин внутрь по 100 мг 2 раза в сутки (7 дней) или
• Азитромицин внутрь 1,0 г однократно
• Эритромицин внутрь по 500 мг 4 раза в сутки (7 дней), или
• Эритромицин внутрь по 500 мг 2 раза в сутки (14 дней), или
• Офлоксацин внутрь по 200 мг 2 раза или 400 мг один раз в сутки (7 дней), или
• Тетрациклин внутрь по 500 мг 4 раза в сутки (7 дней)

Лабораторная диагностика

Диагноз НГУ базируется на обнаружении полиморфноядерных лейкоцитов (ПМЯЛ) при микроскопическом исследовании клинического материала переднего отдела уретры или мочи:
а) обнаружение
і 5 ПМЯЛ (среднее из 5 полей зрения и более - при увеличении х1000) при микроскопическом исследовании окрашенного по Граму мазка из уретры; или
б) обнаружение
і 10 ПМЯЛ (среднее из 5 полей и более с наибольшей концентрацией ПМЯЛ) в окрашенном по Граму препарате образца первой порции мочи.
До проведения исследования больному следует воздерживаться от мочеиспускания не менее 4 ч;
в) исключение гонококковой инфекции при микроскопическом исследовании клинического материала уретры в мазке, окрашенном по Граму (отсутствие грамотрицательных диплококков). Чувствительность метода для мужчин - более 90%.
Дополнительные методы обследования
• Положительный результат двухстаканной пробы мочи: необходимо полностью обнажить головку полового члена; мочеиспускание производится в два чистых сосуда (первые 10-20 мл - в один сосуд, остаток - в другой). При наличии мутной мочи следует добавить достаточное количество 5% уксусной кислоты для растворения кристаллов фосфатов. При наличии инфекции в переднем отделе уретры в первом сосуде будут обнаружены "нити", "хлопья" при отсутствии подобных изменений во втором сосуде. Обнаружение патологических примесей в обоих образцах мочи свидетельствует о распространении инфекции в вышележащие отделы мочевыводящей системы (задний отдел уретры, мочевой пузырь, почки).
• Использование культурального и/или молекулярно-биологического методов исследования для идентификации патогенных (N.gonorrhoeae, C.trachomatis, T.vaginalis, M.genitalium) и/или условно-патогенных (U.urealyticum, C.albicans, N.meningitidis и др.) возбудителей.
Особого внимания заслуживают бессимптомные формы НГУ, доля которых достаточно высока, при этом у 7-11% бессимптомных больных НГУ выявляется C.trachomatis. Невозможно переоценить значение этих форм НГУ, которые заслуживают самого пристального внимания и активного выявления, поскольку в отсутствие симптомов пациенты едва ли обращаются за медицинской помощью.

Таблица 3. Схемы лечения неосложненной гонококковой и хламидийной инфекций

Схемы лечения неосложненной гонококковой инфекции (уретрит, цервицит, проктит)

Рекомендованные схемы*
• Цефиксим 400 мг внутрь однократно
• Цефтриаксон 125 мг внутримышечно однократно
• Ципрофлоксацин 500 мг внутрь однократно
• Офлоксацин 400 мг внутрь однократно
• Левофлоксацин 250 мг внутрь однократно
Альтернативные схемы
• Спектиномицин 2,0 г внутримышечно однократно

Схемы лечения неосложненной хламидийной инфекции (уретрит, цервицит)
Рекомендованные схемы
• Азитромицин 1,0 г внутрь однократно
• Доксициклин по 100 мг 2 раза - 7 дней
Альтернативные схемы
• Эритромицин по 500 мг 4 раза - 7 дней
• Офлоксацин 300 мг 2 раза в сутки - 7 дней
• Левофлоксацин 500 мг внутрь один раз в сутки - 7 дней

* При наличии сопутствующей хламидийной инфекции: азитромицин 1,0 г однократно или доксициклин по 100 мг 2 раза - 7 дней.

   Введение в химическую структуру левофлоксацина 4-метилпиперазинильной группы обеспечило усиление биодоступности препарата при приеме внутрь и увеличение активности в отношении грамотрицательных бактерий. Антимикробная активность левофлоксацина в два раза превышает таковую у офлоксацина. Препарат обладает способностью создавать высокий уровень концентрации в моче, ткани и секрете простаты. Длительный период полувыведения левофлоксацина позволяет назначать его 1 раз в сутки, что свидетельствует о его высокой комплаентности.
   Левофлоксацин включен в Руководство по лечению больных неосложненной гонококковой и хламидийной инфекциями (Центр по контролю заболеваний. США, 2002) - табл. 3.
   Анализ результатов проведенных клинических исследований продемонстрировал высокую эффективность левофлоксацина при лечении больных урогенитальными заболеваниями, обусловленными патогенными (N.gonorrhoeae, C.trachomatis) микроорганизмами, а также пациентов с неосложненными и осложненными инфекциями мочевых путей, обусловленными различными возбудителями: E.coli, Proteus spp., Pseudomonas spp., Klebsiella spp., Enterobacter.
   Так, при лечении левофлоксацином по 300-400 мг один раз в сутки (7-14 дней) 32 больных хроническим простатитом и эпидидимитом клиническое разрешение симптомов простатита наблюдалось у всех пациентов, эрадикация возбудителей - в 83,3% наблюдений.
   Изучение эффективности левофлоксацина в дозе 200 мг 2 раза в сутки (3 дня) при лечении гонококкового или хламидийно-гонококкового уретрита у мужчин позволило установить клинико-микробиологическое излечение у всех пациентов.
   Результаты многоцентрового сравнительного исследования по изучению эффективности левофлоксацина (100 мг трижды в сутки в течение 5 дней) и офлоксацина (200 мг трижды в сутки - 5 дней) в лечении больных с осложненными ИМП показали следующее: эрадикация возбудителей составила соответственно 87,5 и 84,8%; клинический эффект - в 83,7 и 79,4% наблюдений.
   Многочисленные данные литературы свидетельствуют о хорошей переносимости левофлоксацина, который отличается от других представителей класса фторхинолонов низкой частотой побочных эффектов в виде фотосенсибилизации, кардио- и гепатотоксичности. Наличие пероральной и парентеральной форм препарата создает для клиницистов возможность использования препаратов при воспалительных заболеваниях различной тяжести; неосложненных и осложненных.
   Высокая эффективность азитромицина и левофлоксацина в отношении различных возбудителей, возможность их применения один раз в сутки (азитромицин при неосложненной форме - в однократной дозе), высокий профиль безопасности (особенно азитромицина) позволяют рекомендовать применение указанных препаратов в числе основных лекарственных средств при лечении больных урогенитальными заболеваниями, ассоциированными с N.gonorrhoeae, C.trachomatis, U.urealyticum, M.genitalium.
   Клинико-микробиологическая эффективность терапии НГУ зависит не только от характеристики назначаемого препарата, но и от соблюдения больными режима лечения, что достигается при следующих условиях:
   • Наличие доверия пациента к лечащему врачу и его согласие на проведение рекомендуемой терапии.
   • Назначенный препарат характеризуется низким риском развития побочных явлений.
   • Прием назначенного препарата не приводит к снижению качества повседневной жизни.
   Важной частью программы ведения больных НГУ является последующее наблюдение, задачами которого являются:
   • Оценка клинико-микробиологической эффективности терапии и соблюдения пациентом режима лечения.
   • Контроль за уведомлением половых партнеров больным.
   • Дополнительное консультирование по вопросам лечения и профилактики.
   • Психологическая реабилитация.
   При дифференциальной диагностике рецидивирующего НГУ необходимо исключить возможность хронического простатита, простатодинии и психосексуальных особенностей личности пациента.



В начало
/media/refer/06_08/85.shtml :: Sunday, 18-Feb-2007 19:25:44 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster