Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 9/2006 СПЕЦИАЛИСТЫ / КАРДИОЛОГ

Зофеноприл: эффективность препарата в зависимости от дозы при эссенциальной артериальной гипертензии Исследование с проведением суточного мониторирования артериального давления


E. Malacco., G. Castiglioni, L. Corradi

et al. Clin Drug Invest 2002; 22 (1)

Зофеноприл кальция - ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), предназначенный для терапии эссенциальной артериальной гипертензии и при состоянии после перенесенного инфаркта миокарда. Многие пациенты, перенесшие инфаркт, обычно страдают артериальной гипертензией либо уже имеют гипертрофию левого желудочка. Очевидно, что препараты, воздействующие на артериальное давление и на ремоделирование миокарда оказываются в первых рядах терапии у таких пациентов, поскольку артериальное давление и дисфункция левого желудочка находятся в линейной зависимости друг от друга. Ингибиторы АПФ являются таким выбором, а результаты исследования SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long Term Evaluation) доказали преимущества зофеноприла у пациентов с острым инфарктом миокарда и с артериальной гипертензией в анамнезе.
   Зофеноприл, как и каптоприл, содержит сульфгидрильную группу, которая участвует в развитии антигипертензивного эффекта. Зофеноприл является про-лекарством, которое быстро всасывается и практически полностью конвертируется в активный метаболит зофеноприлат. Зофеноприлат в 3-10 раз активнее каптоприла и имеет большую продолжительность действия. Более того, зофеноприл обладает большим временем полувыведения из плазмы, чем каптоприл (5,5 против 1,9 часа), что дополнительно обеспечивает его антигипертензивную активность на протяжении 24 часов после приема.
   У крыс со спонтанной гипертензией зофеноприл подавляет активность сосудистого и сердечного АПФ, а также увеличивает коронарный кровоток в изолированном сердце крысы. У здоровых добровольцев после однократного перорального приема зофеноприла максимальное подавление активности АПФ в плазме наблюдается примерно через 1 - 1,5 часа и продолжается, в среднем, до 9,5 часов. У пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией максимальное снижение систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления достигается через 2 часа после приема препарата (готовится к публикации, Menarini Ricerche).
   Целью настоящего исследования с различными дозами зофеноприла являлась оценка эффективности и переносимости препарата при 6-недельном приеме у пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией.   

Пациенты и методы
   
Настоящее исследование являлось многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, с параллельными группами. Оно состояло из 2-недельного подготовительного периода приема плацебо (в течение этого периода была отменена предшествующая антигипертензивная терапия, а ДАД должно было измениться на Ј 10 мм рт. ст. от исходного уровня), за которым следовал 6-недельный период основной терапии. В конце подготовительной фазы пациенты с уровнем ДАД і 95 мм рт.ст. и Ј 100 мм рт. ст. после двойной слепой рандомизации получали терапию 7,5 мг, 15 мг, 30 мг или 60 мг зофеноприла или плацебо с однократным приемом препарата в сутки. Таблетка исследуемого препарата должна была приниматься каждое утро (между 8.00 и 10.00). допускался прием сопутствующих препаратов, при условии, что они не влияли на артериальное давление.
   В исследование были включены пациенты с легкой и умеренной артериальной гипертензией (среднее ДАД і 95 мм рт.ст. и Ј 100 мм рт. ст.), обоих полов, в возрасте от 18 до 65 лет. Женщины с сохраненной детородной функцией должны были использовать адекватные методы контрацепции. В исследование не вошли пациенты со вторичной гипертензией, с застойной сердечной недостаточностью, стенокардией, гипертензионной ретинопатией III и IV степени, энцефалопатией или цереброваскулярными событиями, значимой аритмией, с инфарктом миокарда в анамнезе или с известной гиперчувствительностью к ингибиторам АПФ. Кроме этого были исключены кормящие матери и пациенты с признаками почечных, печеночных, неврологических, психиатрических, эндокринных или метаболических заболеваний.
   Пациенты, соответствующие критериям включения, посещали клинику 8 раз: -15, -7, и -1 день подготовительной фазы; на 1, 15, 30, 42, и 45 день фазы активной терапии.    

Эффективность терапии
   
Антигипертензивная эффективность зофеноприла оценивалась по изменениям среднесуточных показателей ДАД между исходным уровнем (-1 день) и окончанием терапии (первичная конечная точка). Вторичной конечной точкой стало снижение среднего ДАД в дневное (с 7.00 до 22.00) и ночное (с 22.00 до 7.00) время.
   При каждом визите пациента артериальное давление измерялось ртутным сфигмоманометром в конце периода действия принятой дозы препарата. Измерения проводились в положении пациента сидя, после 10-минутного периода покоя, трехкратно с 2-минутными интервалами. САД и ДАД оценивались по I и V фазам тонов Короткова. В статистический анализ принималось среднее полученное значение из трех соответствующих измерений.
   Помимо этого пациентам дважды амбулаторно проводилось суточное мониторирование артериального давления (СМАД) (в 1 день и на 42 день). Регистрация АД начиналась на минимуме действия препарата (непосредственно перед приемом) и затем повторялась на протяжении 24 часов с 15-минутными интервалами. Исследование проводилось с использованием прибора Spacelab 90207.
   Соблюдение режима приема исследуемого препарата контролировалось по количеству возвращенных таблеток в 0, 15, 30 и 45 дни фазы активной терапии. Результаты
   
Всего 211 пациентов (114 мужчин и 97 женщин) были рандомизированно распределены в группу плацебо (n=43) или в группы терапии зофеноприлом 7,5 мг (n=43), 15 мг (n = 39), 30 мг (n = 44) или 60 мг (n = 42). 18 пациентов были в дальнейшем исключены из исследования в связи с неудовлетворительным эффектом терапии (n = 2), немедицинскими событиями (n = 3), нарушениями протокола (n = 2), нежеланием продолжать терапию (n = 3), потерей возможности наблюдения (n = 1) и по неизвестным причинам (n = 5). Демографические и исходные гемодинамические характеристики в пяти группах были сопоставимы между собой.    

Рисунок 1.

Рисунок 2.

Рисунок 3.

Рисунок 4.

Рисунок 5.

Режим дозирования лекарственного препарата

ЗОКАРДИС (зофеноприл)
   
При артериальной гипертензии взрослым для достижения оптимального уровня АД терапию следует начинать в дозе 15 мг (2 таблетки по 7,5 мг или 1/2 таблетки по 30 мг) 1 раз в сутки и постепенно, при недостаточной выраженности гипотензивного эффекта, увеличивать дозу с интервалом в 4 нед.
   Средняя доза составляет 30 мг 1 раз в сутки (4 таблетки по 7,5 мг или 1 таблетка по 30 мг).
   Максимальная суточная доза 60 мг (8 таблеток по 7,5 мг или 2 таблетки по 30 мг). Кратность приема 1-2 раза в сутки.
   При остром ИМ в составе комбинированной терапии Зокардис назначают в течение 24 ч после появления первых симптомов ИМ и продолжают в течение 6 нед, при этом применяют следующую схему: 1-й и 2-й день - по 7,5 мг каждые 12 ч; 3-й и 4-й день - по 15 мг каждые 12 ч; с 5-го дня и далее - по 30 мг каждые 12 ч.
   
   Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

  Эффективность
   
В конце приема зофеноприла (42 день) отмечалось значимое и зависимое от дозы препарата снижение среднесуточного ДАД от исходного уровня (день 1) (рисунок 1). Пороговая доза зофеноприла для достижения значимого гипотензивного эффекта составила 15 мг (р = 0,0018). Практически такие же результаты были получены и в выборке пациентов, завершивших протокол, за тем исключением, что в этой выборке пороговая доза зофеноприла , необходимая для снижения АД, составила 30 мг. Регрессионный анализ изменений суточного ДАД продемонстрировал четкую линейную зависимость снижения ДАД от дозы зофеноприла (r = -0,21; р = 0,0001). Подобным образом было отмечено и значимое, зависимое от дозы снижение среднесуточного САД (снижение от 2,6 до 10,2 мм рт.ст. для зофеноприла от 7,5 мг до 60 мг).
   Изменения амбулаторного среднего ДАД в исходной выборке пациентов при раздельном анализе в дневное и ночное время представлены на рисунке 2. Среднее дневное и ночное ДАД снижалось в зависимости от дозы ( от 3,9 до 10,1 мм и от 0,9 до 5,3 мм рт.ст., соответственно) (различия статистически не значимы). Более выраженное уменьшение ДАД, как днем, так и ночью, было достигнуто при приеме 60 мг зофеноприла (р = 0,0001).
   Антигипертензивное действие зофеноприла оказалось более отчетливо выраженным в дневное время. Среднее снижение ДАД в конце действия принятой дозы препарата, с поправкой на плацебо, составляло 2 мм рт.ст. для каждого увеличения дозы зофеноприла на 7,5 мг с 7,5 мг до 30 мг, и затем удерживалось на одном уровне на более высоких дозах (рисунок 3).
   Доля пациентов с нормализованным ДАД сидя (Ј 90 мм рт.ст.) в конце периода активной терапии прямо пропорционально зависела от дозы зофеноприла (рисунок 4). Пороговый эффект наблюдался при дозе в 15 мг (судя по отсутствию перекрывания (совпадения) доверительных интервалов зофеноприла 15 мг и плацебо).
   И, наконец, был проведен стратифицированный анализ по возрасту (моложе 50 лет и старше 50 лет), поскольку в основном анализе вариант наблюдалось отчетливое влияние возраста пациентов на гипотензивный эффект исследуемого препарата. Зофеноприл продемонстрировал более выраженное, зависимое от дозы снижение САД сидя в подгруппе пожилых пациентов (рисунок 5а). Хотя не так отчетливо, как для САД, действие зофеноприла на ДАД тоже оказалось более выраженным у пациентов в возрасте і 50 лет (рисунок 5b).    

Безопасность и переносимость
   
В фазу активной терапии нежелательные явления были отмечены у семи пациентов, трое из которых прекратили участие в исследовании (один - из группы плацебо, и два - получавших зофеноприл). Только два из этих событий (кожная сыпь) были, по мнению врача-исследователя, связаны с приемом исследуемого препарата. Два нежелательных эффекта (простуда и сонливость) развились в группе плацебо. Оставшиеся три события (подозрение на транзиторную ишемическую атаку, подозрение на почечную колику и мерцательная аритмия) были расценены как серьезные, но не связанные с проводимой терапией.
   По гематологическим, биохимическим параметрам или в анализах мочи не было отмечено необычных тенденций или каких-либо клинически значимых изменений отдельных показателей.
   Комплаэнтность пациентов (соблюдение режима терапии) во всех группах исследования была одинаковой и в целом составила 98%.    

Обсуждение результатов
   
Результаты настоящей работы подтверждают эффективность зофеноприла при легкой и умеренной артериальной гипертензии. Антигипертензивный эффект препарата хорошо коррелирует с принимаемой дозой в диапазоне от 7,5 до 60 мг. как и ожидалось, зофеноприл оказывает более выраженное гипотензивное действие в дневные часы, а не в ночные, когда физиологические механизмы (например, более низкая метаболическая активность) и горизонтальное положение тела способствуют поддержанию естественного более низкого артериального давления.
   Минимальная доза зофеноприла, которая через 6 недель оказала значимый, по сравнению с плацебо, гипотензивный эффект, составила 15 мг. этот результат отличается от данных предыдущих исследований, в которых минимальная эффективная доза препарата составляла 7,5 мг. здесь возможны два объяснения. Во-первых, ни одно из ранее проведенных исследований не учитывало клинические характеристики пациентов с гипертензией. Во-вторых, используемые в настоящем исследовании методы статистического анализа являются достаточно жесткими с использованием строгих поправок для множественных попарных сравнений признаков. Следует заметить, не смотря на то, что реальный размер рандомизированной выборки оказался меньше расчетного, статистически значимые изменения артериального давления при сравнении с исходным уровнем наблюдались для всех дозировок зофеноприла, от 7,5 мг до 60 мг. это подтверждает тот факт, что количество пациентов все=таки было достаточным для демонстрации статистически значимых различий.
   Таким образом, мы считаем, что начальная доза зофеноприла в 15 мг является вполне обоснованной у пациентов с артериальной гипертензией. Помимо этого, удвоение дозы зофеноприла практически удваивает антигипертензивный эффект; но последующее удвоение дозы до 60 мг не дает такого же пропорционального ответа. Это означает, что 60 мг, возможно, является субмаксимальной терапевтической дозой препарата.
   Очевидная, хотя и не запланированная конечная точка - ДАД на минимуме действия препарата с поправкой на плацебо - является особенно важной. Это именно тот показатель, с которым сталкиваются врачи в общей практике при оценке и контроле антигипертензивной терапии. ДАД на в конце действия препарата, с поправкой на плацебо, снижалось примерно на 2 мм рт. ст. при каждом увеличении дозы зофеноприла на 7,5 мг с 7,5 мг до 30 мг. аналогичная зависимость наблюдалась и между дозой зофеноприла и количеством пациентов, достигших целевого уровня ДАД сидя (Ј 90 мм рт.ст.).
   Измерения выше перечисленных клинических параметров выявили максимальный терапевтических ответ на зофеноприл в дозе 60 мг. Что касается первичной конечной точки, то 7,5 мг препарата не оказались значимо более эффективны, чем плацебо. Следует особо отметить, что только при 60 мг зофеноприла доверительный интервал для ДАД на минимуме действия препарата превысил клинически значимый порог снижения ДАД в 6 мм рт.ст.
   Зофеноприл имел отличный профиль переносимости во всем диапазоне исследованных доз. Только 1,2% клинически отметили развитие нежелательного эффекта (кожная сыпь), который может быть связан с исследуемым препаратом. Эти высыпания - самолимитирующиеся и самостоятельно проходят после прекращения лечения. На основании ранее полученных результатов можно сказать, что вероятность развития кожной сыпи выше при использовании зофеноприла в дозе, более 30 мг [8]. Интересно отметить, что в нашем исследовании не было отмечено случае сухого кашля - типичного явления при приеме ингибиторов АПФ [9]. Также не наблюдалось значимых изменений лабораторных параметров.   

Выводы
   
У пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией зофеноприл в дозе 30 мг и 60 мг вызывает клинически значимое снижение артериального давления. Зофеноприл в этих дозах обеспечивает значимый антигипертензивный эффект, как по абсолютному снижению ДАД, так по количеству пациентов, достигших нормального уровня ДАД (54,3% - в дозе 30 мг и 69,4% - в дозе 60 мг).



В начало
/media/refer/06_09/19.shtml :: Saturday, 31-Mar-2007 14:49:38 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster