Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 10/2006 СПЕЦИАЛИСТЫ / КАРДИОЛОГ

Лечение метаболического синдрома: антагонист рецепторов ангиотензина II телмисартан


В.Б.Мычка, Д.Э.Дуишвили, К.М.Мамырбаева, В.П.Масенко, И.Е.Чазова

Отдел системных гипертензий Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова, Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ (ген. дир. - акад. РАН Е.И.Чазов), Москва

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) являются одним из самых современных классов антигипертензивных лекарств и приобретают все большую популярность.

Преимущества АРА в лечении АГ у пациентов с метаболическим синдромом
   
В клинических исследованиях было показано, что АРА оказывают гипотензивное действие у пациентов с мягкой, умеренной и тяжелой артериальной гипертензией (АГ) вне зависимости от возраста и пола. Для них характерно постепенное начало действия и, таким образом, отсутствие эффекта первой дозы, которое часто наблюдается при использовании других гипотензивных средств. Максимум антигипертензивного действия при назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II развивается через 4-6 нед от начала терапии. Гипотензивный эффект препаратов сохраняется в течение 24 ч, поэтому для лечения АГ достаточно их однократного назначения.
   Так как действие данного класса препаратов связано с подавлением активности РААС, так же как и у ингибиторов АПФ, показания и противопоказания к их назначению одинаковы, поэтому АРА являются одним из основных антигипертензивных классов препаратов для лечения больных АГ в сочетании с метаболическим синдромом (МС) и сахарным диабетом (СД) типа 2.
   Очевидные преимущества АРА - высокая гипотензивная активность и хорошая переносимость - были причиной того, что и в национальных и зарубежных рекомендациях по лечению АГ они были включены в число лекарств первого ряда для лечения АГ еще до того, как завершились крупномасштабные исследования, которые могли бы подтвердить их эффективность и безопасность. В настоящее время завершился целый ряд крупномасштабных исследований, который подтвердил высокую безопасность АРА у больных с АГ и при наличии СД типа 2. Результаты этих исследований позволят определить место АРА в лечении больных с АГ, в том числе при наличии МС и СД типа 2, но уже сейчас нет сомнения, что данный класс антигипертензивных препаратов за счет своей высокой эффективности, безопасности и выраженных органопротективных способностей будет одним из основных в лечении данной категории пациентов.
   МС представляет собой комплекс патогенетически взаимосвязанных метаболических и сердечно-сосудистых нарушений, включающих АГ, инсулинорезистентность (ИР), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), абдоминальное ожирение и атерогенную дислипидемию. В настоящее время признаки МС имеются у 10-25% населения промышленно-развитых стран и прогнозируется рост его распространенности. Наличие МС в 2-4 раза повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности, а риск СД повышается в 5-9 раз.
   Разнообразие симптомов требует назначения нескольких препаратов с различным механизмом действия. Это гиполипидемические, сахаропонижающие, влияющие на чувствительность к инсулину и антигипертензивные препараты.
   Все имеющиеся современные классы антигипертензивных препаратов были созданы до того, как было установлено, что повышение артериального давления (АД) тесно связано с ИР и дислипидемией, и задолго до установления диагностических критериев МС. Некоторые из них могут негативно влиять на метаболизм углеводов, липидов и чувствительность к инсулину, в связи с чем применение их ограничено у данной категории больных. Одним из основных требований, предъявляемых к антигипертензивным препаратам для лечения больных с МС, является их метаболическая нейтральность.
   Учитывая важную роль МС в сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, наличие антигипертензивных препаратов, способных улучшать ИР и дислипидемию, имело бы высокую клиническую ценность.
   Таким препаратом является телмисартан - единственный представитель класса АРА, который может действовать как частичный агонист PPAR-g в отличие от других препаратов этой группы. Недавно было обнаружено интересное структурное сходство между телмисартаном и пиоглитазоном - лигандом PPAR-g, применяемым для лечения СД типа 2. Это открытие подтверждает возможность того, что некоторые молекулы могут быть способными не только блокировать рецепторы к ангиотензину II, ключевые рецепторы, влияющие на АД, но и активировать PPAR-g, внутриклеточный ядерный гормональный рецептор, участвующий в регуляции углеводного и липидного обмена. Теоретически такие бифункциональные молекулы могли бы корректировать и гемодинамические, и биохимические признаки МС и иметь больший потенциал в предотвращении сердечно-сосудистых заболеваний, чем существующие (старые) антигипертензивные препараты.
   Кроме того, на животных моделях диетоиндуцированного МС было показано, что телмисартан способен влиять на экспрессию целевых генов PPAR-g, вовлеченных в регуляцию углеводного и липидного обмена, снижать уровень глюкозы, инсулина и триглицеридов.
   Мы провели собственное исследование, в задачи которого входило изучение влияния телмисартана на показатели суточного профиля АД, чувствительности к инсулину, углеводного и липидного обмена у больных с МС и АГ I-II степени.   

Клиническое исследование телмисартана при МС и АГ
   
В исследовании участвовали 20 человек (9 мужчин и 11 женщин), длительность АГ составляла 5,1±2,7 года. У всех пациентов было ожирение по абдоминальному типу разной степени выраженности. Средняя масса тела составляла 95,13±10,9 кг, индекс массы тела - 33,2±3,85 кг/м2 и окружность талии (ОТ) - 109,3±6,8 см. У 14 пациентов было выявлено нарушение толерантности к углеводам, у остальных - гипергликемия натощак. Все пациенты принимали телмисартан в дозе 80 мг в сутки в течение 24 нед. Работа проведена на базе отдела системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РК НПК МЗ и СР РФ. Терапия телмисартаном больных АГ с МС вызвала достоверное снижение практически всех средних показателей суточного профиля АД (рис. 1). В подавляющем большинстве случаев до лечения отмечена недостаточная степень ночного снижения уровня как систолического, так и диастолического АД, что является характерной особенностью для МС. Через 24 нед терапии телмисартаном показатели степени ночного снижения АД повысились до нормальных значений. По данным офисного измерения АД, целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.) достигли 80% пациентов.
   К окончанию, при исследовании через 24 нед у большинства пациентов на фоне терапии телмисартаном отмечено снижение массы тела в среднем на 3 кг, при этом значимо уменьшилась выраженность абдоминального ожирения (рис. 2). Необходимо отметить, что ни один из пациентов не принимал препараты для снижения массы тела, гипогликемические и гиполипидемические. Кроме того, на протяжении всего исследования пациенты не придерживались специальных низкокалорийных диет.
   До начала терапии у всех 20 пациентов показатели чувствительности к инсулину соответствовали выраженной резистентности периферических тканей к инсулину. Через 24 нед терапии телмисартаном у всех больных отмечено повышение чувствительности к инсулину (рис. 3). У 1/3 больных показатели чувствительности к инсулину повысились до нормальных значений. Особого внимания заслуживают результаты анализа динамики глюкозы и С-пептида в ходе теста толерантности к глюкозе ВВТТГ у этих больных. У пациентов с исходно нарушенной 1-й фазой секреции инсулина (фаза быстрого высвобождения) отмечено ее восстановление. Еще одним подтверждением в пользу повышения чувствительности периферических тканей к инсулину и улучшения функции b-клеток поджелудочной железы могут быть результаты динамики глюкозы и инсулина натощак и постпрандиального.
   На фоне терапии телмисартаном у больных с МС и АГ через 24 нед достоверно снизились уровни глюкозы в крови как натощак, так и через 2 ч после нагрузки глюкозой в ходе теста ТТГ. У всех пациентов с исходно повышенным уровнем глюкозы в крови натощак после окончания исследования отмечено достижение ее целевого уровня, а у лиц с НТГ определена нормальная толерантность к глюкозе (рис. 4).
   Терапия телмисартаном вызвала достоверное уменьшение гиперинсулинемии, особенно значимо постпрандиальной, о чем свидетельствует динамика показателей как иммунореактивного инсулина (ИРИ), так и С-пептида, который наиболее точно отражает уровень эндогенного инсулина. Значимое снижение глюкозы в крови в присутствии существенно меньшего уровня инсулина через 24 нед терапии телмисартаном по сравнению с исходной гиперинсулинемией и гипергликемией отражает и еще раз подтверждает повышение чувствительности периферических тканей к инсулину у больных с МС.
   Наряду с улучшением чувствительности к инсулину и показателей углеводного обмена на фоне терапии телмисартаном отмечено также значимое улучшение показателей липидного обмена (рис. 5). Достоверно снизились уровни общего холестерина (ОХС), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и повысился уровень ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).
   Переносимость лечения телмисартаном была хорошей, все включенные в исследование пациенты завершили его. Не было отмечено каких-либо нежелательных явлений или побочных негативных эффектов.   

Механизм антигипертензивного действия АРА

Механизм антигипертензивного действия АРА заключается в селективной блокаде рецепторов ангиотензина II типа 1. Такое воздействие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) позволяет достигнуть наиболее специфичной, а следовательно, полной ее блокады. Не так давно было обнаружено, что образование ангиотензина II может осуществляться помимо основного пути, в котором ключевую роль играет ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), и другими способами, в которых участвуют химаза, химотрипсиночувствительный ангиотензин II - продуцирующий энзим, катепсин G, тканевый активатор плазминогена, тонин. Поэтому ингибирование АПФ не приводит к полной блокаде РААС, в то время как воздействие на рецепторы, через которые осуществляется действие ангиотензина II, позволяет практически полностью блокировать действие этого гормона.
Кроме того, при селективной блокаде рецепторов ангиотензина II типа 1, активация которых вызывает такие "вредные" эффекты, как вазоконстрикция, задержка жидкости и воды, повышение симпатической активности и усиление клеточного роста, циркулирующий ангиотензин II, продуцируемый в повышенной концентрации, взаимодействует с рецепторами ангиотензина II типа 2, стимуляция которых, как было недавно установлено, приводит к активации антипролиферативных процессов и ингибированию клеточного роста, апоптоза, дифференциации и вазодилатации, что может еще более усиливать гипотензивный эффект данного класса препаратов.
Еще одно отличие антагонистов рецепторов ангиотензина II от ингибиторов АПФ заключается в том, что они не влияют на брадикининовую систему, поэтому для них нехарактерны такие побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротической отек, возникновение которых связывают с повышенным уровнем брадикинина.


Рис. 1. Динамика АД на фоне 24 нед терапии телмисартаном.

 

Режим дозирования лекарственного препарата

МИКАРДИС (телмисартан)
Назначают взрослым внутрь в дозе 40 мг 1 раз в сутки. При необходимости дозу препарата можно увеличить до 80 мг/сут. При этом следует учитывать, что максимальный гипотензивный эффект развивается через 4-8 нед.
У пациентов с тяжелой артериальной гипертензией Микардис применяется в суточной дозе 160 мг (в виде монотерапии) или в комбинации с гидрохлортиазидом 12,5-25 мг/сут.

Представлена краткая информация по дозированию лекарственных средств у взрослых.
Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

Рис. 2. Динамика массы тела и ОТ на фоне 24 нед терапии телмисартаном.

Рис. 3. Динамика чувствительности к инсулину на фоне 24 нед терапии  телмисартаном.

Рис. 4. Динамика уровня глюкозы крови на фоне 24 нед терапии  телмисартаном.

Рис. 5. Динамика уровня липидов на фоне 24 нед терапии телмисартаном.

Практические рекомендации
   
Таким образом, если большинство представителей АРА продемонстрировало метаболически нейтральное действие в отношении углеводного и липидного обмена у больных СД, то результаты нашего исследования с применением телмисартана у больных с МС установили, что он способен оказывать позитивное влияние на метаболические процессы. Наши результаты согласуются с результатами исследования, в котором сравнивали эффекты телмисартана и лозартана на углеводный обмен. В отличие от лозартана, который не оказал влияния на показатели глюкозы, инсулина, гликированного гемоглобина и чувствительности к инсулину (по методу HOMA), телмисартан вызывал значимое снижение гипергликемии, гиперинсулинемии, уровня гликированного гемоглобина и индекса ИР.
   Результаты нашего исследования позволили установить, что на фоне терапии телмисартаном у части больных с МС и АГ и нарушением 1-й фазы секреции инсулина было отмечено ее восстановление. В доступной нам литературе мы не встретили подобных работ.
   Терапия телмисартаном больных с МС в нашем исследовании вызвала также достоверное снижение уровней ОХС, ХС ЛПНП и повышение ХС ЛПВП. По данным литературы известно, что подобные результаты в отношении показателей липидного обмена были получены при лечении телмисартаном больных СД, тогда как эпросартан и нифедипин не оказывали подобных эффектов.
   Терапия телмисартаном у больных с МС, участвовавших в нашем исследовании, наряду с повышением чувствительности к инсулину и улучшением показателей углеводного и липидного обмена приводила к значимому снижению массы тела за 24 нед в среднем на 3 кг. Все эти позитивные метаболические эффекты телмисартана, вероятно, обусловлены тем, что он является частичным агонистом рецепторов PPAR-g. Большое число исследований показало, что рецептор PPAR-g играет важную роль в регуляции углеводного и липидного обмена, а лиганды PPAR-g могут улучшать чувствительность к инсулину, снижать уровень триглицеридов. Лиганды PPAR-g обладают также небольшим антигипертензивным эффектом, частично связанным с их способностью вызывать периферическую вазодилатацию. Некоторые тиазолидиндионовые лиганды рецепторов PPAR-g утверждены для лечения СД типа 2, однако эти препараты мало способны снижать АД и способствуют задержке жидкости, повышению массы тела, отекам и сердечной недостаточности у значительного числа пациентов с СД. Эти побочные эффекты также могут развиваться при применении нетиазолидиндионовых PPAR-g и, скорее всего, не связаны с тиазолидиндионовым компонентом.
   Таким образом, современные синтетические лиганды PPAR-g не могут использоваться для эффективного лечения патологических гемодинамических признаков МС и сопровождаются побочными эффектами, особенно нежелательными для пациентов с СД, предрасположенных к развитию сердечной недостаточности.
   Телмисартан занимает особое место внутри класса антигипертензивных препаратов АРА благодаря своему дополнительному специфическому свойству частично активировать рецепторы PPAR-g и этим позитивно влиять на регуляцию углеводного и липидного обмена и снижать массу тела. Это свойство телмисартана выгодно выделяет его не только среди антигипертензивных препаратов, но и среди сахаропонижающих препаратов-тиазолидиндионов. Благодаря этому уникальному свойству телмисартан можно отнести к приоритетным препаратам класса АРА для лечения АГ у больных с МС.



В начало
/media/refer/06_10/12.shtml :: Friday, 27-Apr-2007 20:16:22 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster