Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 10/2006 СПЕЦИАЛИСТЫ / КАРДИОЛОГ

Терапия ишемической болезни сердца: место ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента


Л.И.Ольбинская, Н.В.Михайлова

Кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии ФППО ММА и.м. И.М. Сеченова

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - одно из самых распространенных заболеваний, занимающее лидирующее место в снижение качества жизни, инвалидизации работоспособного населения и структуре смертности во всем мире. В последние годы отмечен рост уровня заболеваемости в России - 4,3 случая на 1000 населения, что значительно превосходит аналогичный показатель в большинстве европейских стран (2001 г.).
   Высокая распространенность ИБС среди населения определяется рядом факторов. Среди них можно выделить неизменяемые, к которым относят пожилой возраст, мужской пол, отягощенный по ИБС семейный анамнез, и изменяемые факторы: курение, повышенное содержание холестерина в крови, сахарный диабет, высокое артериальное давление, ожирение, гиподинамию, а также психосоциальные факторы.
   Заболеваемость ИБС можно снизить путем устранения изменяемых факторов риска в популяции в сочетании с успехами лекарственной терапии и сердечно-сосудистой хирургии.
   Фармакотерапии в лечении ИБС отводится первостепенное значение в связи с возможностью влияния на различные звенья патогенеза ишемии. В настоящее время основными лекарственными препаратами для лечения ИБС, в частности стенокардии напряжения, являются антитромбоцитарные препараты, противоатеросклеротические (гиполипидемические) средства, антиангинальные средства (нитраты, сиднонимины, b-адреноблокаторы, антагонисты кальция), метаболические средства. Однако их недостаточная эффективность, высокая стоимость комплексного лечения, частое сочетание ИБС с другими заболеваниями и опасность полипрагмазии заставляют искать новые подходы к лечению этого заболевания. Таким препаратом стал ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ).
   Более 20 лет с момента внедрения в клиническую практику ИАПФ рассматривали как сугубо антигипертензивные препараты, благодаря своему влиянию на одно из ключевых звеньев патогенеза артериальной гипертензии (АГ) - ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Первоначально все положительные эффекты ИАПФ связывали главным образом с блокадой циркулирующей РААС: снижением продукции мощного вазоконстриктора ангиотензина II (А II) и альдостерона.
   Расширение сферы клинического использования ИАПФ началось во второй половине 90-х годов прошлого века, после получения результатов скандинавского многоцентрового исследования CONSENSUS, продемонстрировавшего выраженное снижение числа смертельных исходов в течение 6-месячного и годичного сроков наблюдения (соответственно на 40 и 31%) в группе пациентов с тяжелой формой (IV функциональный класс - ФК) сердечной недостаточности (СН), принимавших дополнительно к стандартной терапии (диуретик и дигиталис) ИАПФ эналаприл, по сравнению с аналогичной группой больных, принимавших плацебо. Результаты крупных многоцентровых исследований VHeFT II и SOLVD продемонстрировали достоверное улучшение выживаемости больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) легкой и средней тяжести (II-III ФК) под влиянием эналаприла и, кроме того, показали способность эналаприла снижать у таких пациентов риск внезапной смерти (VHeFT II), а также замедлять прогрессирование СН, включая переход бессимптомной систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) в клинически явную (SOLVD). Кроме того, в исследовании SOLVD наряду с улучшением прогноза больных с ХСН наблюдали снижение частоты реинфарктов на 23 и 24% и возникновения нестабильной стенокардии на 20 и 27% соответственно в группах больных с клинически явной и с бессимптомной систолической дисфункцией ЛЖ, принимавших эналаприл, в сравнении с больными, принимавшими плацебо.    

ИАПФ в терапии и вторичной профилактике ИБС
   
Эти данные направили взгляды ученых на изучение возможностей ИАПФ в отношении вторичной профилактики ишемической болезни сердца и прежде всего в назначении ИАПФ в остром периоде инфаркта миокарда (ИМ) либо в раннем (в первые 24-36 ч) независимо от оценки исходной функции ЛЖ (исследования CONSENSUS-2, GISSI-3, ISIS-4, CCS-1), либо в позднем (не ранее 3 сут с момента начала ИМ), в зависимости от наличия эхокардиографических признаков выраженной систолической дисфункции ЛЖ (исследования SAVE, TRACE) или симптомов застойной СН (AIRE) с последующим длительным наблюдением пациентов. Метаанализ исследований, охвативший более 98 000 больных, в которых ИАПФ назначались в первые часы и дни ИМ, показал достоверное (p=0,004) снижение смертности в первые 30 сут. При этом улучшение выживаемости, достигнутое в первые 6 нед, сохранялось на 4-м году терапии ИАПФ (GISSI-3). Еще более впечатляющие результаты были получены в исследованиях SAVE, TRACE и AIRE (в общей сложности более  11 000 пациентов). Анализ этих исследований показал, что отсроченное (после стабилизации гемодинамики) назначение ИАПФ в период острого ИМ и последующий их прием в течение нескольких лет сопровождается высокодостоверным (p=0,000001) снижением частоты летальных исходов (соответствующим спасению 44 условных жизней на 1000 пациентов) и высокодостоверным (p=0,0004) уменьшением частоты реинфарктов, выражающимся в спасении 20 условных жизней на 1000 больных.
   Выявление способности ИАПФ улучшать прогноз больных ИБС с перенесенным ИМ стимулировало проведение исследований, направленных на уточнение возможных механизмов благоприятного влияния ИАПФ на патогенетические механизмы ИБС. Хорошо известно, что РААС широко представлена во всех органах и тканях. По данным V.Dzau, 90% всего объема РААС приходится на органы и ткани и только 10% на плазму. Результаты иммуногистохимии показывают, что основная часть АПФ находится непосредственно на мембране эндотелиальных клеток крупных и мелких коронарных артерий и артериол. Последние экспериментальные работы показали, что АПФ содержится не только в эндотелии, но и в адвентиции сосудов.

Режим дозирования лекарственного препарата

БЕРЛИПРИЛ (эналаприла малеат)
   При монотерапии артериальной гипертензии начальная доза составляет 5 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза составляет 40 мг.
   При умеренной артериальной гипертензии средняя суточная доза составляет 10 мг.
   При реноваскулярной гипертензии начальная доза - 2.5-5 мг/сут. Максимальная суточная доза - 20 мг.
   При хронической сердечной недостаточности начальная доза - 2.5 мг однократно, затем дозу увеличивают на 2.5-5 мг через каждые 3-4 дня в соответствии с клинической реакцией до максимально переносимых доз в зависимости от величины АД, но не выше 40 мг/сут однократно или в 2 приема. Средняя поддерживающая доза - 5-20 мг/сут за 1-2 приема.
   При бессимптомном нарушении функции левого желудочка препарат назначают по 2.5 мг 2 раза/сут. Дозу подбирают с учетом переносимости до 20 мг/сут и разделяют ее на 2 приема.
   
   Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.


Практические рекомендации

Основываясь на результатах многочисленных клинических и экспериментальных исследований главным образом на данных медицины, основанной на доказательствах, можно сделать вывод, что нет более доказанного препарата среди ингибиторов АПФ, есть препараты с доказанной и недоказанной эффективностью.
Благоразумно при выборе ингибитора АПФ для лечения больного использовать только те препараты, которые оказывают доказанное влияние при конкретном показании к назначению с учетом кратности приема, стоимости и знаний данного препарата врачом. Так, при лечении артериальной гипертензии антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ приблизительно одинаковый, при лечении сердечной недостаточности доказана эффективность эналаприла и лизиноприла. При дисфункции левого желудочка без СН имеется исследование только по эналаприлу. При лечении больных с послеинфарктной дисфункцией левого желудочка уменьшали риск развития осложнений и смертность рамиприл, трандалоприл и каптоприл. Эффективность ингибиторов АПФ в лечении больных после ИМ без СН или дисфункции ЛЖ с целью профилактики СН и уменьшения смертности - лизиноприл, каптоприл.
При ИБС без сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка преимущество имеют тканевые ингибиторы АПФ - рамиприл и периндоприл. Только для этих препаратов теоретические предпосылки и данные экспериментальных работ нашли свое подтверждение в крупных клинических исследованиях.

   Вероятнее всего антиишемическое действие ИАПФ осуществляется посредством нескольких механизмов. В первую очередь ИАПФ снижают синтез А II, являющегося мощным вазоконстриктором, благодаря чему регулируется артериальное давление, которое является важным компонентом, влияющим на потребление миокардом кислорода. ИАПФ также обладают антиадренергическим действием, а адренергическая стимуляция, как известно, играет большую роль в развитии ишемии миокарда. Наконец, блокада АПФ обеспечивает стимуляцию синтеза брадикинина - мощного стимулятора синтеза и высвобождения физиологических тканевых вазодилататоров - простациклина и оксида азота (NO).
   Значение вазоактивных веществ, таких как NO, эндотелиальный гиперполяризующий фактор, простациклин, АТ II, эндотелин, свободные радикалы недоокисленных жирных кислот, простагландин F2a и тромбоксан А2 для нормальной функции эндотелия огромно. Нарушение баланса между вазоконстрикторами и вазодилататорами приводит к развитию эндотелиальной дисфункции, которая лежит в основе многих патологических процессов в организме, в том числе и ИБС.
    Способность ингибиторов АПФ восстанавливать функцию эндотелия в результате подавления эффектов АII была доказана в экспериментальных моделях на животных, причем наибольший эффект в этом направлении имели те ИАПФ, которые обладали наибольшей аффинностью к тканевой (эндотелиальной) РААС (периндоприл, квинаприл, трандолаприл, рамиприл).
   В клиническом плане исследование TREND впервые продемонстрировало возможность улучшения эндотелиальной функции у больных ИБС, у которых отсутствовали АГ и сердечная недостаточность. Рандомизированным 105 пациентам в течение 6 мес проводили терапию квинаприлом 40 мг/сут или плацебо. Исходно и в конце исследования оценивали изменения диаметра коронарных артерий в ответ на ацетилхолин с помощью количественной коронарной ангиографии (КАГ). У больных группы квинаприла отмечено значительное улучшение эндотелиальной функции по сравнению с группой плацебо (p=0,002). Таким образом, подавление активности АПФ ослабляет сосудосуживающий эффект А II, его способность вызывать образование супероксидных радикалов и усиливает образование NO в эндотелиальных клетках вследствие накопления брадикинина.
   В исследовании BANFF сравнивались эффекты квинаприла 20 мг, эналаприла 10 мг, амлодипина 5 мг и лозартана 50 мг на кровоток и дилатацию плечевой артерии с помощью ультразвукового метода высокого разрешения у больных с ИБС. Хотя все препараты снижали АД, они отличались по способности к улучшению эндотелиальной функции. Квинаприл был единственным препаратом, который вызвал статистически значимое (p<0,02) улучшение функции эндотелия по сравнению с исходной.
   Наиболее доступным, хорошо воспроизводимым и недорогим методом исследования эндотелиальной дисфункции является дуплексное сканирование плечевой артерии методом эндотелийзависимого стимула (реактивная гиперемия) и методом эндотелийнезависимого стимула (проба с нитроглицерином).
   В патогенезе ИБС весьма значительную роль играют нарушения в системах плазменного и тромбоцитарного гемостаза, а также в системе фибринолиза. Главным проявлением сниженного фибринолиза может считаться повышенная активность ингибитора тканевого активатора плазминогена (ИТАП-1), который предположительно играет важную роль в развитии атеросклеротических и тромботических осложнений. Имеются доказательства того, что РААС участвует в регуляции эндогенного фибринолиза и, соответственно, ингибиторы АПФ могут уменьшить уровень ИТАП-1 с благоприятными клиническими последствиями. В исследовании R. Fogari и соавт. было показано, что периндоприл после 12-недельного лечения больных АГ и СД значительно снизил уровень ИТАП-1, а у пациентов с ишемическим инсультом добавление периндоприла к стандартной терапии привело к достоверному снижению ИТАП-1 на 40%.
   Кроме того, в экспериментальных работах ИАПФ способствуют развитию капиллярной сети в сердце млекопитающих за счет ослабления влияния А II на АТ1-рецепторы и усиление эффекта брадикинина на b2-рецепторы. Так, в опытах на крысах и кроликах было продемонстрировано, что способностью ограничивать размеры ишемического некроза после перевязки коронарной артерии обладает ИАПФ рамиприл. Однако он не ограничивал размеры инфаркта, если назначался в комбинации с блокатором b2-брадикининовых рецепторов икатибантом.
   В последние годы внимание исследователей сосредоточено на изучении влияния ингибиторов АПФ на прогрессирование атеросклероза у больных с клиническими проявлениями заболевания без сердечной недостаточности. В настоящее время имеются разноречивые данные по этому вопросу, что может быть связано с неоднородностью обследованных больных, различиями ингибиторов АПФ, а также методов оценки прогрессирования атеросклероза. Diet и соавт. сообщили о том, что в атеросклеротических бляшках человека тканевый АПФ локализуется в области воспалительных клеток, особенно в макрофагах и эндотелиальных клетках мелких сосудов, при этом степень активности АПФ в бляшке прямо коррелирует с тяжестью атероматоза.
   В связи с тем что исследования на экспериментальных моделях атеросклероза свидетельствуют о возможном наличии у ИАПФ прямого антиатерогенного действия, независимого от их гипотензивного эффекта. В ряде клинических испытаний проводилась оценка влияния препаратов этого класса на выраженность анатомических проявлений атеросклероза.
   В ангиографическом фрагменте исследования QUIET, в который были включены 477 пациентов с КБС, лечение квинаприлом (20 мг в сутки), проводившееся в течение 3 лет, в целом не влияло достоверно на прогрессирование атеросклероза, хотя наблюдалась тенденция к замедлению стенозирования артерий. Существует мнение, что при проведении исследования QUIET был допущен ряд методологических просчетов. Во-первых, доза квинаприла была в 2 раза ниже, чем в исследовании TREND и c точки зрения антиатерогенного действия может рассматриваться как субоптимальная. Во-вторых, включенные в исследование пациенты имели относительно низкий риск развития тяжелых сердечно-сосудистых нарушений и характеризовались довольно медленным прогрессированием атеросклеротического процесса.
   В испытании SCAT (460 пациентов с ИБС) эналаприл, назначавшийся в суточной дозе 20 мг в течение 4 лет, не оказывал существенного влияния на прогрессирование атеросклероза. Однако сами авторы исследования отмечают недостаточную чувствительность использованного ими ангиографического метода, не позволяющего судить о позитивных эффектах на эндотелиальную дисфункцию и состояние атеросклеротических бляшек. Тем не менее риск ИМ и инсульта у пациентов без систолической дисфункции ЛЖ и признаков СН снизился на 47%.
   Рандомизированное исследование PART-2 включало 617 пациентов с ИБС и артериальной болезнью, которые в течение 4 лет получали рамиприл (5 или 10 мг в сутки) или плацебо. При его проведении не удалось обнаружить существенного влияния ИАПФ на прогрессирование атеросклероза. Однако позднее выраженный антиатерогенный эффект рамиприла в дозе 10 мг в сутки был продемонстрирован в испытании SECURE, которое являлось фрагментом крупного исследования HOPE и включало 732 пациента в возрасте 55 лет и старше с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ИБС с высоким риском инфаркта миокарда, цереброваскулярная ишемия, атеросклероз периферических артерий) или сахарным диабетом, но без сердечной недостаточности или снижения ударного объема сердца.
   Важно отметить, что на результаты клинических исследований влияет как выбор лекарственного препарата (его тропность к тканевому АПФ, липофильность, доза), так и выборкой пациентов, методами обследования, совершенством технической аппаратуры. Именно этими факторами можно объяснить различия в результатах исследований PART-2 и SECURE, в которых применялся один и тот же ИАПФ - рамиприл, однако исследования отличались как возрастом пациентов, наличием или отсутствием осложнений ИБС, степенью активности атеросклеротического процесса, так и методологическими подходами.
    Основной целью другого клинического исследования PROGRESS, включавшего свыше 6 тыс. пациентов, было изучение влияния периндоприла, добавленного к базовой антигипертензивной терапии на риск повторных инсультов у пациентов с острыми проявлениями цереброваскулярной недостаточности в анамнезе. В результате длительного назначения указанной терапии относительный риск всех разновидностей повторного инсульта снижался на 28%, в том числе геморрагического - в 2 раза. Суммарная частота основных сердечно-сосудистых исходов уменьшалась на 26% (p<0,001). Это снижение было почти в 2 раза большим, чем можно было бы ожидать на основании достигнутого гипотензивного эффекта, исходя из результатов применения других антигипертензивных медикаментов (диуретиков и b-адреноблокаторов). Это дает основание считать, что высокая превентивная эффективность применявшейся в исследовании PROGRESS терапии обусловлена прежде всего ее основным компонентом - периндоприлом. Важно подчеркнуть и то, что снижение риска инсульта при применении этого ИАПФ достигалось не только при артериальной гипертензии, но и у нормотензивных пациентов. Совокупность перечисленных фактов подкрепляет гипотезу о наличии у ИАПФ прямого антиатеросклеротического действия.
   Показав свою высокую антигипертензивную эффективность, способность влиять на эндотелиальную дисфункцию и участвовать в процессе атеросклероза, продолжал оставаться неясным вопрос, насколько потенциал ИАПФ может быть реализован у пациентов с ИБС без сердечной недостаточности и относительно стабильным клиническим течением заболевания.
   Эффективность назначения ингибиторов АПФ больным ИБС в отсутствие симптомов ХСН была изучена в нескольких исследованиях. Исследование HOPE включало 9297 пациентов с высоким риском кардиоваскулярных катастроф (перенесенный ИМ, стенокардия; клинически явный периферический атеросклероз, АГ, СД типа 1 или 2, гиперхолестеринемия, микроальбуминурия), которым проводили современное медикаментозное лечение (аспирин, b-блокаторы, АК, диуретики). В результате длительного (в среднем 4,5 года) применения ИАПФ рамиприла отмечено достоверное снижение по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо, суммарного числа кардиоваскулярных катастроф на 22% (в том числе ИМ - на 20%, мозгового инсульта - на 32%, смерти от сердечно-сосудистых причин - на 26%). Поскольку существенное снижение риска сердечно-сосудистых катастроф было достигнуто на фоне предварительно скорригированного АД (исходный уровень последнего на момент включения в исследование составил 138/79 мм рт. ст.) и имело место как у пациентов с АГ, так и без нее, оно расценено как следствие собственно вазопротекторного действия ИАПФ. Следует отметить, что рамиприл применяли в дозе 10 мг, которая в соответствии с европейскими стандартами является для данного препарата максимальной. В отличие от предыдущих исследований с применением рамиприла, несмотря на его высокую дозу, в исследовании HOPE было отмечено значительно меньшее снижение АД.
   Окончательно вопрос о целесообразности применения ингибиторов АПФ у всех больных стабильной ИБС даже при относительно благоприятном течении заболевания был решен в крупном многоцентровом рандомизированном исследовании EUROPA. Это крупнейшее мультицентровое исследование, в которое было включено 12 236 больных ИБС, получавших современную стандартную фармакотерапию (более 90% - антитромбоцитарные средства, около 2/3 - b-адреноблокаторы и статины), 65% из которых ранее перенесли ИМ и 55% - хирургическую реваскуляризацию. Пациенты были разделены с помощью двойного слепого метода на 2 рандомизированные равночисленные группы. В одной группе пациенты дополнительно к указанному лечению получали периндоприл в дозе 8 мг в сутки, в другой - плацебо. Средний срок наблюдения пациентов составил 4,2 года. В ходе исследования периндоприл продемонстрировал хорошую переносимость: через 3 года 81% больных в группе ингибитора АПФ и 84% больных в группе плацебо продолжали принимать предписанный препарат (побочные эффекты встречались редко). Лечение периндоприлом ассоциировалось со значительным снижением риска развития первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный ИМ и остановка сердца с успешной реанимацией) - на 20% (р=0,0003). По сравнению с группой плацебо лечение периндоприлом ассоциировалась с уменьшением всех вторичных конечных точек, из которых достоверно снизились такие, как первоначальная суммарная конечная точка (смерть от всех причин, нефатальный ИМ, нестабильная стенокардия, остановка сердца с успешной реанимацией), на 14% (р=0,0009). Значительно (на 39%) снизилась необходимость в госпитализации больных, принимающих периндоприл, в связи с развитием СН (р=0,002) по сравнению с группой плацебо. Препарат также оказал выраженное профилактическое действие в отношении развития ИМ - риск достоверно уменьшился на 24%.
   Положительный результат исследования EUROPA имеет огромное значение для реальной клинической практики. Отличительной особенностью этого исследования было включение самой многочисленной группы больных стабильной ИБС без признаков СН. В отличие от результатов исследования HOPE, в которое включали больных с высоким риском осложнений, доказана возможность улучшения прогноза у больных ИБС с относительно низким риском осложнений. Это дает врачам новую возможность с помощью периндоприла уменьшить частоту сердечно-сосудистых осложнений и их неблагоприятных последствий при этом распространенном заболевании.



В начало
/media/refer/06_10/31.shtml :: Friday, 27-Apr-2007 20:16:24 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster