Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 10/2006 СПЕЦИАЛИСТЫ / НЕВРОЛОГ

Генерализованное тревожное расстройство: сравнительное клиническое исследование нового анксиолитика афобазола с диазепамом


Г.Г.Незнамов, С.А.Сюняков, Д.В.Чумаков, Е.С.Телешова, И.А.Давыдова, С.А.Гришин, Л.Э.Маметова, Т.С.Сюняков ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН,

Москва

Транквилизаторы (анксиолитики) являются одними из наиболее широко применяемых лекарственных средств при терапии пограничных психических расстройств, а также неврозоподобных нарушений, возникающих при различных соматических и неврологических заболеваниях в общемедицинской практике (терапевтическая, неврологическая, наркологическая, гастроэнтерологическая, кардиологическая, хирургическая, гинекологическая и др.).
   Значительная "терапевтическая ниша", в которой используются анксиолитики, обусловлена многокомпонентным спектром фармакологической активности препаратов этой группы. Он включает анксиолитическое, седативное, гипнотическое, противосудорожное, миорелаксантное, вегетостабилизирующее действие, а у ряда препаратов - вызывающее амнезию, антипаническое, снимающее тремор и противорвотное действие, что определяет соответствующие показания к назначению анксиолитиков.
   При этом основной сферой применения этих препаратов является терапия непсихотических тревожных состояний, в которой появление в конце 1950-х годов первых транквилизаторов произвело подлинную революцию, обусловленную принципиально более значительной избирательностью противотревожной активности новых препаратов по сравнению с ранее применявшимися с той же целью бромидами, барбитуратами, нейролептиками и др.    

Фармакологическое действие бензодиазепинов
   
С позиций оценки терапевтической эффективности разных анксиолитиков, в частности бензодиазепинов - препаратов, наиболее широко используемых в лечебной практике, показано, что, несмотря на различия в фармакологическом действии при тревожных состояниях, она эквивалентна или зависит от выраженности анксиолитического эффекта. Однако при целенаправленном изучении эффективности существенно различных по спектральным характеристикам бензодиазепинов у больных с синдромально однотипными простыми, по структуре тревожными расстройствами установлено преимущество препаратов с меньшей выраженностью гипноседативных свойств.
   В последние десятилетия в связи с накоплением эмпирических данных применения бензодиазепинов и результатов стандартизованных клинических исследований произошла значительная трансформация базисных представлений о терапевтических возможностях анксиолитиков. Все с большей определенностью типичные классические анксиолитики относят к препаратам с относительно узким спектром действия, наиболее полно реализующимся при относительно простых эмоционально насыщенных тревожных расстройствах и снижающим свою эффективность при усложнении структуры психопатологического синдрома за счет появления фобий, навязчивостей, ипохондрической, депрессивной и другой симптоматики более глубоких регистров. Кроме указанных особенностей терапевтического действия бензодиазепинов их практическое применение существенно ограничивает наличие нежелательных и побочных эффектов, к которым относятся гипноседативные и миорелаксантные проявления, негативное влияние на когнитивные и мнестические функции, значительная индивидуальная вариабельность эффекта - от выраженного депримирующего действия до развития агрессивности и расторможенности, формирования толерантности и лекарственной зависимости при длительном использовании. Оценивая негативные эффекты бензодиазепинов, важно отметить, что они реализуются в одном дозовом диапазоне с основным анксиолитическим действием препаратов.   

Поиск новых анксиолитиков
   
Учитывая современные тенденции к обеспечению высокого качества жизни при терапевтическом воздействии, вполне обоснована актуальность поиска новых "идеальных" анксиолитиков.
   Новый селективный анксиолитик "Афобазол" целенаправленно устраняет возникающее при анксиогенезе мембранозависимое снижение рецепторной способности бензодиазепинового участка ГАМК-бензодиазепин-рецепторного комплекса. Аналогичное снижение бензодиазепиновой рецепции при развитии тревоги обнаружено в клинических исследованиях у больных с генерализованным тревожным (ГТР) и посттравматическим стрессовым (ПТСР) расстройствами.
   При клиническом изучении афобазола подтверждены экспериментальные данные об избирательности анксиолитического действия препарата, проявляющегося у больных тревожными и тревожно-астеническими расстройствами (при ГТР и неврастении по диагностическим критериям МКБ-10). Для препарата также характерен стимулирующий компонент при отсутствии седативного, миорелаксантного эффектов и негативного влияния на память и другие когнитивные функции.
   При более сложных по структуре тревожных нарушениях эффективность афобазола зависит от того, насколько тесно клинические проявления более глубоких регистров ассоциированы с тревожным аффектом. При тревожно-фобических расстройствах с чувственно насыщенными фобиями достигались высокие результаты терапии в отличие от низкой эффективности афобазола при состояниях с когнитивным характером тревоги, агорафобией, проявлениями избегающего поведения, ипохондрической активностью.   

Клиническое исследование
   
Настоящее исследование проведено в рамках 3-й фазы многоцентрового изучения эффективности афобазола в сравнении с диазепамом и оценкой синдрома отмены и явлений лекарственной зависимости после длительного приема препаратов.
   Выбор ГТР в качестве "мишени" реализации терапевтического действия афобазола основывался на данных о селективности анксиолитического эффекта препарата, а также на практических представлениях об очевидной адекватности применения при лечении ГТР препаратов с указанными свойствами. При этом учитывалась важная социальная значимость и проблемность эффективной терапии ГТР, являющегося одним из наиболее часто встречающихся непсихотических психических расстройств с высокой распространенностью в населении, достигающей 5,9-10,5%.   

Материал, методы и дизайн исследования
   
Исследование проведено по специально разработанному протоколу в соответствии с современными стандартами GCP у 33 больных (19 женщин и 14 мужчин) в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст 37,6 года) с ГТР по диагностическим критериям DSM-IV, с выраженностью тревожных нарушений, превышавшей 17 баллов по шкале оценки выраженности тревоги Гамильтона, благополучных по своему соматоневрологическому статусу, не принимавших на протяжении не менее 1 нед до начала исследования лекарственных средств, обладающих психотропной активностью, и подписавших информированное согласие на участие в исследовании. Больные, получавшие ранее психотропные препараты, проходили 7-дневный период "отмывки".
   Дизайн исследования включал предварительный 7-дневный и заключительный 10-дневный этапы приема плацебо-препарата, предназначенные для выявления и исключения на предварительном этапе плацебо-чувствительных больных и анализа формирования синдрома отмены после прекращения лечения. Продолжительность исследования монотерапии активным препаратом составляла 30 дней с фиксированной периодичностью регистрации параметров состояния больных - до начала приема препарата, на 3, 7, 14, 21 и 30-й дни курсовой терапии. Афобазол и диазепам применяли в суточной дозе 30 мг, разделенной на 3 приема по 10 мг. В случаях появления синдрома отмены предусматривали возвращение к приему препарата с постепенным уменьшением его дозы и последующей отменой.
   Основная группа составила 20, группа сравнения - 10 больных.
   Полный курс терапии активным препаратом прошли 28 пациентов: в основной, получавшей афобазол, группе - все 20 больных, в контрольной, получавшей диазепам, группе -   8 больных. Из-за развившихся на 3-4-й неделе приема диазепама выраженных явлений заторможенности, сонливости и нарушений координации движений, сочетающихся с низкой эффективностью, были исключены из исследования 2 больных. Одна больная, завершив курсовую терапию диазепамом, не прошла полностью заключительный 10-дневный этап приема плацебо в связи с возникшими проявлениями синдрома отмены и возобновлением приема препарата. Дозы афобазола у всех больных основной группы сохранялись на одном уровне (30 мг в сутки) на протяжении исследования. В контрольной группе у 7 больных суточная доза диазепама составляла 30 мг, у 3 больных в связи с выраженной седацией суточная доза была снижена до 15-20 мг: у 2 - c 3-го дня и у 1 - с 21-го дня терапии.
   До проведения рандомизации и начала терапии афобазолом и диазепамом основная и контрольная группы больных по основным показателям, отражающим выраженность заболевания (CGI-I) и тревоги (суммарный балл по шкале тревоги Гамильтона), были сопоставимы.
   Тревожные состояния у всех включенных в исследование больных развились на фоне индивидуально значимой психотравмирующей ситуации. Существенная роль психоэмоциональной травмы в патогенезе ГТР подчеркивалась рядом исследователей, объяснявших ее выявляемой в анамнезе этих больных повышенной чувствительностью к травмирующим событиям в отличие от нетревожных пациентов контрольных групп. Подтверждением этого является наличие в анамнезе у 26,6% больных изученной выборки реактивно обусловленных психических нарушений - неврастении (1 больной), тревожного нарушения с паническими расстройствами (2 больных), расстройства адаптации в виде смешанной тревожной и депрессивной реакции (4 больных) и легкого депрессивного расстройства (1 больной), а также в 10% наблюдений, характерных для пациентов с ГТР коморбидных личностных расстройств ананкастной структуры и круга сенситивной шизоидии с чертами зависимости.   

Результаты
   
Терапевтическая динамика психического состояния у больных, получавших афобазол, характеризовалась выявляемой с первых дней конгруэнтной редукцией эмоционально-гиперестетической (напряженность, тревога, раздражительность, расстройства засыпания, аффективная лабильность) и астенической (повышенная истощаемость, эмоциональная индифферентность, сниженное настроение) составляющих психопатологического синдрома. Уже к 3-му дню заметно уменьшалось внутреннее напряжение, реже возникали и были менее выраженными эпизоды генерализации тревоги с растерянностью и суетливостью. К концу 1-й - началу 2-й недели терапии больные становились заметно более спокойными, уверенными в своих силах, уменьшалась раздражительность, исчезали жалобы на трудности контроля над эмоциональными реакциями, редуцировалась рассеянность и забывчивость, оживлялись интересы и желания, появлялся оптимизм в оценке своих перспектив. Наряду с этим, начиная со 2-й недели терапии, снижалась выраженность кататимных образований, ночной сон становился более глубоким и спокойным, уменьшались проявления вялости, слабости, дневной сонливости, отчетливо улучшалась концентрация внимания, появлялись интересы и желания. В этот же период более отчетливо проявлялась регистрировавшаяся с первых дней лечения редукция вегетативных нарушений, таких как потливость, головные боли, тахикардия, сухость во рту. На протяжении последующих 2 нед терапии позитивная направленность терапевтических изменений состояния устойчиво сохранялась, находя свое отражение во все возраставшем качестве и объеме выполняемой деятельности. Даже после отмены препарата и перехода на прием плацебо наблюдали либо сохранение достигнутого стабильного улучшения состояния, либо, в отдельных случаях, даже дальнейшее постепенное его улучшение.

Идеальный анксиолитик

В соответствии с теорией Koch идеальный анксиолитик должен обладать следующими свойствами:
1) быть эффективным при всех видах тревожных расстройств,
2) быть опознанным в процессе анксиолиза при лечении пациентов и узнанным в сайтах своего действия,
3) купировать тревогу любой этиологии в любой ситуации.
По мнению Lehman, Gershon и Elison, основными свойствами идеального анксиолитика должны быть:
• безопасность,
• надежность,
• эффективность,
• способность селективно уменьшать тревогу, не вызывая седации,
• отсутствие негативного влияния на психомоторные и когнитивные функции, способности вызывать физическую или психологическую зависимость, синдрома отмены, токсичности и взаимодействия с веществами, угнетающими ЦНС.

 

Режим дозирования лекарственного препарата

АФОБАЗОЛ (афобазол)
   
Применяется внутрь. Оптимальные разовые дозы препарата 10 мг, суточные - 30 мг, распределенные на 3 приема в течение дня. Длительность курсового применения препарата составляет 2-4 нед. При необходимости суточная доза препарата может быть увеличена до 60 мг.
   
   Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

   В отличие от описанной терапевтической динамики состояния при приеме афобазола изменения состояния при терапии диазепамом были менее однонаправлены. У 5 больных на протяжении 1-й недели лечения оно существенно улучшилось. При этом наряду с существенным снижением напряженности, беспокойства, раздражительности, а также проявлений вегетативных дисфункций, частоты возникновения, продолжительности и выраженности эпизодов генерализации с тревожно-боязливой суетливостью у них уменьшалась выраженность и астенического компонента психопатологического синдрома. Однако темп обратного развития его проявлений: психической истощаемости, вялости, дневной сонливости, эмоциональной индифферентности - отличался более медленным характером. При этом на протяжении всей курсовой терапии больные отмечали появление эпизодов легкой сонливости, замедленности, возникавших, как правило, в покое. В дальнейшем их состояние постепенно стабилизировалось на уровне показателя выраженного улучшения. У 5 больных изменения состояния на протяжении первых 2 нед терапии были незначительными или отсутствовали. В этих наблюдениях с первых дней применения диазепама отмечены возникновение более выраженной сонливости, заторможенность, нарушения координации движений. При этом наблюдали диссоциацию между отчетливой редукцией эмоционально-гиперестетической и сохраняющейся на прежнем уровне или углубляющейся астенической составляющей психопатологического синдрома. Лишь после снижения дозы диазепама до 15-20 мг в сутки у 3 больных отмечена более выраженная позитивная динамика состояния с достижением к концу 4-й недели терапии показателя выраженного улучшения. В связи с нарастающими явлениями заторможенности, сонливости, сопровождавшимися при этом усилением тревожных опасений за свое здоровье, 2 больных были исключены из исследования на 21 и 28-й дни терапии.
   Проведенный анализ полученных данных показал, что динамика показателей суммарного балла шкалы тревоги Гамильтона, а также психического и соматического компонентов тревоги свидетельствует о более последовательной и конгруэнтной их редукции при применении афобазола, достигающей достоверных показателей к 3-му дню лечения. При применении диазепама действие препарата на уровне достоверных изменений показателей наблюдается также к 3-му дню терапии, однако на протяжении 1-й недели оно более представлено во влиянии на психический компонент тревоги.
   Терапевтическое действие афобазола характеризовалось последовательной и сочетанной редукцией, достигающей критерия 50% снижения выраженности расстройств на 2-3-й неделе, практически всего комплекса нарушений. Терапевтическое действие диазепама характеризовалось преобладанием анксиолитического и гипноседативного эффектов, реализующихся в достигающей степени 50% снижения выраженности уже к 3-му дню в первую очередь тревожных нарушений и расстройств сна. При этом влияние на когнитивные нарушения носило негативный характер и не выявлялось достоверных изменений показателей сниженного настроения.
   Вместе с тем следует отметить, что эффективность афобазола, оцененная по суммарным показателям шкалы тревоги Гамильтона, достоверно не отличалась от эффективности диазепама. Однако сравнительный анализ составляющих выявляет достоверные различия по влиянию сравниваемых препаратов на тревогу и нарушения сна, а также на когнитивные расстройства.
   О лучшей переносимости афобазола свидетельствуют данные о нежелательных явлениях (НЯ), возникавших при курсовом применении афобазола и диазепама.
   Негативные изменения состояния, совпадающие по времени с терапией афобазолом, зарегистрированы у 5 больных (25% от общего числа исследованных). Всего зарегистрировано 6 случаев НЯ.
   При терапии диазепамом побочные и нежелательные эффекты препарата зарегистрированы у всех 10 (100%) больных. Причем у большинства больных отмечено одновременное наличие нескольких побочных эффектов. Всего зарегистрировано 39 случаев НЯ.
   Изучение синдрома отмены показало, что у больных, получавших афобазол, его развития не было.
   На этапе плацебо после завершения курса терапии диазепамом синдром отмены отмечен у 4 (50%) пациентов из 8. У 2 больных он проявлялся в виде целостной картины выраженных расстройств, складывающихся из резкого усиления тревоги, беспокойства с появлением страха за свое здоровье, раздражительности, дисфории, сочетающихся с ажитацией, вегетативными нарушениями (потливость, тремор, головная боль, гипертензия). У 2 пациентов синдром отмены был умеренным и формировался сочетанием возникшей тревоги, раздражительности с отдельными вегетативными нарушениями (головная боль, тремор, потливость). Всем 4 пациентам потребовалось возобновление терапии диазепамом, 2 из них - с последующим присоединением дополнительных препаратов.   

Практические рекомендации
   
В результате проведенного сравнительного клинического исследования афобазола и диазепама подтверждены ранее полученные данные о том, что афобазол является высокоэффективным лекарственным средством при лечении больных с генерализованными тревожными расстройствами, сочетающим в спектре психотропной активности анксиолитическое и активирующее действие. Эффективность афобазола, оцененная по показателям шкалы тревоги Гамильтона, достоверно не отличается от эффективности диазепама при лечении генерализованных тревожных расстройств. Однако его терапевтическое действие в отличие от диазепама характеризуется более полным позитивным влиянием на все проявления тревожного синдрома, включая когнитивные расстройства. Оценивая указанные различия действия препаратов, следует отметить, что негативное влияние на когнитивные функции является характерной особенностью бензодиазепинов, особенно обладающих гипноседативными свойствами.
   Данные об эффективности препаратов по шкале общего клинического впечатления свидетельствуют о том, что при применении афобазола отмечается большая частота достижения высоких терапевтических результатов, чем при лечении больных диазепамом (в 100 и 70% случаев соответственно).
   У афобазола практически не выявлено значимых побочных эффектов, установлена его хорошая переносимость и отсутствие возникновения синдрома отмены при прекращении терапии.
   По интегральному показателю "полезности использования", обобщающему данные об эффективности, побочных эффектах и синдроме отмены, афобазол предпочтительнее диазепама в 2 раза. На основании анализа результатов исследования целесообразно рекомендовать афобазол для медицинского применения в качестве анксиолитического средства при терапии больных с ГТР. Полученные данные также позволяют полагать, что с позиции безопасности, надежности и эффективности афобазол вполне соответствует представлениям Lehman, Gershon и Elison об идеальном анксиолитике, что предполагает перспективность последующего расширения показаний к применению препарата у больных с соматической патологией, в геронтологической практике, для коррекции состояний психической дезадаптации, развивающихся у практически здоровых лиц в экстремальных ситуациях.



В начало
/media/refer/06_10/71.shtml :: Friday, 27-Apr-2007 20:16:32 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster