Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 05/N 1/2007 ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ / ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ И ЛЕЧЕНИЕ

Современные подходы к диагностике и лечению деменции


О.С.Левин

Кафедра неврологии РМАПО, Центр экстрапирамидных заболеваний МЗ и СР РФ, Москва

Деменция - приобретенное снижение интеллекта, возникающее в результате органических поражений головного мозга и нарушающее социальную адаптацию больного, т. е. делающее его не способным к профессиональной деятельности или ограничивающее возможности его самообслуживания и нарушающего его бытовую независимость. Интеллектуальный дефект при деменции характеризуется одновременным (комплексным) расстройством нескольких когнитивных (познавательных) функций, таких как память, внимание, речь, праксис, гнозис или более тонких функций, как, например, способность планировать, принимать решение, контролировать свои действия.
   Деменция чаще возникает в пожилом и старческом возрасте, что объясняется высокой частотой дегенеративных и сосудистых заболеваний, а также возрастными атрофическими изменениями головного мозга, обедняющими его резервные возможности. Деменция выявляется примерно у каждого десятого пожилого человека. Причем по мере увеличения доли пожилых людей в структуре населения распространенность деменции будет неуклонно расти. Однако причиной деменции является не старение само по себе, а одно из нескольких десятков заболеваний различного характера, вызывающих диффузное или многоочаговое поражение корковых и подкорковых отделов головного мозга. Основные причины деменции представлены в табл. 1.
   Возможности терапии деменции в последние годы расширились, однако для того чтобы в полной мере воспользоваться ими, необходимы ранняя диагностика деменции и правильное установление нозологического диагноза.

Ранние признаки деменции
   
Развитие деменции - в большинстве случаев длительный процесс, начинающийся за многие месяцы до того, как она становится очевидной близким и знакомым больных. Первые признаки приближающейся деменции могут заключаться в ослаблении интереса к окружающему, снижении инициативы, социальной, физической и интеллектуальной активности, усилении зависимости от окружающих, стремлении переложить ответственность за принятие решений, связанных с финансовыми вопросами или ведением домашнего хозяйства, на супруга и других близких людей. У больных появляется повышенная сонливость в дневное и вечернее время, во время разговоров снижается заинтересованность и активность, нить разговора из-за ослабления внимания часто ускользает. Нередко отмечаются угнетенное настроение, повышенная тревожность, тенденция к самоизоляции, круг общения резко ограничивается. Многие из этих изменений длительное время рассматриваются окружающими пациента людьми как проявления старения. Для того чтобы не пропустить развивающуюся деменцию, необходимо широкое проведение у пожилых пациентов, обращающихся к неврологам, терапевтам, врачам общей практики по поводу тех или иных жалоб, скринингового нейропсихологического исследования.    

Скрининговое нейропсихологическое исследование
   
Для оценки общей выраженности когнитивного дефекта наиболее широко применяют шкалу краткого исследования психического статуса (табл. 2).
   Ориентировочно суммарная оценка по этой шкале 20-24 балла соответствует легкой деменции, оценка 10-19 баллов - деменции средней тяжести, оценка 0-9 баллов - тяжелой деменции.
   Тем не менее данная шкала не является идеальным скрининговым инструментом, поскольку на ее результаты в значительной степени влияют преморбидный уровень пациента, тип деменции (шкала менее чувствительна к дисфункции лобной коры и поэтому лучше выявляет ранние стадии болезни Альцгеймера, нежели ранние стадии сосудистой деменции). Кроме того, ее проведение требует более 10-12 мин, которыми врач, работающий на амбулаторном приеме, располагает далеко не всегда. Наш опыт позволяет рекомендовать для скринингового исследования комплекс трех простых нейропсихологических тестов, выполнение которых требует около 5-6 мин:
   • Тест рисование часов. Испытуемым предлагается нарисовать часы, стрелки которых указывают на определенное время. В норме испытуемый рисует круг, расставляет внутри него цифры от 1 до 12 в правильном порядке с равными интервалами, изображает 2 стрелки (часовая короче, минутная длиннее), начинающиеся в центре и показывающие заданное время. Любое отклонение от правильного выполнения теста - признак достаточно выраженной когнитивной дисфункции.
   • Тест на речевую активность. Испытуемым предлагается за 1 мин назвать как можно больше названий растений или животных (семантически опосредуемые ассоциации) и слов, начинающихся на определенную букву, например "л" (фонетически опосредуемые ассоциации). В норме за 1 мин большинство пожилых лиц со средним и высшим образованием называют от 15 до 22 растений и от 12 до 16 слов, начинающихся на "л". Называние менее 12 семантически опосредуемых ассоциаций и менее 10 фонетически опосредуемых ассоциаций обычно свидетельствует о выраженной когнитивной дисфункции.
   • Тест на зрительную память. (Больным предлагают запомнить 10-12 изображений простых легко распознаваемых предметов, предъявляемых на одном листе; в последующем оценивается: 1) немедленное воспроизведение, 2) отсроченное воспроизведение после интерференции (в качестве интерферирующего воздействия можно использовать тест на вербальные ассоциации), 3) узнавание (больному предлагается распознать предъявленные ему ранее предметы среди других изображений). Неспособность вспомнить более половины предъявленных ранее изображений может рассматриваться как признак выраженной когнитивной дисфункции.   

Оценка функционального статуса
   
Оценка функционального статуса, позволяющая определить влияние когнитивного дефекта на повседневную активность пациента, имеет решающее значение в диагностике деменции. Пациенту и его близким следует задать вопросы о том, справляется ли он с профессиональными обязанностями в том же объеме, как и ранее (если продолжает работать), способен ли он самостоятельно выполнять гигиенические процедуры, совершать покупки в магазине, платить за квартиру, вести финансовые дела, готовить пищу, убирать в доме, совершать поездки, активно ли пользуется телефоном, поздравляет ли близких с праздничными датами так же, как делал это раньше, сохраняются ли у него те или иные увлечения, смотрит ли он телевизор, читает ли он книги, понимает ли смысл увиденного и прочитанного и т.д. Диагноз деменции может быть установлен только при наличии функционального дефицита как в профессиональной, так и в бытовой сферах. Для упрощения процедуры оценки функционального статуса могут применяться специальные опросники для ухаживающих за больным лиц.

Деменция или депрессия?
   
Взаимоотношения депрессии и деменции сложны. Во-первых, депрессия может имитировать некоторые проявления деменции ("псевдодеменция"), во-вторых, она нередко служит "прелюдией" к деменции или развивается параллельно с ней, будучи вызванной тем же самым органическим поражением головного мозга. В любом случае депрессия требует ранней диагностики и адекватной терапии, в том числе применения антидепрессантов. В пользу депрессии могут свидетельствовать такие признаки, как угнетенное настроение, неспособность получать удовольствие от ранее приятных вещей (ангедония), тоска, дисфория, раздражительность, тревога, негативизм, чувство вины, апатия, анорексия, снижение массы тела, нарушение сна, плаксивость, психомоторная заторможенность, суицидальные мысли. Кроме того, о депрессии могут свидетельствовать быстрое развитие дефекта, отсутствие малейших усилий при попытке выполнить нейропсихологические тесты, выраженные колебания при выполнении заданий (больные часто отвечают "не знаю" на самые простые вопросы и неожиданно могут ответить на сложный вопрос). Решающий признак депрессии - улучшение состояние пациента (в том числе его когнитивных функций) при пробной терапии антидепрессантами.    

Исключение потенциально обратимой деменции
   
При потенциально обратимой деменции существует возможность добиться полного или частичного регресса когнитивных нарушений, излечив заболевание или добившись его компенсации. К этой группе относятся заболевания различной природы (табл. 3).
   Хотя обратимые деменции встречаются редко, именно их в первую очередь следует исключить в первую очередь у больных с нарастающими когнитивными нарушениями. В диагностике обратимой деменции может помочь тщательный соматический осмотр (важно обратить внимание на возможные признаки заболеваний печени, почек, легких, сердца или щитовидной железы) и дополнительные методы исследования (табл. 4).
   Обычно чем быстрее развивается деменция и чем моложе возраст больного, тем выше вероятность того, что она может быть обратимой деменцией и тем более активным должно быть обследование. Алгоритм нозологической диагностики деменции представлен на рис. 1.   

Диагностика сосудистой деменции
   
Сосудистая деменция - частично обратимая форма деменции, требующая особого подхода к лечению, поэтому ее следует исключать, прежде чем диагностировать ту или иную форму дегенеративной деменции. Сосудистая деменция - гетерогенное состояние, включающее по крайней мере 2 основные формы: постинсультную и подкорковую сосудистую деменцию.
   Постинсультная сосудистая деменция развивается в течение 6 мес после клинически явного эпизода острого нарушения мозгового кровоизлияния и может быть связана со следующими вариантами поражения мозга: инфарктом стратегической зоны мозга, имеющей наиболее тесное отношение к регуляции психических функций (угловая извилина, таламус, лимбические структуры, лобная доля, базальные ганглии); мультиинфарктным состоянием; внутримозговым кровоизлиянием; сочетанием инфарктов с диффузным поражением белого вещества; сочетанием сосудистого поражения мозга и альцгеймеровских изменений в мозге.
   Причиной сосудистого поражения мозга, ведущего к постинсультной сосудистой деменции, чаще всего является поражение экстра- и интракраниальных сосудов крупного и среднего калибра (церебральная макроангиопатия). Наиболее распространенной формой церебральной макроангиопатии является атеросклероз. Более редкая причина - кардиогенная эмболия, обычно повторная (при постоянной форме мерцательной аритмии, пороках сердца, миксоме предсердия и т.д.). Клинические проявления постинсультной сосудистой деменции зависят от локализации поражения мозга.
   Подкорковая сосудистая деменция - более однородное состояние, связанное с многоочаговым или диффузным поражением мелких мозговых артерий (церебральной микроангиопатией). Церебральная микроангиопатия чаще всего вызвана артериальной гипертензией (гипертензионной артериопатией); у больных, не страдающих артериальной гипертензией, поражение мелких сосудов может быть связано с сенильным артериолосклерозом, амилоидной ангиопатией, наследственными ангиопатиями, васкулитами. Морфологическим субстратом подкорковой формы сосудистой деменции являются диффузное поражение белого вещества полушарий мозга, множественные лакунарные инфаркты, микроинфаркты. Таким образом, подкорковая сосудистая деменция - проявление дисциркуляторной энцефалопатии.
   Клинически для подкорковой сосудистой деменции характерны: постепенное или ступенеобразное развитие, наличие замедленности психической деятельности (брадифрении), нарушений внимания, уплощения мышления, снижения речевой активности, апатико-абулических проявлений (в отсутствие афазии, апраксии, агнозии), раннее развитие двигательных нарушений (дизартрии, нарушений ходьбы и постуральной устойчивости, симптомов паркинсонизма), нейрогенных нарушений мочеиспускания.
   Независимо от формы сосудистой деменции решающее значение в диагностике имеют данные КТ и МРТ, выявляющие обширное двустороннее поражение белого вещества в глубинных отделах полушарий мозга (лейкоареоз), множественные двусторонние лакунарные очаги в базальных ганглиях, таламусе, лобных долях, множественные (реже одиночные) двусторонние корковые и подкорковые инфаркты. Распространенность и/или локализация сосудистых изменений должны соответствовать выраженности и характеру нейропсихологического дефекта. При отсутствии в результатах МРТ очаговых или диффузных сосудистых изменений диагноз сосудистой деменции маловероятен.   

Диагностика смешанной деменции
   
Не менее чем у 25% пациентов с деменцией выявляются клинические и/или нейровизуализационные признаки как цереброваскулярного заболевания, так и болезни Альцгеймера или иного нейродегенеративного заболевания (смешанная деменция). Чем старше возрастная группа, тем более вероятна у него смешанная деменция. Сочетание болезни Альцгеймера и цереброваскулярного заболевания не является случайным, поскольку они имеют общие факторы риска (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет) и общие звенья патогенеза (ишемия, окислительный стресс, активация микроглии). Дегенеративные и сосудистые изменения могут оказывать аддитивное или даже синергическое действие. Поэтому даже если цереброваскулярный процесс не является ведущим фактором развития деменции, он может способствовать прогрессированию когнитивного дефекта и нуждается в коррекции в той же степени, что и при сосудистой деменции.   

Таблица 1. Частота основных нозологических форм деменции

Заболевание % от общего числа больных с деменцией
Болезнь Альцгеймера 25-45
Болезнь Альцгеймера плюс цереброваскулярное заболевание 15-25
Деменция с тельцами Леви 10-20
Сосудистая деменция 10-15
Алкогольная деменция 4-8
Лобно-височная деменция (болезнь Пика) 3-5
Нормотензивная гидроцефалия 2-3
Опухоли головного мозга 1-2
Дисметаболические энцефалопатии <1
Посттравматическая энцефалопатия <1

Таблица 2. Шкала краткого исследования психического статуса (M.Folstein и соавт., 1975)

Таблица 3. Потенциально обратимые деменции

Группа заболеваний Заболевания
Структурные изменения мозга Опухоли мозга
Нормотензивная гидроцефалия
Хроническая субдуральная гематома
Дисметаболические энцефалопатии Гипотиреоз
Тиреотоксикоз
Гиперкортицизм
Сахарный диабет
Инсулинома
Дефицит витамина В12
Гиперкальциемия
Хронические обструктивные заболевания легких
Инфекционные заболевания Нейросифилис
Нейроборрелиоз
Болезнь Уиппла
Хронические менингиты
Системные заболевания Васкулиты
Диффузные заболевания соединительной ткани
Саркоидоз
Интоксикации Отравление тяжелыми металлами или другими веществами

Рис. 1. Алгоритм нозологической диагностики деменции.

(БКЯ - болезнь Крейтцфельдта-Якоба, АВЭ - аутоимунная воспалительная энцефалопатия, ЗПН - зрительно-пространственные нарушения)

Рис 2. Алгоритм лечения деменции.

 

Режим дозирования лекарственного препарата

ЭКСЕЛОН (ривастигмин)
Начальная доза составляет 1,5 мг 2 раза в сутки. Поддерживающая доза составляет от 1,5 до 6 мг 2 раза в сутки. С целью достижения наилучшего терапевтического эффекта дозу препарата следует сохранять на максимально хорошо переносимом уровне. Максимальная суточная доза - по 6 мг 2 раза в сутки.

Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных
средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.


Таблица 4. Дополнительные методы исследования у больных с деменцией

Исследование Исключаемые заболевания
Клинический анализ крови Дефицит витамина В12, инфекции ЦНС, васкулиты
Глюкоза (гликозилированный гемоглобин) Сахарный диабет, инсулинома
Кальций и фосфор Гипопаратиреоз, гиперкальциемия
Печеночные пробы Приобретенная гепатоцеребральная дегенерация, алкоголизм
Общий анализ мочи, мочевина и креатинин Хроническая почечная недостаточность
Серологические исследования ВИЧ, нейросифилис
Антифосфолипидные антитела Антифосфолипидный синдром
Ревматологические пробы Васкулиты, диффузные заболевания соединительной ткани
Исследование ЦСЖ Нейросифилис, хронический менингит, энцефалиты
КТ/МРТ Опухоли, гидроцефалия, сосудистые заболевания, субдуральная гематома
ЭЭГ Эпилептические энцефалопатии, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, подострый склерозирующий панэнцефалит
Рентгенография грудной клетки Злокачественное новообразование, саркоидоз
Функция внешнего дыхания Хронические обструктивные заболевания легких
ЭКГ, ЭхоКГ Заболевания сердца
Т3, Т4, ТТГ Гипотиреоз, тиреотоксикоз
Кортизол, АКТГ Гиперкортицизм
Токсикологическое исследование крови, мочи, волос Интоксикации

Таблица 5. Механизм действия и фармакокинетическая характеристика ингибиторов холинэстеразы

Препарат Механизм действия Т1/2 в плазме, ч Метаболизм Элиминация
Ривастигмин Обратимая ингибиция АХЭ (G1-изоформы) и БХЭ 1-2 Не подвергается трансформации Почки
Галантамин Обратимая ингибиция АХЭ Аллостерическая модуляция никотинового рецептора 4-6 Печеночная система CYP 450 Печень, почки
Донепезил Обратимая ингибиция АХЭ 70 Печеночная система CYP 450 Печень
Примечание. АХЭ - ацетилхолинэстераза, БХЭ - бутирилхолинэстераза.

Таблица 6. Симптоматическая терапия больных с деменцией

Синдром Лечебные меры
Депрессия, эмоциональная лабильность Рациональная психотерапия, поддержка со стороны близких и социальных служб
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Другие антидепрессанты
Апатия/абулия Поощрение активности пациентов (избегая грубого принуждения)
Ингибиторы холинэстеразы (например, ривастигмин) и/или мемантин
Антидепрессанты со стимулирующим действием
Возбуждение Поддержание спокойной окружающей обстановки, удаление раздражающих факторов, своевременное купирование боли, дискомфорта, интеркуррентных заболеваний
Антиконвульсанты
Бензодиазепины с коротким действием/гидроксизин
Антидепрессанты с седативным действием
b-Блокаторы
Атипичные нейролептики
Галлюцинации/ бред Нефармакологические меры (тактичное разъяснение заблуждения, удаление объектов, которые могут быть источником иллюзий, избегание фраз, которые могут быть превратно истолкованы), своевременное купирование интеркуррентных заболеваний
Атипичные нейролептики
Ингибиторы холинэстеразы
Расторможенность Тактичное переключение внимания
b-Блокаторы
Нейролептики
Медроксипрогестерон (при сексуальной расторможенности)
Инсомния Меры по гигиене сна, ограничение дневного сна
Агонисты бензодиазепиновых рецепторов
Бензодиазепины с коротким действием
Антидепрессанты с седативным действием (тразодон)
Коррекция синдрома беспокойных ног (дофаминомиметики)
Расстройство поведения во сне с быстрым движением глаз Клоназепам

Дифференциальная диагностика основных типов дегенеративных деменций
   Болезнь Альцгеймера
(деменция альцгеймеровского типа) служит причиной почти половины случаев деменций. Она диагностируется при постепенном развитии в возрасте старше 40 лет деменции, характеризующейся ранним ослаблением памяти, нарушением речи по типу акустико-мнестической афазии с затруднениями при подборе слов и неточным словоупотреблением (парафазиями), но сохранным повторением, а также зрительно-пространственными нарушениями (нарушением способности нарисовать или скопировать рисунок, расстройством пространственной ориентации), нарушением выполнения сложных целенаправленных действий (апраксия), нарушением счета (акулькулии). В то же время поведенческие стереотипы и двигательные функции на ранней стадии заболевания остаются относительно сохранными. Ранним маркером болезни Альцгеймера может служить атрофия медиальных отделов височных долей, прежде всего гиппокампа по данным КТ и МРТ (единичные мелкие сосудистые очаги в перивентрикулярной области и проекции подкорковых узлов или ограниченный перивентрикулярный лейкоареоз не исключают диагноз).
   Деменция с тельцами Леви (болезнь диффузных телец Леви), по некоторым данным, занимает второе место в списке причин деменции по крайней мере у лиц в возрасте старше 85 лет. Она характеризуется обширным дегенеративным процессом, захватывающим как подкорковые, так и корковые зоны и сопровождающимся образованием в дегенерирующих нейронах внутриклеточных включений - телец Леви. Как и при болезни Альцгеймера, деменция развивается постепенно, но отличается более выраженной замедленностью психической деятельности, ослаблением внимания, более сохранной памятью, но более грубым нарушением зрительно-пространственных нарушений, в том числе способности выполнять тест "рисование часов". Характерны также признаки паркинсонизма (дрожание, замедление движений, повышение мышечного тонуса, согбенность позы, короткий шаркающий шаг), выраженные колебания (флюктуации) состояния больного, прежде всего его внимания и активности, с развитием преходящей инактивности и спутанности (чаще всего продолжаются от нескольких минут до нескольких часов); раннее появление зрительных галлюцинаций и/или других психотических расстройств.
   У многих больных отмечаются вегетативная недостаточность в виде ортостатической гипотензии, гипотензии после приема пищи, синдрома каротидного синуса, нейрогенных нарушений мочеиспускания; депрессия; психомоторное возбуждение во сне с быстрыми движениями глаз (обусловлено отсутствием мышечной гипотонии во время сновидений). Из-за гиперчувствительности к нейролептикам при применении даже малых доз антипсихотических средств (обычно по поводу галлюциноза) у половины больных происходит быстрое развитие обездвиженности с тяжелой дизартрией и дисфагией (по типу акинетического криза или злокачественного нейролептического синдрома). По данным КТ или МРТ отсутствуют выраженные сосудистые или иные изменения, объясняющие клиническую картину (возможна умеренная или выраженная диффузная церебральная атрофия с немногочисленными лакунарными очагами и/или умеренным перивентрикулярным лейкоареозом).
   Лобно-височные деменции - патоморфологически гетерогенная группа заболеваний, связанных с избирательной асимметричной дегенерацией коры лобных и передних отделов височных долей, наиболее известным из которых является болезнь Пика. В пользу данного диагноза свидетельствуют развитие изменений поведения (апатии, аспонтанности, расторможенности, импульсивности, неопрятности) в возрасте 45-65 лет. Характерны расстройства внимания и снижение речевой активности (вплоть до мутизма) при относительной сохранности памяти, праксиса и гнозиса. На развернутой стадии часто обнаруживаются лобные знаки (стереотипии, персеверации, навязчивые манипуляции с окружающими предметами, полевое поведение, хватательный рефлекс), у части больных - нарушение ходьбы, паркинсонизм, тремор. У половины больных отмечается положительный семейный анамнез. Характерный признак - асимметричная атрофия лобных и передневисочных отделов по данным КТ и МРТ.    

Общие принципы ведения больных с деменцией
   
Важное значение имеют информирование семьи пациента о сути заболевания и прогнозе, своевременное оформление группы инвалидности, создание вокруг пациента комфортной, безопасной, максимально упрощенной среды вокруг пациента, поддержание четкого режима дня, контроль за питанием и приемом лекарственных препаратов, выполнением гигиенических мероприятий, поддержание социальных связей пациента, распознавание и адекватная терапия всех сопутствующих соматических заболеваний, максимальное ограничение приема препаратов, способных ухудшить когнитивные функции, в том числе психотропных средств (особенно бензодиазепинов, барбитуратов, нейролептиков), средств, обладающих антихолинергической активностью и др., своевременное лечение декомпенсаций, которые могут быть связаны с интеркуррентной инфекцией, ухудшением соматических заболеваний, передозировкой лекарственных препаратов. Алгоритм лечения деменции представлен на рис. 2.    

Базисная терапия деменции
   
В понятие "базисная терапия" включаются методы лечения, направленные на предупреждение дальнейшего повреждения мозга, а также методы, обеспечивающие длительную стабилизацию психических функций, даже в условиях прогрессирующего патологического процесса. В результате это позволяет поддерживать бытовую независимость больного и отсрочить момент развития его беспомощности, снизить нагрузку по уходу для родственников и социальных служб, отсрочить развитие поздних поведенческих нарушений и момент госпитализации в психиатрические учреждения.
   Возможности базисной терапии наиболее значительны при потенциально обратимых деменциях. Удаление опухоли или гематомы, шунтирующая операция при гидроцефалии, восполнение дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты, заместительная терапия при гипотиреозе, иммунотропная терапия при аутоиммунных заболеваниях и антибактериальная терапия при инфекциях могут со временем приводить к значительному или полному регрессу когнитивных нарушений.
   При сосудистой деменции или смешанной деменции с сосудистым компонентом базисная терапия включает как можно более раннюю адекватную коррекцию сосудистых факторов риска, в том числе гипотензивную терапию, лечение гиперлипидемии с помощью статинов, коррекцию гипергомоцистеинемии и сахарного диабета, отказ от курения и т.д., предупреждение повторных ишемических эпизодов с помощью длительного приема антиагрегантов (прежде всего малых доз аспирина) или непрямых антикоагулянтов (при высоком риске кардиогенной эмболии, коагулопатиях, антифосфолипидном синдроме), применение препаратов, улучшающих микроциркуляцию и обладающих потенциальными нейропротекторными свойствами. При алкогольной деменции решающее значение имеют отказ от алкоголя, восполнение дефицита витамина В1 и других витаминов, полноценное питание, лечение соматических осложнений.
   При болезни Альцгеймера, учитывая роль в патогенезе сосудистых факторов риска, предполагают, что их своевременная коррекция может сдерживать развитие болезни. Кроме того, прибегают к длительному применению ингибиторов холинэстеразы (ИХЭ) и антиглутаматергического препарата мемантин либо их комбинации (см. ниже). При деменции с тельцами Леви средствами базисной терапии являются ингибиторы холинэстеразы, а также мемантин (следует предостеречь от применения при этом заболевании других ноотропных средств, способных спровоцировать спутанность и галлюциноз).
   Контроль эффективности долгосрочной базисной терапии должен проводиться каждые 6 мес с помощью нейропсихологического тестирования и оценки функционального статуса. Об эффективности базисной терапии могут свидетельствовать повышение или стабилизация оценки по шкале краткого исследования психического статуса (возможно снижение оценки по шкале не более чем на 1 балл); стабилизация аффективного статуса, улучшение и стабилизация функционального статуса, регресс психотических и поведенческих нарушений.   

Ингибиторы холинэстеразы как средства базисной терапии деменций различной этиологии
   
Одним из универсальных механизмов развития когнитивных, аффективных и поведенческих нарушений при деменциях различной этиологии является ослабление активности холинергической системы мозга, которое объясняется поражением нейронов базального ядра Мейнерта или их связей с различными отделами коры и лимбической системы. Теоретически усиливать активность холинергической системы способны предшественники ацетилхолина, ИХЭ, препараты, усиливающие высвобождение ацетилхолина или агонисты М- и Н-холинорецепторов. Однако в настоящее время наиболее эффективными центральными холиномиметическими средствами являются ИХЭ. Связываясь в ЦНС с холинэстеразой и блокируя ее активность, ИХЭ замедляют разрушение ацетилхолина, выделяемого сохранными холинергическими нейронами, увеличивают продолжительность его действия на постсинаптические рецепторы и тем самым усиливают холинергическую передачу.
   В контролируемых исследованиях доказана способность ИХЭ улучшать и стабилизировать когнитивные функции у пациентов при болезни Альцгеймера (прежде всего на стадии легкой и умеренной деменции), при сосудистой и смешанной деменциях, при деменции с тельцами Леви и деменции у больных болезнью Паркинсона. В открытых исследованиях эффективность ИХЭ показана при посттравматической деменциях, алкогольной деменции и корсаковском амнестическом синдроме, когнитивных нарушениях у больных рассеянным склерозом и некоторых других заболеваниях.
   Прежде всего ИХЭ улучшают внимание и регуляторные когнитивные процессы, связанные с функцией лобных долей, при этом вторично при этом могут улучшаться память, зрительно-пространственные и речевые функции. Помимо влияния на собственно когнитивные функции препараты повышают активность и степень бытовой независимости больных, частично возвращают утраченные бытовые навыки, снижают потребность в постороннем уходе, уменьшают выраженность психотических нарушений, агрессивности, возбуждения.
   Есть сведения о том, что психотические нарушения могут быть предиктором хорошей эффективности ИХЭ при деменции. Их раннее назначение позволяет отсрочить развитие тяжелых поведенческих осложнений, что снижает потребность в потенциально опасных психотропных средствах и сохраняет возможность пребывания больного в своей семье. Эффективность ИХЭ доказана не только в относительно кратковременных исследованиях, продолжавшихся 6 мес, но и в более долговременной открытой фазе исследований, продолжавшейся до 5 лет. Несмотрая на то, что применение ИХЭ повышает стоимость лечения, этот метод является экономически выгодным, так как снижает расходы, связанные с необходимостью ухода за пациентом.
   В настоящее время в клинической практике применяются следующие ИХЭ: ривастигмин (3-12 мг/сут), галантамин (8-24 мг/сут) и донепезил (5-10 мг/сут). Они отличаются как по механизму действия, так и по фармакокинетическим характеристикам (табл. 5). Так, ривастигмин (экселон) селективно ингибирует G1-изоформу ацетилхолинэстеразы (АХЭ), которая особенно широко представлена в областях, наиболее подверженных дегенеративным изменениям при болезни Альцгеймера, а также бутирилхолинэстеразу (БХЭ), дополнительно расщепляющую ацетилхолин. Различия в механизмах действия могут иметь значения для эффективности и безопасности лечения.
   Прямых сравнительных исследований ИХЭ проведено недостаточно. Метаанализ контролируемых исследований показывает, что в среднем клиническая эффективность трех основных препаратов примерно равна. Однако у отдельных пациентов клинический эффект одного из ИХЭ может быть более значительным или стойким. Поэтому при неэффективности (а также непереносимости) одного из них всегда следует испробовать другие препараты. Подавляющее большинство пациентов хорошо переносят ИХЭ. В фазе начала лечения основными побочными эффектами являются тошнота, рвота, анорексия, диарея. Как правило, их удается предупредить назначением препарата после еды и медленным гибким титрованием дозы. Например, лечение ривастигмином (экселоном) следует начинать с дозы 1,5 мг 2 раза в день и повышать дозу до следующего уровня (3 мг 2 раза в день) не ранее чем через месяц. Максимальную дозу ривастигмина (6 мг 2 раза в день) целесообразно назначать, если приемом средней терапевтической дозы (3 мг 2 раза в день) не достигается необходимый эффект в течение 1-2 мес либо если первоначальный эффект этой дозы спустя несколько месяцев или лет начал "истощаться".
   При назначении препарата, быстро элиминирующегося из плазмы (особенно ривастигмина), пропуском 1-2 приемов можно быстро купировать побочный эффект. Кроме того, в этой ситуации возможны снижение дозы до прежнего уровня или кратковременное назначение корректоров, в качестве которых могут выступать, например, домперидон (при рвоте) или атипичный нейролептик (при возбуждении или инсомнии).
   Противопоказанием к назначению любых ИХЭ могут быть тяжелые заболевания печени и почек, а также синдром слабости синусового узла с эпизодами выраженной брадикардии. Кроме того, перед назначением этих препаратов целесообразно провести ЭКГ, чтобы исключить наличие блокады пучка Гиса или других нарушений проводимости миокарда. Важно учитывать возможность взаимодействия ИХЭ с другими лекарственными средствами. Минимальное участие микросомальных ферментов печени в метаболизме ривастигмина предопределяет низкий риск лекарственного взаимодействия при лечении этим препаратом (табл. 5), что особенно важно для пожилых пациентов, одновременно принимающих несколько лекарственных препаратов.
   При стабилизации состояния больного и хорошей переносимости ИХЭ лечение им целесообразно продолжать как можно более длительное время. При снижении эффективности средств этой группы возможно увеличение дозы до максимально переносимой, замена одного препарата на другой из данной группы или присоединение мемантина в дозе от 10 до 30 мг/сут. Долгосрочность эффекта различных ИХЭ может быть неодинаковой. Так, благодаря торможению G1-изоформы АХЭ и БХЭ, активность которых по мере развития деменции возрастает, ривастигмин (экселон) может обладать растянутым во времени "терапевтическим окном" и обуславливать более долгосрочный эффект при дегенеративных деменциях, чем препараты, неселективно тормозящие АХЭ, общая активность которой в мозге со временем снижается. В ряде исследований показано, что приемом ривастигмина достигается терапевтический эффект у пациентов, уже утративших клиническую реакцию на донепезил, блокирующий активность лишь АХЭ. Более того, увеличение активности БХЭ может способствовать прогрессированию дегенеративных деменций (прежде всего болезни Альцгеймера), поэтому ее торможение ривастигмином может оказывать нейропротекторный эффект, продляя жизнедеятельность нейронов.
   Нейропротекторный потенциал ИХЭ может быть связан и с другими эффектами, отмеченными в экспериментальных условиях: замедлением образования амилоидогенных компонентов в мозге, защитой клеток от токсического действия амилоида и свободных радикалов, подавлением высвобождения провоспалительных цитокинов из микроглии, усилением перфузии мозга (вазодилатирующий эффект).   

Симптоматическая терапия деменции
   
Симптоматическая терапия деменции включает прежде всего коррекцию аффективных, поведенческих, вегетативных нарушений, нарушений сна, которые могут влиять на состояние адаптации больных едва ли не в большей степени, чем собственно интеллектуальное снижение (табл. 6).
   При депрессии показан прием антидепрессантов в средних терапевтических дозах, предпочтение следует отдавать препаратам, не обладающим антихолинергическим действием. При возбуждении следует прежде всего определить его генез и в зависимости от этого проводить направленную терапию. По возможности избегать применения нейролептиков, которые часто оказывают неблагоприятное влияние как на когнитивную, так и на двигательную сферу (за счет экстрапирамидных побочных эффектов), повышают риск падений и цереброваскулярных заболеваний. При повторяющихся эпизодах возбуждения, агрессивного поведения, маниакальных состояниях показаны нормотимические средства, прежде всего антиконвульсанты (карбамазепин, вальпроат натрия). Если же контроль за поведением больных невозможен без применения нейролептиков, то предпочтение следует отдавать атипичным нейролептикам. У большинства пациентов нет необходимости в их длительном приеме. Как правило, лечение психоза у больного с деменцией занимает от 6 до 12 нед, после чего нейролептик можно постепенно отменить. Таким образом, адекватная базисная терапия может снижать потребность в применении нейролептиков.



В начало
/media/refer/07_01/4.shtml :: Saturday, 02-Jun-2007 15:46:39 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster