Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 05/N 1/2007 СПЕЦИАЛИСТЫ / НЕВРОЛОГ

[клинические исследования, актуальные для врачей поликлиник ] Терапия тревожных расстройств: эффективность и переносимость терапии афобазолом


А.С.Аведисова, Р.В.Ахапкин

ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского, Москва

Тревожные расстройства являются одними из самых распространенных психических заболеваний. В течение жизни какое-либо тревожное расстройство возникает у 10,4-28,8% населения, а показатель заболеваемости за год составляет в среднем около 18% среди лиц старше 18 лет. Большинство таких пациентов обращаются за медицинской помощью как к психиатрам, так и к врачам-интернистам. При этом сложность терапии тревожных расстройств во многом определяется их склонностью к рецидивирующему и хроническому течению. В такой ситуации лечение часто должно быть регулярным и продолжительным, а в арсенале врача должны находиться лекарственные средства, высокоэффективные и безопасные не только при краткосрочном, но и длительном применении.
   Для терапии тревожных расстройств в настоящее время широко используются транквилизаторы бензодиазепиновой структуры. Одним из отличительных свойств этого класса препаратов является быстрота развития и выраженность анксиолитического эффекта. Однако оборотной стороной этого явления оказываются такие побочные эффекты, как седативный и миорелаксантный, а также высокий риск злоупотреблений. В связи с этим наиболее распространенные бензодиазепины ограничены в сроках применения - 2-4 нед, что, несомненно, недостаточно для проведения эффективной терапии тревожных расстройств.
   Принципиально новым подходом к разработке анксиолитического средства явилось создание препарата Афобазол. Афобазол был разработан в НИИ фармакологии РАМН на основе фармакогенетической концепции анксиолитического эффекта, направленной на поиск селективных анксиолитиков, лишенных побочных эффектов, характерных для бензодиазепинов.
   Афобазол не является агонистом бензодиазепиновых рецепторов. Его действие препятствует развитию мембранозависимых изменений в ГАМК-рецепторе, в связи с чем снижается его доступность для соответствующего лиганда. Препарат проявляет анксиолитическое действие у экспериментальных животных с "пассивным" фенотипом эмоционально-стрессовой реакции и не вызывает в отличие от бензодиазепинов седативного эффекта у животных с активным поведением в эмоционально-стрессовых условиях. По данным экспериментальных исследований, афобазол обладает анксиолитическим действием, не сопровождающимся в широком диапазоне доз гипноседативными и миорелаксантными свойствами, а также негативным влиянием на показатели памяти.
   Результаты рандомизированных сравнительных клинических исследований эффективности и переносимости афобазола в качестве анксиолитического средства у больных как с тяжелыми невротическими расстройствами (генерализованное тревожное расстройство), так и сравнительно легкими состояниями рассматриваемого психопатологического круга (расстройства адаптации), проведенных в НЦПЗ РАМН, Московском институте психиатрии МЗ и СР РФ, СПбНИПНИ им. В.М.Бехтерева, НИИ фармакологии им. В.В.Закусова и в ГНЦ ССП им. В.П.Сербского, показали, что афобазол является эффективным анксиолитиком и по результативности действия не уступает диазепаму и оксазепаму. Вместе с тем афобазол в отличие от бензодиазепинов характеризуется высокой переносимостью и отсутствием "синдрома отмены" при прекращении приема.   

Клиническое исследование
   
С целью установления того, насколько эффективным и безопасным может быть применение афобазола в широкой практике, а также насколько полно и адекватно врачи используют достоинства указанного препарата при лечении невротических и обусловленных стрессом расстройств, была проведена открытая многоцентровая натуралистическая (естественная) программа. В соответствие с поставленной целью в 6 центрах, расположенных в Екатеринбурге, Ростове-на-Дону, Ставрополе (2 центра), Краснодаре и Красноярске, были включены 186 пациентов с невротическими и обусловленными стрессом расстройствами (согласно критериям МКБ-10) в возрасте от 18 до 65 лет.
   Средний возраст пациентов составил 41,1±13,8 года. Среди них было 125 (67,2%) женщин и 61 (32,8%) мужчина. Большинство пациентов состояли в браке (60,8%), в то время как 21,5% больных были одиноки, 13,4% - разведены, а 4,3% - овдовели. Дети имелись у 71,5% пациентов. Уровень образования в наблюдаемой выборке был достаточно высоким: высшее образование имели 54,3%, незаконченное высшее - 7,5%, среднее специальное - 27,4%, среднее - 8,6% и неполное среднее - только 2,2% больных. Большая часть пациентов были социально заняты. Служащие составили 37,6% всей выборки, рабочие - 11,8%, руководящие работники - 9,1%, предприниматели - 7,5%, творческие деятели - 4,3% и учащиеся - 6,5%. Доли безработных и пенсионеров составили 8,6 и 11,3% соответственно. Инвалидность имели 16 (8,6%) человек, из них 18,7% - вследствие психического, а 81,3% - соматического заболевания.
   У 22,3% пациентов не было сопутствующей соматической патологии. У остальных с наибольшей частотой встречались следующие диагнозы: остеохондроз позвоночника (40,3%); нейроциркуляторная дистония (31,7%); артериальная гипертония (18,8%).
   Структура психических расстройств в выборке пациентов, которым был назначен афобазол, представлена в табл. 1. Диагноз большинства из них (79,0%) соответствовал рубрике невротические, связанные со стрессом и соматоформные расстройства (F40-F48). Среди этих пациентов преобладали лица с расстройством адаптации (30,6%) и генерализованным тревожным расстройством (ГТР) (14,5%). Диагнозы остальных пациентов с тревогой распределялись по рубрикам МКБ-10 следующим образом: органические психические расстройства (F01-F06) - 10,8%; расстройства личности (F60-F69) - 8,1%; аффективные расстройства (F34) - 0,5%; поведенческие синдромы (F50-F52) - 1,1%; смешанные расстройства поведения и эмоций (F92) - 0,5% больных.
   Наличие психотравмирующего события в анамнезе выявлено у 92,5% пациентов. Из наиболее распространенных событий следует отметить: конфликтную ситуацию, на которую указывали 44,1% больных, собственное заболевание - 40,9%, проблемы на работе - 33,3% и материальные проблемы - 30,6% пациентов.
   У 61,8% больных был предшествующий опыт медикаментозного лечения тревоги (табл. 2). В этих случаях монотерапию проводили только у 19,4% пациентов. Наиболее часто в качестве противотревожных средств больным назначали бензодиазепины (29,2% назначений, 37,6% пациентов), чаще других использовали феназепам и диазепам (по 23,8%* пациентов). Такие транквилизаторы, как тофизопам/грандаксин (9,5%* пациентов) и алпразолам (6,7%* пациентов), назначали значительно реже, а на долю других бензодиазепинов приходились единичные назначения. Антидепрессанты применяли почти с такой же частотой (20,4% назначений, 26,3% пациентов), что и барбитураты, входящие в состав таких препаратов, как валокордин, корвалол, валосердин (21,3% назначений, 27,4% пациентов). Наиболее часто назначаемыми антидепрессантами являлись амитриптилин (11,4%* пациентов) и тианептин (8,6%* пациентов). Несмотря на то что психиатры иногда применяли тимоаналептики последнего поколения (например, милнаципран у 2 больных), частота назначения рекомендуемых при тревожных расстройствах СИОЗС (пароксетин, сертралин, циталопрам) не превышала 4-7%*. Всевозможные растительные препараты на основе валерианы, пустырника и зверобоя, а также персен и ново-пассит составили 16,3% всех назначений, а число больных, их получавших, - 27,4%. Нейролептики, в особенности эглонил и сонапакс (по 7,6%* пациентов), достаточно активно (10,0% назначений) применялись у 12,9% пациентов с тревогой.
   На момент включения в программу фармакотерапия проводилась 95,2% больным. Афобазол (таблетки 5 или 10 мг) назначался после отмены предшествующей терапии 3 раза в день - утром, днем и вечером, после еды. Начальную суточную дозу выбирал лечащий врач в зависимости от тяжести психических расстройств: 15 или 30 мг. В дальнейшем эти дозы могли быть увеличены вплоть до 60 мг/сут. Продолжительность терапии составляла 6 нед. Состояние больных оценивали до начала терапии, на 7, 14, 28 и 42-й дни лечения.
   В случае выраженной инсомнии возможно было назначение гипнотиков короткого действия - золпидема и зопиклона.
   Объективную оценку эффективности терапии проводили при помощи структурированной шкалы тревоги Гамильтона (HARS), валидизированной методики, позволяющей провести количественную оценку степени выраженности тревоги, и шкалы общего клинического впечатления (CGI). Также проводили субъективную оценку эффективности лечения с помощью визуальной аналоговой шкалы самочувствия и субъективной оценки изменения общего состояния.
   Переносимость терапии афобазолом объективно оценивали с помощью соответствующего раздела CGI и путем регистрации нежелательных явлений.    

Таблица 1. Психические расстройства у пациентов, включенных

в программу

Расстройства

Число пациентов

абс. %
Органические психические расстройства 20 10,8
сосудистая деменция 1 0,5
органическое тревожное расстройство 4 7,5
органическое астеническое расстройство 3 1,6
органическое расстройство личности 2 1,1
Аффективные расстройства настроения 1 0,5
дистимия 1 0,5
Невротические, связанные со стрессом и соматоформные расстройства 147 79,0
социальные фобии 5 2,7
специфические фобии 5 2,7
другие тревожно-фобические расстройства 3 1,6
паническое расстройство 3 1,6
генерализованное тревожное расстройство 27 14,5
смешанное тревожно-депрессивное расстройство 17 9,1
другое смешанное тревожное расстройство 3 1,6
другое уточненное тревожное расстройство 4 2,2
другое неуточненное тревожное расстройство 1 0,5
обсессивно-компульсивное расстройство 1 0,5
острая реакция на стресс 3 1,6
посттравматическое стрессовое расстройство 7 3,7
расстройство адаптации 57 30,6
соматоформное расстройство 7 3,8
Поведенческие синдромы 2 1,1
нервная булимия 1 0,5
снижение полового влечения 1 0,5
Расстройства личности 15 8,1
Смешанное расстройство поведения и эмоций 1 0,5

 

Режим дозирования лекарственного препарата

АФОБАЗОЛ (Афобазол)
Применяется внутрь. Оптимальные разовые дозы препарата - 10 мг, суточные - 30 мг, распределенные на 3 приема в течение дня. Длительность курсового применения препарата составляет 2-4 нед. При необходимости суточная доза препарата может быть увеличена до 60 мг.

Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных
средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

Таблица 2. Процент назначений различных лекарственных средств для лечения тревоги

Препараты %
Транквилизаторы 29,2
Барбитураты 21,3
Антидепрессанты 20,4
Растительные препараты 16,3
Нейролептики 10
Другие 2,9

Таблица 3. Сравнительная эффективность терапии афобазолом в разных группах больных

Группа больных Число больных Число выбывших больных Исходный средний общий балл HARS Нонреспондеры, %(редукция HARS<25%) Частичные респондеры, %(редукция HARS 25-50%) Респондеры, %(редукция HARS>50%) Ремиссия, %(общий балл HARS<7)
Органические психические расстройства 20 2 29,5±7,7 - 20 70 40,0
Тревожно-фобические расстройства 17 1 29,0±11,5 5,9 5,9 82,4 47,1
Генерализованное тревожное расстройство 27 - 26,4±7,1 - 3,7 96,3 88,9
Тревожно-депрессивные расстройства 26 1 24,9±8,7 19,2 11,5 65,4 46,15
Стрессобусловленные (невротические) расстройства 71 3 27,5±10,3 18,3 16,9 60,6 47,9
Соматоформное расстройство 7 1 41,1±12,7 - - 85,7 29,0
Поведенческие синдромы и расстройства личности 18 1 27,6±13,5 - 5,6 88,9 72,2

Таблица 4. Средняя суточная доза афобазола, применявшаяся у пациентов в разных группах

Группа пациентов Средняя суточная доза, мг
Органические психические расстройства 32,5±7,4
Тревожно-фобические расстройства 32,8±12,3
Генерализованное тревожное расстройство 33,1±8,4
Тревожно-депрессивные расстройства 31,8±6,7
Стрессобусловленные (невротические) расстройства 36,3±12,0
Соматоформное расстройство 42,0±15,0
Поведенческие синдромы и расстройства личности 38,0±13,8

Таблица 5. Распространенность нежелательных явлений

Нежелательные явления

Число пациентов

абс. %
Нарушение сна 18 9,7
Усиление тревоги 16 8,6
Сонливость 14 7,5
Головные боли 10 5,4
Раздражительность 6 3,2
Повышение АД 5 2,7
Понижение АД 3 1,6
Сухость во рту 3 1,6
Мышечная слабость 3 1,6
Тошнота 2 1,1
Боли в пояснице 1 0,5
Тремор 1 0,5
Нарушение аккомодации 1 0,5
Учащенное мочеиспускание 1 0,5

Результаты
   
Из 186 пациентов, включенных в наблюдательную программу, 177 (95,2%) завершили в ней участие согласно протоколу, а 9 (4,8%) пациентов выбыли досрочно преимущественно вследствие недостаточной эффективности терапии.
   Основным критерием эффективности терапии афобазолом в данной программе являлась степень редукции общего балла шкалы HARS. При этом пациентов с редукцией суммарного балла HARS относительно исходного уровня на 50% и более расценивали как респондеров, с редукцией на 25-50% - частичных респондеров, а менее 25% - нонреспондеров. Таким образом, по окончании применения афобазола число респондеров составило 76,8%, частичных респондеров - 12,4%, а нонреспондеров - 10,7%. Доля больных с ремиссией, оцениваемой как уровень общего балла HARSЈ7, в результате терапии составила 54,3%.
   Анализ динамики показателей HARS показал, что все они подверглись значительной редукции в процессе лечения афобазолом. Общий балл HARS за 6 нед терапии сократился на 68,1%, балл психической тревоги - на 67,5%, а соматической - на 68,9%. Таким образом, афобазол в равной степени действовал как на психические, так и соматические компоненты тревоги, при этом его положительное действие достоверно (p<0,05) проявлялось уже с 7-го дня терапии по всем показателям HARS.
   В ходе оценки динамики показателей эффективности терапии шкалы CGI было установлено, что отмечавшееся исходно небольшое число пациентов с "очень тяжелой" (2,2%) и "тяжелой" (7%) степенью выраженности заболевания полностью сократилось к 28-му дню применения афобазола. "Серьезная" степень выраженности заболевания, первоначально выявляемая у 13,4% больных, перестала регистрироваться на 42-й день лечения, а распространенность "средней" степени тяжести снизилась в процессе терапии с 45,2 до 9,0%. Таким образом, при завершении программы в наблюдаемой выборке явно преобладали пациенты с "пограничным" состоянием (41,8%) и отсутствием заболевания (31,6%). Изменения показателя тяжести состояния по сравнению с фоном были статистически значимыми (p<0,0%) с 7-го дня терапии афобазолом.
   Что же касается динамики общей эффективности терапии, оцениваемой по CGI, то уже на 7-й день приема афобазола у 63,4% пациентов отмечена "небольшая", а у 11,3% - "большая" степень улучшения состояния. В итоге число больных с "очень значительным" улучшением возросло до 53,1% к 42-му дню применения препарата. Отсутствие изменений после курса терапии регистрировали лишь у 1,1% пациентов, и у 3,5% больных отмечено "небольшое" ухудшение. Различия между показателями общей эффективности терапии по CGI, определяемыми на каждом визите, начиная с 7-го дня, были статистически значимыми (p<0,05) с 14-го дня лечения.
   Анализ субъективной оценки тяжести общего состояния наблюдаемых больных показал, что балл визуальной аналоговой шкалы самочувствия улучшился в среднем на 63,6% в результате применения афобазола, что соотносится с данными объективной оценки по шкале HARS. Достоверность изменений показателя по сравнению с первоначальным значением также была значимой уже после 1-й недели терапии.
   Мнение пациентов в отношении динамики их состояния в процессе терапии афобазолом выясняли при помощи субъективной оценки изменения общего состояния. Аналогично соответствующему показателю CGI в результате лечения большинство пациентов отметили "выраженное" (51,4%), "существенное" (29,4%) или "незначительное" (15,3%) улучшение состояния. Только 0,6% больных не отметили никаких изменений в своем состоянии, а 3,5% пациентов почувствовали различной степени ухудшение.
   Для сравнительной оценки эффективности терапии афобазолом у больных с тревогой при различных психических расстройствах изучаемая выборка пациентов была распределена на семь групп в зависимости от диагноза. В 1-ю группу вошли 20 больных с органическими психическими расстройствами, большинство из которых было с органическим тревожным расстройством. Пациенты с социальной фобией, специфическими фобиями, паническим расстройством и другими тревожно-фобическими расстройствами составили 2-ю группу из 17 человек. Число больных с ГТР было достаточным (27 человек) для выделения в отдельную 3-ю группу. В 4-ю группу (26 человек) вошли пациенты с тревожно-депрессивными расстройствами, включая 1 больного с дистимией. Наиболее многочисленная 5-я группа (71 человек) была представлена преимущественно больными с расстройством адаптации: в нее же вошли пациенты с острой реакцией на стресс и посттравматическим стрессовым расстройством, а 7 пациентов с соматоформным расстройством анализировали отдельно как 6-ю группу. Больные с поведенческими синдромами и расстройствами личности были объединены в 7-ю групп (18 человек).
   Исходный уровень тревоги был сопоставим во всех изучаемых группах пациентов (средний общий балл HARS 24,9±8-29,5±7,7), кроме группы больных с соматоформным расстройством, у которых он был в 1,5 раза выше (средний общий балл HARS 41,1±12,7).
   Сравнительный анализ эффективности терапии афобазолом по шкале HARS показал, что наибольший процент респондеров (96,3%) и пациентов с ремиссией (88,9%) был у больных с ГТР. Второй по результативности была группа пациентов с поведенческими синдромами и расстройствами личности, в которой число респондеров составило 88,9%, а ремиссий - 72,2%. В обеих указанных группах нонреспондеры отсутствовали. В остальных группах, за исключением пациентов с соматоформным расстройством, отмечена средняя эффективность терапии, при которой число ремиссий было в 1,5-1,75 раза меньше по сравнению с числом респондеров. Также в большинстве этих групп встречались нонреспондеры. Так, среди пациентов с тревожно-депрессивными расстройствами их число составило 19,2%, со стрессобусловленными расстройствами - 18,3%, и тревожно-фобическими расстройствами - 5,9%. Особенность больных с соматоформным расстройством заключалась в том, что, несмотря на более чем 50% редукцию общего балла HARS, у всех пациентов этой группы, завершивших исследование, число ремиссий составило лишь 29,0% (табл. 3). Динамика показателей шкалы HARS у больных в разных группах проявлялась в том, что в результате терапии афобазолом тревожная симптоматика существенно редуцировалась во всех группах больных на 60% и более. При этом наибольшая степень редукции отмечена у пациентов с ГТР (83,6%). У больных с расстройствами личности и тревожно-фобическими расстройствами показатели HARS также подверглись более значительной редукции (в среднем на 76,9%), по сравнению с другими группами пациентов. Наименьшая редукция отмечена у больных с тревожно-депрессивными (61,6%), стрессобусловленными (60,9%) расстройствами.
   Показатели редукции баллов HARS в разных группах пациентов соотносились с данными субъективной оценки эффективности терапии. Так, процент редукции среднего балла визуальной аналоговой шкалы самочувствия после лечения афобазолом был наибольшим у пациентов с ГТР (75,0%) и расстройствами личности (74,6%), а наименьшим - у больных с тревожно-депрессивными расстройствами (52,8%).

Обсуждение и выводы
   
Таким образом, сравнительный анализ как объективных, так и субъективных показателей эффективности терапии афобазолом выделил две группы больных, у которых результативность применения изучаемого препарата была наибольшей. К ним были отнесены пациенты с ГТР и расстройствами личности. У пациентов с соматоформным расстройством эффект от лечения по совокупности показателей был наименьший по сравнению с другими группами больных.
   Для выявления зависимости терапевтического эффекта афобазола от дозы был предпринят анализ назначаемых доз препарата. Установлено, что наиболее часто афобазол назначали в начальной суточной дозе 30 мг (89,2% пациента). В процессе терапии врачи обычно повышали дозу препарата, и эта тенденция, как показал статистический анализ, была достоверной. Максимальная суточная доза афобазола за все время проведения программы не превышала рекомендуемых 60 мг.
   Сравнительный анализ средних суточных доз афобазола, применяемых в разных группах больных, показал (табл. 4), что применение более высоких доз в среднем было характерно для пациентов со стрессобусловленными расстройствами (38,0±13,8), расстройствами личности (38,0±13,8) и особенно - соматоформными расстройствами (42,0±15,0). Статистический анализ не выявил достоверной зависимости терапевтического эффекта афобазола от его дозы. Тем не менее, отчетливо прослеживается тенденция к некоторому увеличению эффективности терапии при повышении дозы препарата.
   Анализ переносимости терапии афобазолом выявил, что нежелательные явления регистрировались у 46 (24,7%) пациентов. Большинство из них возникало на 1-й неделе применения препарата, выраженность их была в среднем незначительной, они не требовали специальной коррекции и обычно самостоятельно редуцировались в процессе лечения. Спектр нежелательных явлений был представлен преимущественно симптомами психической и вегетативной сферы. Наиболее часто встречающимися нежелательными симптомами (табл. 5) являлись нарушения сна (9,7%), усиление тревоги (8,6%), сонливость (7,5%), головные боли (5,4%) и раздражительность (3,2%).
   Оценка динамики жизненно важных показателей в процессе терапии выявила достоверную способность афобазола к стабилизации систолического и диастолического АД и частоты сердечных сокращений.
   Субъективная оценка переносимости также была в целом положительной с первых недель приема препарата. Пациенты, "отлично" и "хорошо" переносившие терапию афобазолом, составляли подавляющее большинство (81,2-98,4%) в течение всего времени наблюдения.
   В результате проведенного курса лечения афобазолом 70,6% больных изъявили желание продолжить терапию этим препаратом, а среди тех, кто не высказал такого желания (29,4%), около половины (46,2%) просто не нуждались в дальнейшем лечении.
   Таким образом, в результате изучения применения нового небензодиазепинового анксиолитика афобазола у пациентов с тревожными расстройствами в рамках открытой наблюдательной программы можно сделать выводы о том, что препарат является высокоэффективным противотревожным средством, уменьшающим выраженность тревожной симптоматики в среднем более чем на 60%, по данным как объективных, так и субъективных методов оценки, и вызывающим ремиссию в среднем у 54,3% больных. Для действия афобазола характерно положительное влияние в равной степени на психические и соматические компоненты тревоги.
   В зависимости от величины терапевтического эффекта афобазола были выделены три диагностические группы пациентов. Наиболее высокие результаты анксиолитик продемонстрировал у пациентов с ГТР и расстройствами личности, у которых показатели эффективности терапии были в среднем на 20% лучше по сравнению с другими больными. У пациентов с соматоформными расстройствами по совокупности показателей эффективность лечения афобазолом была наименьшей по сравнению с остальными. Третью группу составили пациенты с органическими, тревожно-фобическими, тревожно-депрессивными и стрессобусловленными расстройствами, у которых эффективность терапии афобазолом можно было рассматривать как среднюю.
   Афобазол характеризовался хорошей переносимостью как в плане риска возникновения нежелательных явлений, так и благоприятного влияния на такие жизненно важные показатели, как АД и частота сердечных сокращений. В целом положительное отношение пациентов к применению афобазола способствовало желанию большинства из них продолжить лечение этим препаратом.



В начало
/media/refer/07_01/71.shtml :: Saturday, 02-Jun-2007 15:46:42 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster