Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 05/N 2/2007 СПЕЦИАЛИСТЫ / КАРДИОЛОГ

Терапия больных сахарным диабетом типа 2: роль статинов


А.С.Галявич

Казанский государственный медицинский университет

В 1995 г. в мире было зарегистрировано более 135 млн взрослых людей, больных сахарным диабетом (СД). К 2025 г. их число может превысить 300 млн человек. Более 75% от этого числа пациентов будут в развивающихся странах, при этом большая их часть в возрасте 45-64 лет (в отличие от развитых стран, где СД чаще отмечается у пожилых людей).
   Пациенты с СД типа 2 в отличие от лиц без диабета имеют в 2-4 раза больше риск умереть от ишемической болезни сердца (ИБС). CД типа 2 увеличивает риск развития ИБС у мужчин в 2-3 раза, а у женщин в 3-7 раз. В 12-летнем наблюдении MRFIT пациенты с СД имели более высокий абсолютный риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, чем лица без СД. Семилетнее исследование в Финляндии показало, что риск смерти от ИБС у больных СД без инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе был сопоставим со смертностью больных без СД с перенесенным ИМ. Осложнения после ИМ и смертность среди больных СД отмечались чаще, чем у лиц без СД. Сниженная фибринолитическая активность, увеличенная прокоагулянтная активность, сниженная антикоагулянтная активность, увеличенная агрегация тромбоцитов, описанные у больных СД, предрасполагают к атеротромбозу. В связи с этим в настоящее время в США СД рассматривают как эквивалент ИБС. Американский NCEP ATP III рекомендует лечить пациентов с СД типа 2 точно так же, как и больных с явной ИБС.
   Данные обстоятельства подчеркивают необходимость адекватного вмешательства в течение атеросклеротического процесса у больных СД типа 2 с целью первичной и вторичной профилактики ИБС и ее осложнений.   

Механизм действия статинов
   
Гиполипидемический эффект статинов был открыт в 1976 г. Первое поколение статинов - ловастатин и правастатин - было получено из продукта метаболизма грибов Penicillinum citrinum. Симвастатин относится к полусинтетическим препаратам. Флувастатин и аторвастатин являются полностью синтетическими. Гиполипидемический эффект статинов заключается в подавлении синтеза холестерина (ХС). ХС синтезируется в печени из мевалоната. Образование мевалоната регулируется ферментом 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазой. Статины подавляют данный фермент, в результате чего уменьшается образование мевалоната и соответственно ХС. Одновременно происходит апрегуляция рецепторов ЛПНП в печени. Это приводит к уменьшению уровня ЛПНП в крови в результате прямого захвата печенью ЛПНП. Кроме того, происходит увеличение захвата печенью предшественников ЛПНП - липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и остатков ЛПОНП. Снижение выработки печенью ЛПОНП и увеличение катаболизма остатков ЛПОНП приводят к снижению уровня ТГ. Наряду с основным механизмом действия статинов выделяют дополнительные свойства, значение которых не менее важно, - так называемые плейотропные эффекты статинов. К ним относятся ингибирование адгезии тромбоцитов и улучшение реологического профиля крови, восстановление функции эндотелия в результате прямого действия на эндотелин-1 и оксид азота, подавление продукции воспалительных цитокинов.   

Диабетическая дислипидемия

Упациентов с СД типа 2 чаще всего отмечается так называемая диабетическая дислипидемия, характеризующаяся 3 липидными нарушениями:
   1) высоким уровнем триглицеринов (ТГ);
   2) низким уровнем липопротеидов высокой плотности (ЛПВП);
   3) мелкими и более плотными частицами липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), которые значительно подвержены оксидации и могут увеличивать риск сердечно-сосудистых событий.   

 

Режим дозирования лекарственного препарата

ТУЛИП (аторвастатин)
Терапевтические суточные дозы варьируют от 10 до 80 мг; их подбирают с учетом исходного уровня холестерина (ХС) ЛПНП, поставленной цели и эффективности лечения. Изменение дозы следует проводить с интервалом в 4 нед. При первичной гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемии рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки. Затем дозу подбирают индивидуально (в диапазоне 10-80 мг/сут) в зависимости от клинической ситуации (целевого уровня ХС и реакции пациента на терапию). При гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемии начальная доза составляет 10 мг/сут, возможно повышение дозы до 80 мг. При гомозиготной наследственной гиперхолестеринемии диапазон применяемых доз такой же, начальную дозу устанавливают в зависимости от состояния пациента. Максимальная суточная доза 80 мг.

Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.


Доказательная база для применения статинов у больных СД типа 2

Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
   
В исследование AFCAPS/TexCAPS (AirForce/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study) были включены 155 больных СД типа 2 без ИБС с невысокими уровнями общего ХС - ОХС (180-264 мг/дл) и ЛПНП (130-190 мг/дл), ТГ менее 40 мг/дл. Пациенты получали ловастатин в дозе 20-40 мг/сут. Исследование продолжалось в среднем 5,2 года. В качестве конечной точки были ИМ (фатальный или нефатальный), или внезапная сердечная смерть, или нестабильная стенокардия. Количество сердечно-сосудистых событий в группе ловастатина составляло 5,5%, в группе плацебо - 7,1%. Снижение относительного риска кардиальных событий - 21,1%.
   В исследование ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid-Lowering Arm) включены
   10 305 пациентов с повышенным артериальным давлением (АД) без проявлений ИБС. Из них 2532 больных имели СД типа 2. Показатели липидного обмена были следующими: ОХС 5,3 ммоль/л, ЛПНП 3,3 ммоль/л, ЛПВП 1,2 ммоль/л, ТГ 1,9 ммоль/л. Все пациенты получали аторвастатин в дозе 10 мг/сут. Исследование длилось 3,3 года. В группе аторвастатина больших сердечно-сосудистых событий отмечено 9,2%, в группе плацебо - 11,9%. Снижение относительного риска общих сердечно-сосудистых событий в группе аторвастатина составило 23% (р=0,036).
   Исследование CARDS (Collabo-rative AtoRvastatin Diabetes Study) проводилось с целью оценки эффективности приема аторвастатина 10 мг/сут для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у 2838 больных СД типа 2. Исследование продолжалось в среднем 3,9 года. В качестве основной конечной точки был комбинированный показатель частоты развития первого неблагоприятного исхода - острое коронарное заболевание (включая ИМ, внезапную сердечную смерть от ИБС, нестабильную стенокардию, остановку кровообращения с успешной реанимацией). Средний уровень ЛПНП был 4,1 ммоль/л, ТГ - не более 6,78 ммоль/л. Исследование было прекращено на 2 года раньше запланированного срока в связи со статистически значимыми преимуществами аторвастатина по сравнению с плацебо, полученными при проведении промежуточных анализов. Снижение относительного риска событий на фоне приема аторвастатина в сравнении с плацебо составило 37% по комбинированному показателю частоты развития первого неблагоприятного исхода (5,8 и 9% событий соответственно). Это было первое крупное рандомизированное исследование с участием только больных СД типа 2, продемонстрировавшее эффективность применения статинов для первичной профилактики ИБС.    

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
   Исследование 4S
(Scandinavian Simvastatin Survival Study) явилось пионерским во вторичной профилактике ИБС. Из 4444 больных, включенных в это исследование, была выделена группа с СД типа 2 численностью 202 человека с перенесенным ранее ИМ. Уровень ОХС составлял 5,5-8, 0 ммоль/л, ТГ - менее 2,5 ммоль/л. Больным назначали симвастатин в дозе 20-40 мг/сут. В качестве первичной конечной точки была общая смертность. Исследование продолжалось в среднем 5,4 года. При снижении уровня ЛПНП на 36% в группе симвастатина у больных СД типа 2 общая смертность снизилась на 42% (p=0,09), а смертность от сердечно-сосудистых событий на 55% (p=0,002).
   В исследование LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) из 9014 пациентов 782 человека имели СД типа 2 с ИМ в анамнезе или нестабильной стенокардией. Уровень ОХС составлял 4-7 ммоль/л, ТГ - менее 445 мг/дл. Больным назначали правастатин в дозе 40 мг/сут. В качестве первичной конечной точки была смертность от ИБС. Исследование продолжалось в среднем 6,1 года. У больных СД типа 2 в группе правастатина количество событий уменьшилось на 19,2% а в группе плацебо - на 20,8%. Снижение относительного риска составило 15,8%.
   В исследование CARE (Chole-sterol Аnd Recurrent Events) из 4159 пациентов 588 больных имели СД типа 2 с ИМ в анамнезе. Уровень ОХС составлял менее 6,2 ммоль/л, ЛПНП - 3,0-4,4 ммоль/л, ТГ - менее 3,9 ммоль/л. Больным назначали правастатин в дозе 40 мг/сут. В качестве первичной конечной точки была смертность от ИБС и нефатальный ИМ. Исследование продолжалось в среднем 5 лет. У больных СД типа 2 в группе правастатина количество событий уменьшилось на 17,7% а в группе плацебо - на 20,4%. Снижение относительного риска составило 13%.

6-месячное лечение аторвастатином пациентов с ИБС
   
Проводилось многоцентровое титрационное исследование (6 центров по России). У нас в исследование было включено 29 человек (10 мужчин и 19 женщин), средний возраст 60,3±8,4 года. У всех исследуемых была ИБС, у 27 человек - сопутствующая гипертоническая болезнь. Лечение аторвастатином (в исследовании использовался препарат Тулип) проводилось в течение 6 мес. Всем больным ежемесячно проводилась оценка клинического состояния и контролировались показатели липидного обмена - ОХС, ЛПВП и ЛПНП, ТГ и показатели функции печени (АСТ, АЛТ), а также креатинфосфокиназа (КФК).
   Результаты исследования приведены в таблице.

 

Практические рекомендации

Рекомендации по контролю дислипидемий у больных СД типа 2
В стандартах Американской диабетической ассоциации (АДА) 2005 г. предлагаются следующие нормативные показатели для больных СД:
• Гликированный гемоглобин <7,0%
• Глюкоза плазмы 5,0-7,2 ммоль/л
• Постпрандиальная глюкоза <10,0 ммоль/л
• АД<130/80 мм рт. ст.
• ЛПНП<2,6 ммоль/л
• ТГ<1,7 ммоль/л
• ЛПВП>1,1 ммоль/л (у женщин >1,4 ммоль/л)
Целью в лечении больных СД типа 2 является уровень ЛПНП менее 2,6 ммоль/л или снижение его уровня на 30-40% от исходного.
Учитывая изложенное, необходимо отметить, что роль гиполипидемической терапии при СД типа 2 неоспорима. Однако необходимо принимать во внимание возраст, низкий жизненный уровень данного контингента больных, что еще раз подтверждает необходимость назначения генерических препаратов с благоприятным фармакоэкономическим профилем и имеющих клиническое подтверждение эффективности и безопасности (см. таблицу).

Рекомендации по выбору препаратов для коррекции дислипидемий у больных СД типа 2

Рекомендации Пояснения
I. Снижение уровня ЛПНП Препараты первого выбора - статины
Препараты второго выбора - секвестранты желчных кислот
II. Увеличение уровня ЛПВП Никотиновая кислота или фибраты
III. Снижение уровня ТГ Важен хороший гликемический контроль
Препараты: фибраты, ниацин, высокие дозы статинов
IV. Комбинированная гиперлипидемия Первый подход - хороший гликемический контроль, высокие дозы статинов
Второй подход - хороший гликемический контроль, статины + фибраты
Третий подход - хороший гликемический контроль, статины + никотиновая кислота1, 2
1 Сочетание статинов с никотиновой кислотой, фенофибратом и особенно с гемфиброзилом может увеличить риск миопатий. 2 Применение никотиновой кислоты при СД приводит к увеличению инсулинорезистентности, гипергликемии, гиперинсулинемии.

 

Результаты 6-месячного лечения аторвастатином пациентов с ИБС

Показатели До лечения После лечения через 6 мес
ОХС 6,29±0,98 4,74±1,08 (p<0,0001)
ХС ЛПНП 3,61±1,16 1,72±0,58 (p<0,0001)
ХС ЛПВП 1,59±0,59 1,60±0,65 (н/д)
ТГ 2,67±1,32 3,13±1,22 (н/д)
АСТ 28,5±15,6 38,8±14,7 (р=0,037)
АЛТ 30,6±17,8 37,8±15,1 (н/д)
КФК 63,8±42,9 97,7±52,3 (р=0,0008)

   6-месячное лечение аторвастатином привело к достоверному снижению уровня ОХС на 32,7% и достоверному снижению уровня ЛПНП в 2,1 раза. Уровни ТГ и ЛПВП существенно и достоверно не изменились. Переносимость аторвастатина была хорошей. Существенного ухудшения показателей печеночных проб выявлено не было - уровень АСТ достоверно увеличился на 26,7% (но не более 3-кратной величины). Уровень КФК увеличился достоверно на 34,6% (но не более 10-кратной величины).
   Следует отметить, что целевого уровня ОХС удалось достичь у всех пациентов при этом титровать дозу аторвастатина для достижения целевых значений пришлось у незначительного количества больных. Увеличение дозы аторвастатина до 20 мг потребовалось только 4 больным из 29 включенных в исследование. К дозе аторвастатина 40 мг (и тем более 80 мг) для достижения целевых уровней ОХС и ЛПНП в нашем исследовании не пришлось прибегнуть. Таким образом, 6-месячное лечение аторвастатином больных ИБС привело к достоверному и существенному снижению уровней ОХС и ХС ЛПНП.

Первичная и вторичная профилактика

В исследовании HPS (Heart Protection Study) из 20 536 человек 5963 пациента имели СД типа 2. Из них 1981 человек в анамнезе имел ИБС. Уровень ОХС составлял 5,7 ммоль/л, ЛПНП - 3,2 ммоль/л, ТГ - 2,3 ммоль/л. Больным назначали симвастатин в дозе 40 мг/сут. В качестве первичной конечной точки были первое большое коронарное событие (нефатальный ИМ или коронарная смерть) или первое большое сосудистое событие (большое коронарное событие, мозговой инсульт или реваскуляризация). Исследование продолжалось в среднем 5 лет. У больных СД типа 2 в группе симвастатина количество событий уменьшилось на 20,2% а в группе плацебо - на 25,1%. Снижение относительного риска событий составило 22% (p<0,0001). Это снижение риска было высокодостоверным для подгрупп больных с уровнем ЛПНП менее 3 ммоль/л (снижение на 27%) и для пациентов без какого-либо сосудистого заболевания (снижение на 33%).
   Общее число больных СД типа 2, у которых изучалась эффективность статинов, превышает 13 тыс. человек. Даже при незначительно измененном липидном профиле (уровни ОХС не более 8,0 ммоль/л и ЛПНП не более 4,8 ммоль/л) назначение статинов приводит в среднем к снижению какого-либо сосудистого события или смерти на 25%. Таким образом, за последние 8 лет появились убедительные доказательства эффективности применения статинов для первичной и вторичной профилактики ИБС у больных СД типа 2.



В начало
/media/refer/07_02/24.shtml :: Wednesday, 13-Jun-2007 19:28:05 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster