Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 05/N 2/2007 СПЕЦИАЛИСТЫ / ПУЛЬМОНОЛОГ

Место защищенных пенициллинов в лечении внебольничных инфекций нижних дыхательных путей


Л.И.Дворецкий, Н.В.Дубровская

ММА им. И.М.Сеченова

Важной вехой в развитии и оптимизации антибактериальной терапии инфекций явилось создание b-лактамных антибиотиков, в частности пенициллинов, обладающих устойчивостью к разрушающему действию фермента b-лактамазы, продуцируемой микроорганизмами в целях их защиты от антибиотиков. Эта группа препаратов получила название ингибиторзащищенные b-лактамы, а их назначение стало одним из способов преодоления резистентности микроорганизмов, связанной с выработкой ими b-лактамаз. В настоящее время применяются 3 ингибитора b-лактамаз: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам в комбинации с b-лактамами. Спектр природной активности ингибиторзащищенных b-лактамов соответствует содержащимся в их составе пенициллинам; различается только уровень приобретенной устойчивости. Наличие клавулановой кислоты увеличивает активность амоксициллина в отношении ряда микроорганизмов респираторных патогенов, в частности S. pneumoniae, благодаря связи с различными пенициллинсвязывающими белками, а также повышает внутриклеточную киллинговую способность нейтрофилов.
   Среди ингибиторзащищенных пенициллинов (ИЗП) в лечении внебольничных инфекций нижних дыхательных путей используются амоксициллин/клавулановая кислота, ампициллин/сульбактам и амоксициллин/сульбактам. Основными показаниями к назначению препаратов данной группы для лечения внебольничных инфекций нижних дыхательных путей являются инфекционные обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и внебольничная пневмония.   

Инфекционное обострение ХОБЛ
   
Считается, что 80% обострений ХОБЛ обусловлено инфекционными агентами, среди которых около 50% принадлежит бактериальной инфекции. Это озвучено в рекомендациях GOLD, согласно которым инфекция имеет, вероятно, важное значение при обострениях ХОБЛ (категория доказательности В), а антибиотики могут быть эффективны при наличии бронхолегочной инфекции (категория доказательности В). После получения доказательной эффективности антибиотиков у больных инфекционными обострениями ХОБЛ дискуссия об оправданности их назначения трансформировалась в плоскость выбора оптимального антибактериального препарата (АП) у данной категории пациентов. При выборе АП следует ориентироваться на спектр основных возбудителей, тяжесть обострения, вероятность региональной резистентности, безопасность АП, удобство его применения, стоимостные показатели.
   Одним из основных критериев выбора первоначального АП является знание спектра ключевых микроорганизмов в развитии обострений ХОБЛ и вероятность этиологической роли того или иного микробного патогена в конкретной клинической ситуации. В связи с этим для выбора оптимального АП целесообразна стратификация пациентов в зависимости от тяжести обострения ХОБЛ. При легком обострении наиболее частыми клинически значимыми микроорганизмами являются H.influenzae (нетипируемые и некапсулированные формы), S.pneumoniae, M.catarrhalis. При более тяжелых обострениях (выраженная дыхательная недостаточность, декомпенсация сопутствующей патологии и др.), требующих нередко госпитализации в отделения интенсивной терапии, удельный вес вышеназванных микроорганизмов снижается и увеличивается доля грамнегативных бактерий, в частности различных видов Enterobacteriacae, вплоть до P.aeruginosa. Препаратами первого ряда у больных нетяжелыми обострениями ХОБЛ являются амоксициллин или амоксициллин/клавулановая кислота. При тяжелых обострениях наряду с амоксициллин/клавуланатом могут назначаться цефалоспорины II (цефуроксим аксетил) или III поколения (цефотаксим, цефтриаксон), респираторные фторхинолоны. Учет факторов риска инфекции, вызванной P.aeruginosa, позволяет обосновать назначение АП с антисинегнойной активностью (ципрофлоксацин, цефтазидим, цефепим).
   Амоксициллин, активный против основных возбудителей у данной категории пациентов, остается препаратом выбора при обострениях ХОБЛ. Однако проблема назначения амоксициллина может возникать в регионах с высоким уровнем пенициллинорезистентности S.pneumoniae, с чем, вероятно, связано отсутствие или недостаточная эффективность данного препарата в ряде случаев обострений ХОБЛ. Другая проблема при лечении обострений ХОБЛ касается прежде всего случаев наличия H.influenzae, продуцирующей b-лактамазу. Частота этих штаммов H.influenzae колеблется в широком диапазоне и в некоторых регионах достигает 30%. С учетом того, что H.influenzae является основным возбудителем при обострениях ХОБЛ, назначение ИЗП, в частности амоксициллин/клавуланата, считается достаточно обоснованным и целесообразным.
   Амоксициллин/клавуланат имеет ряд преимуществ у больных инфекционным обострением ХОБЛ. Наряду с активностью против устойчивых штаммов H. influenzae амоксициллин/клавуланат оказывается эффективен в отношении S.pneumoniae с низкой чувствительностью к пенициллину. Такая активность обусловлена оптимальными фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами препарата, позволяющим создавать высокую МПК для резистентного S.pneumoniae. Особенно данный эффект выражен при использовании амоксициллин/клавуланата в дозе 875/125 мг. В одном из исследований была продемонстрирована большая эффективность высоких доз амоксициллин/клавуланата у детей (90 мг/кг 2 раза в сутки в течение 10 дней) по сравнению с азитромицином (5 мг/кг в сутки в течение 4 дней) на носительство в носоглотке пенициллинорезистентного S.pneumoniae и H. influenzae, продуцирующей b-лактамазу. При применении амоксициллин/клавуланата достигнута эрадикация всех штаммов S. pneumoniae (c высокой и промежуточной чувствительностью) и 73% пенициллинорезистентных штаммов. Азитромицин вызывал эрадикацию только 69% чувствительных и 29% резистентных штаммов. Активность амоксициллин/клавуланата по отношению к устойчивым штаммам S.pneumoniae дает основание к назначению препарата у больных ХОБЛ с высоким риском пенициллинорезистентности S.pneumoniae.
   По данным рандомизированного сравнительного исследования, эффективности амоксициллин/клавуланата и кларитромицина при лечении обострения ХОБЛ, клиническое излечение у больных, леченных амоксициллин/клавуланатом и кларитромицином, отмечено у 87 и 85%, а бактериологическая эффективность зарегистрирована среди 89 и 92% больных соответственно. Доза кларитромицина (таблетки с медленным высвобождением препарата) и амоксициллин/клавуланата составляли 500 мг однократно в сутки в течение 7 дней и 875 мг дважды в сутки в течение 10 дней соответственно.
   Преимущество и приоритет высокодозовых препаратов амоксициллин/клавуланата заключается в предотвращении распространения пенициллиноустойчивых штаммов S.pneumoniae и как можно более длительное сохранение эффективности пенициллинов для больных внебольничными инфекциями нижних дыхательных путей.
   Группа экспертов ВОЗ, специализирующихся по выработке рекомендаций для применения АП, рекомендует амоксициллин/клавуланат в качестве препарата выбора при лечении больных обострением ХОБЛ.
   Существенным вопросом в оценке эффективности АП у больных обострением ХОБЛ является методология и критерии такой оценки. Если считать, что инфекционное обострение ХОБЛ является клинической манифестацией превышения порога микробной нагрузки бронхиальной слизистой оболочки, то эффективность применяемого для лечения обострении ХОБЛ АП будет определяться его эрадикационной способностью, обеспечивающей в свою очередь длительность и полноценность ремиссии (рис.1).
   Так, на нашим данным, продолжительность безрецидивного периода больных инфекционным обострением ХОБЛ, леченных амоксициллин/клавуланатом, была выше по сравнению с пациентами, получавшими макролиды (азитромицин, кларитромицин), что было установлено при длительном (в течение года) мониторинге за больными (рис. 2).
   На рис. 3 представлен алгоритм выбора АП у больных инфекционным обострением ХОБЛ с учетом клинической ситуации и вероятности возбудителей.
   Выбор АП для лечения внебольничной пневмонии (ВП) должен исходить из необходимости максимальной эрадикации возбудителя, что позволяет не только обеспечить клиническое выздоровление, но уменьшить вероятность колонизации и распространения резистентных микроорганизмов
   Оправданность назначения амоксициллин/клавуланата при ВП объясняется его исключительной активностью против основных возбудителей респираторной патологии - S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis и внебольничных штаммов Enterobacteriaceae. Кроме того, прочные позиции, занимаемые ИЗП в лечении ВП, определяются их активностью против продуцирующих b-лактамазы H. influenzae, S. aureus и энтеробактерий (K. pneumoniae, E. coli), вероятность этиологической роли которых возрастает при тяжелом течении заболевания.
   Отсутствие активности амоксициллин/клавуланата против атипичных возбудителей не умаляет их клинического значения в лечении больных ВП. Несмотря на то что ИЗП не перекрывают весь спектр потенциальных возбудителей ВП, в ходе клинических исследований не удалось выявить различий в клинической эффективности ИЗП и отдельных представителей макролидных антибиотиков или респираторных фторхинолонов (категория доказательств А).
   Сравниваемая эффективность амоксициллин/клавуланата с респираторными фторхинолонами убедительно отражает высокую эффективность и обоснованность назначения амоксициллин/клавуланата при ВП среднетяжелого и тяжелого течения. Ведь известно, что респираторные фторхинолоны характеризуются наиболее широким спектром действия, оптимальной ФД и ФК, а также минимальным уровнем резистентности к ним ключевых респираторных патогенов. С учетом этого исследования, подтвердившие одинаковую эффективность препаратов, несмотря на включение пациентов с различным уровнем чувствительности S. pneumoniae, укрепляют уверенность в эффективности современных схем лечения с использованием амоксициллин/клавуланата.
   Среди фармакокинетических параметров, которые могут быть ориентирами при выборе первоначального АП, основное клиническое значение имеют следующие:
   • Концентрация АП в легочной ткани и в альвеолярных макрофагах
   • Биодоступность АП при приеме внутрь
   • Длительность периода полувыведения - режим дозирования
   • Наличие постантибиотического эффекта
   • Отсутствие взаимодействия с другими медикаментами
   • Пути элиминации из организма
   Распространение устойчивых возбудителей, в первую очередь пенициллинорезистентного S.pneumoniae, ограничило эффективность традиционных схем применения амоксициллин/клавуланата. Однако выполненные в последние годы ФК- и ФД-исследования, наряду с данными клинических наблюдений, обосновали возможность преодоления устойчивости при применении повышенных доз амоксициллина, входящего в новые формы препарата (875/125 мг).
   При ВП тяжелого и среднетяжелого течения, при которых более высок риск атипичных возбудителей заболевания, разумной альтернативой, воплотившейся в клинические рекомендации, является комбинация ИЗП, в частности амоксициллин/клавуланата или цефалоспоринов поколения II (цефуроксим аксетил ) с макролидами. Если при ВП у больных без факторов риска возможна монотерапия внутрь, то при более тяжелом течении оправдано проведение ступенчатой терапии (начальное парентеральное введение АП с последующим переходом на прием внутрь) - (рис. 4).
   Наряду с Российскими рекомендациями амоксициллин/клавуланат в сочетании с макролидами рекомендован при лечении ВП тяжелого течения экспертами Американского торакального общества, Американского общества инфекционных болезней, Центров по контролю и профилактике заболеваний США, Канадского общества инфекционных болезней/торакального общества, Британского торакального общества и экспертов других европейских стран.   

Ошибки при антибактериальной терапии внебольничных пневмоний
   
Несмотря на имеющиеся многочисленные руководства и национальные рекомендации по антибактериальной терапии ВП, в клинической практике имеют место различные стратегические и тактические ошибки в лечении данной категории пациентов.
   Выбор неадекватного АП. При всем разнообразии ошибок в выборе АП на этапе эмпирической терапии наиболее частой ошибкой следует считать недоучет или неправильную оценку клинической и эпидемиологической ситуации, данных рентгенологического и лабораторного исследования, позволяющих предположить ориентировочный этиологический вариант ВП. Наряду с этим возможны ошибки, связанные с недостаточной осведомленностью об антимикробной активности назначаемого АП.
   Неадекватный режим антибактериальной терапии (путь введения, дозировка). Путь введения АП определяется многими факторами, в том числе тяжестью пневмонии, состоянием больного, фармакокинетической характеристикой АП и др. Если в целом ряде ситуаций при инфекциях нижних дыхательных путей парентеральный путь введения не имеет альтернативы (нарушение сознания, стволовые расстройства с нарушением глотания, патология кишечника и др.), то в остальных случаях парентеральная антибактериальная терапия (АТ) требует определенных показаний и должна быть обоснованной, а не произвольной. Стремление врача "облегчить и упростить" лечение как для больного, так и для среднего медперсонала назначением АП внутрь без учета конкретной клинической ситуации и фармакокинетики АП может стать одной из причин недостаточного эффекта или вообще неэффективности лечения. Не следует назначать АП внутрь при тяжелых пневмониях, особенно препараты с низкой биодоступностью (ампициллин, цефуроксим аксетил), что не позволяет достигать оптимальной концентрации АП в крови. В то же время у больных ВП легкого течения при отсутствии осложнений и тяжелой фоновой патологии допустима оральная АТ. Встречаются ошибки, связанные с неадекватной дозировкой АП. В таблице представлены ошибочные и рекомендуемые режимы дозирования АП при лечении ВП.
   Недоучет риска резистентности вобудителя является одной из стратегических ошибок АП. Факторами риска пенициллинорезистентности S. pneumoniae являются следующие: возраст больных менее 7 лет и старше 60 лет, наличие тяжелых соматических заболеваний, частое и длительное лечение антибиотиками, проживание в домах престарелых. Другой проблемой антибиотикорезистентности является продукция H.influenzae b-лактамазы, что обычно наблюдается у больных ХОБЛ, часто получающих АП в связи с обострениями заболевания. С учетом этого при развитии пневмонии на фоне ХОБЛ оправдано назначение ИЗП (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам). Поскольку механизмы резистентности к пенициллину у S.pneumoniae и H.influenzae различны (изменения мембраны и выработка b-лактамаз соответственно), то ИЗП активны против H. influenzae, продуцирующей b-лактамазу и неэффективны в отношении пенициллинорезистентного S. pneumoniae. В то же время ИЗП (высокодозовые амоксициллин/клавуланаты) могут сохранять активность по отношению к S. pneumoniae с невысоким уровнем резистентности, а также к пенициллинорезистентным стафилококкам (стафилококки вырабатывают b-лактамазу). Поэтому в ситуациях с высокой вероятностью стафилококковой ВП (после перенесенного гриппа, хроническая алкогольная интоксикация) обосновано назначение ИЗП.    

Рис. 1. Эрадикация возбудителя - путь избавления от частых обострений ХОБЛ.

Рис. 2. Эффективность антибактериальной терапии  амоксициллин/клавулановой кислотой (АМК) и макролидами (М) больных
обострением ХОБЛ по данным клинического мониторинга.

Рис. 3. Алгоритм антибактериальной терапии обострений ХОБЛ с учетом клинической и микробиологической ситуации
(И.А.Гучев и С.В. Сидоренко с модификациями 2003).

Рис. 4. Рекомендации по антибактериальной терапии ВП с учетом клинической ситуации.

Режим дозирования лекарственного препарата

АМОКСИКЛАВ (амоксициллин + клавулановая кислота)
Взрослые и дети старше 12 лет (или
і 40 кг массы тела): доза в случае тяжелого течения инфекции или инфекций дыхательных путей -
1 таблетка 1000 мг (875 мг+125 мг) каждые 12 ч или 1 таблетка 625 мг (500мг + 125 мг) каждые 8 ч.

Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных
средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.


Дозирование пероральных АП в амбулаторной практике при лечении инфекций нижних дыхательных путей у взрослых

Препарат Примеры неадекватных дозировок Целесообразные дозировки
Амоксициллин внутрь 0,75-1 г в сутки 0,5-1 г 3 раза в сутки
Ампициллин внутривенно 2 г в сутки 1 г 4 раза в сутки
Амоксициллин/клавуланат внутрь 0,375 г 3 раза в сутки 0,625 г 3 раза в сутки или 1 г 2 раза в сутки
Цефуроксим аксетил внутрь 0,5 г в сутки 0,5 г 2 раза в сутки
Эритромицин внутрь 1 г в сутки 0,5 г 4 раза в сутки
Кларитромицин внутрь 0,5 г в сутки 0,5 г 2 раза в сутки
Ципрофлоксацин внутрь 0,5 г в сутки Не рекомендуется
Оксациллин внутрь 1-1,5 г в сутки Не рекомендуется
Ампиокс внутрь 0,25-0,5 г 3 раза в сутки Не рекомендуется

 

Неправильные критерии оценки эффективности АП
   
Одной из тактических ошибок антибактериальной терапии ВП является продолжение лечения в случаях отсутствия очевидного клинического эффекта в течение 48-72 ч. Между тем продолжение АТ, несмотря на ее неэффективность, имеет немало негативных последствий, среди которых основными являются: задержка с назначением другого, более адекватного АП, прогрессирование легочного воспаления (особенно важно при тяжелых пневмониях, у больных с сопутствующей патологией), развитие осложнений, удлинение сроков лечения. Кроме того, повышается риск возникновения побочных (токсических) эффектов АТ, развития антибиотикорезистентности. Не следует игнорировать и значение негативного влияния неэффективности проводимой терапии на больного и его родственников, влекущего за собой утрату доверия к врачу и потерю комплаенса. Очевидна и неэкономичность такой ошибочной тактики АТ (напрасный расход неэффективного АП, задержка пребывания больного в стационаре, дополнительные затраты на лечение токсических эффектов и др.).   

Необоснованная продолжительность антибактериальной терапии
   
В ряде случаев приходится сталкиваться с ситуациями, когда после достижения клинического эффекта (нормализация температуры, уменьшение интоксикации) больной продолжает получать антибактериальную терапию. Как правило, основанием для пролонгации терапии является сохраняющийся субфебрилитет, неполное рассасывание легочного инфильтрата, увеличение СОЭ. Однако следует иметь в виду, что сохраняющийся субфебрилитет не является признаком неэффективности (при отсутствии других признаков), а полное рентгенологическое разрешение пневмонии может затягиваться до 6-8 нед и более. Необходимо отдавать отчет в том, что целью антибактериальной терапии пневмонии является эрадикация этиологически значимого микроорганизма, а не полное купирование воспалительной реакции в легких. Для этих целей предназначены другие методы лечения.    

Замена неэффективного АП на другой
   
Отсутствие эффекта от первоначального АП в известной степени должно быть дополнительным ориентиром, позволяющим обосновать выбор второго АП. Так, например, при отсутствии эффекта от аминопенициллинов кажется необоснованным назначение цефалоспоринов, относящихся также к b-лактамным АП. В то же время отсутствие эффекта от b-лактамов (пенициллины, цефалоспорины) у больного ВП позволяет предполагать или делает более вероятным предположение о легионеллезной или микоплазменной пневмонии (с учетом, разумеется, других признаков). Эти пневмонии чаще развиваются у молодых лиц, однако в последние годы отмечено увеличение частоты микоплазменных пневмоний среди лиц пожилого и старческого возраста. В свою очередь это делает обоснованным назначение АП из группы макролидов (эритромицин, спирамицин, кларитромицин и др.), которые также активны в отношении грамположительной флоры или респираторных фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин ).



В начало
/media/refer/07_02/43.shtml :: Wednesday, 13-Jun-2007 19:28:07 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster