Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 05/N 3/2007 СПЕЦИАЛИСТЫ / КАРДИОЛОГ

Метопролол в терапии сердечно-сосудистых заболеваний


С.Н.Терещенко, Н.А.Джаиани

Кафедра скорой медицинской помощи (зав. - проф. С.Н.Терещенко) МГМСУ

Значимость b-адреноблокаторов (БАБ) в клинической практике в настоящее время высока. Данные препараты применяются уже более 40 лет. БАБ имеют общее свойство, связанное с обратимым блокированием b-адренергических рецепторов, однако различаются между собой по степени избирательности действия на различные виды данных рецепторов, а также по наличию дополнительных характеристик. Неселективные БАБ, такие как карведилол, пропранолол, действуют в одинаковой степени на b1- и b2-адренорецепторы, другие - атенолол, бисопролол, метопролол и т.д. - на b1-адренорецепторы, расположенные в основном в сердце, это селективные БАБ. Последних классифицируют по степени селективности. Данное свойство имеет тенденцию уменьшаться по мере наращивания дозы этих препаратов. Селективность позволяет расширить возможности использования БАБ, способствуя назначать их при наличии ряда сопутствующих заболеваний, а также снижать риск появления побочных эффектов.
   Завершившиеся на сегодняшний день многоцентровые клинические исследования позволили четко определить состояния, при которых назначение БАБ имеет уровни доказанности "А", т. е. достоверно способствуют снижению заболеваемости и смертности. К таким состояниям относят артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца (ИБС), острый инфаркт миокарда (ИМ), сердечную недостаточность, аритмии, состояния после кардиохирургических вмешательств. Необходимо отметить, что при сердечной недостаточности доказана эффективность только в отношении четырех БАБ: метопролола, карведилола, бисопролола и небиволола.
   Cуммарные данные рандомизированных исследований, проведенных с участием более чем 20 000 больных, показали, что применение БАБ во время ИМ и после него способствует снижению смертности на 20%, частоты внезапной смерти - на 30%, повторного ИМ - на 25% .
   При выборе препаратов данного ряда зачастую предпочтение отдается селективным БАБ, не обладающим внутренней симпатомиметической активностью. Именно эти препараты, сохраняя все положительные свойства БАБ, существенно реже дают побочные эффекты со стороны сосудов, бронхов, почек и поджелудочной железы и имеют меньший спектр противопоказаний.
   Среди селективных в первую очередь является целесообразным использовать те БАБ, в отношении которых существует серьезная доказательная база. Таким требованиям отвечает метопролол. Метопролол - относительно селективный липофильный БАБ без внутренней симпатомиметической активности.
   В исследовании МАРНY (Me-
   toprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives Study) метопролол изучали в качестве средства вторичной профилактики у лиц с артериальной гипертензией (диастолическое АД 100-130 мм рт.ст. при включении в исследование). В работу было включено 3234 больных, наблюдавшихся до 10 лет (в среднем 5 лет). Из них 1609 больных получали метопролол в средней дозе 174 мг в сутки, 1625 больных получали плацебо. Больным обеих групп при необходимости добавляли в качестве сопутствующей терапии тиазидные диуретики. Риск новых сердечно-сосудистых "случаев" был значительно ниже в группе метопролола по сравнению с группой получавших диуретики (р<0,04). Общая смертность была существенно ниже в основной группе (р=0,02). Особенно выраженную разницу наблюдали в числе смертей от всех сердечно-сосудистых причин (р<0,005), коронарной смерти (р=0,04), смерти от инсульта (р=0,04) в пользу больных основной группы. Лечение метопрололом нивелировало у больных отрицательное воздействие курения на сердечно-сосудистую систему - в этой группе больных смертность от сердечно-сосудистых причин была достоверно ниже у тех, кто получал метопролол, нежели диуретики.
   На сегодняшний день имеется несколько исследований по применению метопролола в лечении нестабильной стенокардии. Одной из задач многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования HINT (Holland Interuniversity Nifedipine/metoprolol Trial) являлась оценка влияния терапии метопрололом и нифедипином на частоту неблагоприятных исходов (рецидивирующие ангинозные приступы или развитие ИМ) в течение первых 48 ч после госпитализации у больных с нестабильной стенокардией, ранее не получавших БАБ. Было установлено, что метопролол оказывал благоприятное воздействие на краткосрочный прогноз у пациентов данной категории.

Режим дозирования лекарственного препарата

БЕТАЛОК ЗОК (метопролола сукцинат CR/XL)
При артериальной гипертензии начальная доза составляет 50 мг
1 раз в сутки. При отсутствии клинического эффекта можно увеличить дозу до
100-200 мг 1 раз в сутки или применять Беталок ЗОК в комбинации с другими антигипертензивными препаратами.
При стенокардии средняя терапевтическая доза составляет 100-200 мг
1 раз в сутки. При необходимости Беталок ЗОК можно применять в комбинации с другими антиангинальными препаратами.
При стабильной хронической сердечной недостаточности с нарушением систолической функции левого желудочка назначать Беталок ЗОК можно пациентам, у которых в течение последних 6 нед не было эпизодов обострения и в течение последних 2 нед не было изменений в основной терапии.
При стабильной хронической сердечной недостаточности II функционального класса начальная доза первые 2 нед составляет 25 мг 1 раз в сутки. Через 2 нед доза может быть увеличена до 50 мг 1 раз/сут и далее может удваиваться каждые 2 нед. Средняя терапевтическая доза для длительного лечения составляет 200 мг в сутки.
При стабильной хронической сердечной недостаточности III и IV функционального класса начальная доза первые 2 нед составляет 12.5 мг 1 раз в сутки. Доза подбирается индивидуально. В период увеличения дозы пациент должен находиться под наблюдением, так как у некоторых пациентов симптомы сердечной недостаточности могут ухудшиться. Через 1-2 нед доза может быть увеличена до 25 мг 1 раз в сутки, затем еще через 2 нед - до 50 мг 1 раз в сутки. При хорошей переносимости можно удваивать дозу каждые 2 нед до достижения максимальной дозы 200 мг 1 раз в сутки.
Для поддерживающего лечения после инфаркта миокарда препарат назначают по 200 мг в сутки. Показано, что в результате длительного лечения препаратом Беталок ЗОК в дозе 200 мг снижается риск летального исхода (включая внезапную смерть) и риск повторного инфаркта (включая пациентов с сахарным диабетом).
При сердечных аритмиях препарат назначают по 100-200 мг 1 раз в сутки.
При функциональных нарушениях сердечной деятельности, сопровождающихся тахикардией, доза составляет 100 мг 1 раз в сутки, при необходимости дозу можно увеличить до 200 мг/сут.
Для профилактики мигрени назначают Беталок ЗОК в суточной дозе 100-200 мг.
Беталок ЗОК предназначен для ежедневного приема 1 раз в сутки (предпочтительно утром).

Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных
средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

 


   В первом двойном слепом рандомизированном исследовании применения БАБ у больных ИМ (Goteborg Metoprolol Trial), в рамках которого 1395 пациентам в первые часы после появления симптомов острого ИМ были назначены метопролол или плацебо, было продемонстрировано существенное (на 21-45%) снижение летальности к 90-му дню после ИМ в группе больных, получавших терапию метопрололом.
   В клиническое исследование MIAMI (Metoprolol In Acute Myocardial Infarction) были включены 5778 пациентов с острым ИМ (ОИМ), которым случайным образом была назначена терапия метопрололом (три внутривенные инфузии 5 мг препарата с интервалом в 2 мин и последующее назначение метопролола в дозе 200 мг в сутки) или плацебо в аналогичных лекарственных формах. Средний интервал от момента появления симптомов стенокардии до рандомизации и начала терапии составлял 7 ч. После 15 дней лечения общая летальность среди больных, принимавших метопролол, составила 4,3%, а в группе плацебо - 4,9% (различие статистически незначимо). Последующий анализ в подгруппах показал, что метопролол не оказывает влияния на выживаемость больных с низким риском летального исхода, однако значительно (на 29%) снижает летальность пациентов с высоким риском смерти.
   Также заслуживает внимания исследование, проведенное M. Gardtman и соавт., в котором оценивался аналгезирующий эффект метопролола у больных с острым коронарным синдромом. С этой целью 262 пациентам с болями в груди и подозрением на ОИМ во время транспортировки произвольным образом назначалась терапия морфином в дозе 5 мг внутривенно и метопрололом в дозе 5 мг внутривенно (n=134) или морфином в той же дозе и плацебо (n=128). Выраженность болевых ощущений до и после лечения оценивалась по модифицированной визуальной аналоговой шкале. При ретроспективном анализе было установлено, что в подгруппе больных с несомненным или высоковероятным ОИМ после терапии метопрололом интенсивность ангинозных болей становилась достоверно ниже, чем после введения плацебо. Терапия метопрололом приводила к уменьшению частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 10-15% и умеренному снижению АД, хорошо переносилась пациентами и не сопровождалась какими-либо побочными эффектами. Частота развития осложнений (АВ-блокады высоких градаций, жизнеопасные желудочковые аритмии) у пациентов, получавших метопролол и плацебо, также была сопоставимой.
   Также доказана эффективность применения метопролола у больных с ОИМ на фоне проведения тромболитической терапии. Так, в рамках проведенного исследования TIMI II-B (Thrombolysis In Myocardial Ischemia trial) с альтеплазой у 1434 больных ОИМ сопоставлялось раннее и отсроченное назначение метопролола. При раннем начале лечения (n=720) применение метопролола начинали с внутривенного введения в первые часы после ИМ с последующим назначением внутрь, а при отсроченном начале терапии (n=714) метопролол назначался только внутрь, начиная с шестых суток после ИМ. Несмотря на то что ближайшая и отдаленная летальность у пациентов, получавших различные режимы терапии метопрололом, достоверно не различалась, раннее назначение последнего сопровождалось значимым снижением частоты возникновения рецидивирующих ИМ (2,7% против 5,1%; р=0,02) и ранней постинфарктной стенокардии (18,8% против 24,1%; р<0,02). Кроме того, при раннем назначении метопролола отмечена тенденция к снижению частоты геморрагических инсультов после применения альтеплазы.
   Таким образом, результаты описанных исследований свидетельствуют, что метопролол можно успешно применять не только при артериальной гипертонии и стенокардии. Принимая во внимание доказанные аналгезирующие свойства метопролола, а также достоверное снижение частоты рецидивов ИМ и постинфарктной стенокардии на фоне данной терапии, препарат является эффективным и в лечении ИМ.
   Как средство вторичной профилактики у пациентов в постинфарктном периоде метопролол исследовался и в ряде других работ. В исследовании SMT (Stockhоlm Metoprolol Study) оценивалась эффективность метопролола у больных, перенесших ИМ. Через 11-18 дней после перенесенного ИМ 154 пациента были рандомизированы в основную группу и 147 - в контрольную. В основной группе в течение 3 лет пациенты получали метопролол по 50 мг 3 раза в день в первые 3 дня лечения, далее по 100 мг. По окончании трехлетнего периода лечения они продолжали наблюдаться еще в течение 2-7 лет. В группе метопролола число смертей от всех причин за 3 года было меньше на 23%, а от ИБС - на 34%. Количество несмертельных повторных ИМ среди пациентов, получавших метопролол, было меньше на 44%, а внезапной смерти - на 59%, у больных были значительно реже желудочковые нарушения ритма. Особенно благоприятными были результаты у лиц, страдавших сопутствующей артериальной гипертонией (G. Olsson и соавт., 1985).
   Все представленные выше данные были получены в исследованиях с метопрололом немедленного высвобождения. Однако в связи с необходимостью принимать препарат 3-4 раза в сутки была создана новая, пролонгированная форма препарата. Таким препаратом на сегодняшний день является метопролола сукцинат CR/XL. Изучение фармакодинамических свойств метопролола сукцината CR/XL показало, что в дозах от 50 до 200 мг/сут он обеспечивает более равномерную концентрацию и продолжительный эффект, что обеспечивает максимально полную степень b-блокады, уменьшает выраженность побочных эффектов и улучшает приверженность к лечению, чем аналогичные дозы прочих лекарственных форм метопролола и других БАБ. Указанные преимущества метопролола сукцината CR/XL перед метопрололом в традиционной лекарственной форме при назначении в равной дозе на 1 или 2 приема в сутки, метопрололом в форме замедленного высвобождения, а также соответствующими дозами атенолола, бисопролола или пропранолола продемонстрированы в исследованиях. Только для лекарственной формы с контролируемым высвобождением препарата (метопролола сукцинат CR/XL) доказана эффективность в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений и снижении смертности при хронической сердечной недостаточности (ХСН), а также антиатерогенная активность.
   Метопролола сукцинат CR/XL выпускается в 3 дозировках: 25, 50 и 100 мг. Таблетка 100 мг содержит 95 мг метопролола сукцината и эквивалентна 100 мг метопролола тартрата.
   С целью определения антиаритмического эффекта метопролола сукцината CR/XL проводилось двойное слепое исследование по профилактике рецидивов мерцательной аритмии. 394 пациента после восстановления синусового ритма были рандомизированы в 2 группы, одна из которых получала метопролола сукцинат CR/XL. В этой группе частота рецидивов мерцания предсердий составила 48,7% по сравнению с 59,9% в группе плацебо (p=0,005). ЧСС у пациентов после рецидива мерцания предсердий была значительно ниже в группе метопролола (98 уд/мин), чем в группе плацебо (107 уд/мин).
   В исследовании A. Sandberg и соавт. (1988 г.) метопролола сукцинат CR/XL в дозе 100 мг продемонстрировал значительно более выраженный эффект в контроле ЧСС при физической нагрузке через 12 ч после приема препарата (в сравнении с метопрололом в традиционной лекарственной форме в дозе 100 мг/сут).
    В настоящее время проведено большое количество работ с целью определения антиатеросклеротического эффекта метопролола сукцината CR/XL. Исследование BCAPS - это 3-летнее рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование антиатеросклеротического эффекта малых доз метопролола сукцината CR/XL (25 мг однократно) у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий без признаков ИБС. В исследовании участвовали 793 пациента. Пациенты были рандомизированы в две группы, 1-я получала 25 мг метопролола однократно, 2-я группа - плацебо. По сравнению с плацебо, в группе метопролола сукцината CR/XL отмечалось сокращение ЧСС на 2,5 уд/мин в течение периода наблюдения (p<0,006), систолическое АД достоверно не изменялось. По сравнению с плацебо в 1-й группе не отмечено каких-либо различий в липидном профиле. Через 18 мес лечения отмечено, что метопролола сукцинат СR/XL достоверно замедлял прогрессирование увеличения толщины медии-интимы по сравнению с группой плацебо (p<0,001). Этот эффект сохранялся в течение 3 лет наблюдения. Также отмечено достоверное снижение общей смертности и частоты развития ИМ и инсульта.
   Исследование ELVA включало только пациентов с гиперхолестеринемией. Уровень холестерина был выше 6,5 ммоль/л, холестерина липопротеинов низкой плотности - выше 5 ммоль/л. Цель этого исследования состояла в изучении антиатеросклеротического эффекта метопролола сукцината в сочетании с терапией статинами. Были включены пациенты в возрасте от 20 до 70 лет с атеросклеротическим поражением каротидной артерии или утолщением медии-интимы более 1 мм. Назначение метопролола сукцината CR/XL в дозе 100 мг в дополнение к статинам привело к существенному снижению ЧСС на 5,1 уд/мин (p<0,046), при этом достоверного снижения АД не отмечалось. В период наблюдения общий холестерин снизился с 9 ммоль/л до 6,4 ммоль/л в обеих группах. Наблюдалось существенное различие в величине прогрессирования толщины медии-интимы каротидной артерии через год терапии (-0,08 против -0,01 мм; p = 0,004). Результаты представленных исследований у пациентов с гиперхолестеринемией на фоне терапии статинами - первые клинические результаты, доказывающие антиатеросклеротическую эффективность применения метопролола сукцината CR/XL как дополнение к гиполипидемическому лечению статинами.
   Недавно завершившиеся исследования доказали прогностическую значимость "немой" ишемии миокарда. В рандомизированном исследовании у 32 пациентов с доказанной ИБС с преобладающей "немой" ишемией миокарда, с положительными результатами велоэргометрии (ВЭМ) в течение 5 мин и бессимптомной депрессией сегмента ST при холтеровском мониторировании оценивалась эффективность метопролола сукцината CR/XL 200 мг однократно и дилтиазема 60 мг 4 раза. В начале и в конце 3-недельной терапии повторно выполнялись ВЭМ и холтеровское мониторирование ЭКГ. В обеих группах отмечено уменьшение длительности депрессии сегмента ST. В группе метопролола достоверно снизилось количество ишемических эпизодов (54%, р=0,0003, 31% для дилтиазема, р=н/д) и средняя продолжительность ишемии (51%, р=0,012, 27% для дилтиазема, р = н/д).
   Проведенные исследования применения пролонгированной формы метопролола у пациентов со стабильной стенокардией выявили значительное преимущество метопролола сукцината CR/XL по сравнению с обычным метопрололом. Так, в исследовании K.Egstrup и соавт., пациенты (n=104) со стабильной стенокардией в течение 3 нед получали метопролола сукцинат CR/XL в дозе 200 мг 1 раз в сутки либо метопролол в традиционной лекарственной форме в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Было показано, что частота приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине были сопоставимы, при проведении теста с физической нагрузкой в группе, получавшей пролонгированную форму метопролола сукцината, время до появления ишемических изменений сегмента ST (6,1 мин против 5,5 мин для традиционной лекарственной формы метопролола) и боли в груди (5,3 мин против 5,1 мин) достоверно превышало аналогичные показатели в группе сравнения (р <0,05).
   Группа исследователей IMAGE Study Group провела проспективное мультицентровое исследование 280 пациентов со стабильной стенокардией. После начальной оценки, состоящей из теста с физической нагрузкой и анкетного опроса для выявления признаков стенокардии, пациенты были рандомизированы в группу, получавшую метопролола сукцинат CR/XL 200 мг 1 раз в сутки и группу, получавшую нифедипин ретард 20 мг 2 раза в сутки. Период наблюдения составил 6 нед. В результате отмечено достоверное увеличение толерантности к физической нагрузке в группе метопролола CR/XL (p < 0,05).
   Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure) было посвящено изучению эффективности метопролола сукцината CR/XL у пациентов с ХСН II-IV функционального класса по NYHA и фракцией выброса менее 40%. Был включен 3991 пациент, из которых 1926 пациентов госпитализированы по поводу ИМ. Средняя фракция выброса составила 28%. Большинство больных получали сопутствующую терапию диуретиками, ингибиторами АПФ и дигоксином. Период наблюдения составил 1 год. Пациенты были рандомизированы в группу метопролола сукцината CR/XL либо плацебо. Начальная доза метопролола сукцината CR/XL составляла 12,5-25 мг/сут. В течение 6 нед дозу препарата увеличивали до 100 мг/сут, а в последующем - до 200 мг/сут при условии компенсированной гемодинамики (к концу исследования доза фуросемида варьировала в среднем от 60 до 100 мг/сут). Исследование MERIT-HF было прекращено досрочно, когда стало ясно, что в группе активной терапии смертность значительно ниже, чем в группе плацебо в группе метопролола сукцината CR/XL общая смертность снизилась на 34% (р=0,0062), а внезапная смерть на 41% (р=0,002).
   Результаты исследования: снижение общей смертности - 34%, внезапной - 41%, от прогрессирования ХСН - 49%. Единая конечная точка - общая смертность / госпитализация по поводу прогрессирования сердечной недостаточности уменьшилась на 31% (р<0,001), а сердечная смерть/нефатальный ИМ - на 39% (р<0,001). Эффективность метопролола сукцината CR/XL не зависела от этиологии ХСН (ишемическая или неишемическая), возраста больных, наличия АГ или сахарного диабета. Несколько большая эффективность метопролола сукцината CR/XL была отмечена у больных ХСН III и IV функционального класса по сравнению с больными ХСН II функционального класса по классификации NYHA.
   Таким образом, на сегодняшний день пролонгированная форма метопролола сукцината CR/XL имеет широкий спектр показаний для применения в практике кардиолога. Несомненным преимуществом этой формы является длительность действия, что позволяет обеспечить равномерную концентрацию препарата в крови, уменьшить кратность приема.



В начало
/media/refer/07_03/16.shtml :: Wednesday, 20-Jun-2007 10:20:59 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster