Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 05/N 3/2007 СПЕЦИАЛИСТЫ / КАРДИОЛОГ

[клинические исследования, актуальные для врачей поликлиник] Роль статинов в лечении больных с метаболическим синдромом


В.Б.Мычка, И.Е.Чазова

Отдел системных гипертензий Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова, Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ (ген. дир. – академик РАН Е.И.Чазов) г. Москва

Ожирение ассоциируется с хроническими заболеваниями, такими как сахарный диабет (СД) типа 2, ишемическая болезнью сердца (ИБС), дислипидемия (ДЛП), артериальная гипертензия (АГ). Ожирение наряду с инсулинорезистентностью (ИР) является независимым фактором риска развития и СД типа 2, и атеросклероза, и других сердечно-сосудистых заболеваний.
    В целом ряде исследований выявлена прямо пропорциональная зависимость между массой тела и общей смертностью. В большей степени повышенная летальность ассоциировалась с повышенной массой тела и была обусловлена сердечно-сосудистой патологией. По данным Фрамингемского исследования было установлено, что сердечно-сосудистая заболеваемость возрастает с увеличением массы тела как у мужчин, так и у женщин. Эта тенденция выявлялась в отношении частоты ИБС, инфаркта миокарда, внезапной смерти и мозгового инсульта.
   Одним из основных признаков метаболического синдрома (МС) и факторов риска раннего развития атеросклероза является ДЛП. ДЛП может быть как следствием, так и одной из причин развития ИР вследствие снижения инсулинзависимого транспорта глюкозы. В основе патогенеза ДСП при МС лежит ИР. Резистентность к инсулину приводит к усилению липолиза и высвобождению большого количества свободных или неэстерифицированных жирных кислот из жировой ткани в портальную вену, что в сочетании с повышенным содержанием глюкозы в крови дает дополнительное количество субстрата для синтеза триглицеридов (ТГ) в печени. Синтезируется большое количество апо-В и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), богатых ТГ. Секретируемые ЛПОНП в кровяном русле подвергаются воздействию фермента липопротеидлипазы. При этом образуются частицы липопротеинов промежуточной плотности (ЛППП), а после действия на них печеночной триглицеридлипазы - частицы липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Активность липопротеидлипазы контролируется содержанием инсулина в крови. При МС этот фермент оказывается резистентным к действию инсулина, что замедляет удаление ЛПОНП из кровотока. Дефект функции липопротеинов проявляется также понижением содержания холестерина (ХС) ЛПВП. Так как частицы липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) образуются при трансформации липидов и аполипопротеинов, циркулирующих ЛПОНП в процессе их гидролиза липопротеидлипазой, пониженная скорость распада ЛПОНП при ИР может быть одной из причин снижения образования ЛПВП.
   По данным ряда исследований, уровни ТГ и общего ХС являются независимыми факторами риска развития ИБС у больных МС, а при их сочетании риск сердечно-сосудистых осложнений еще больше возрастает. Было установлено, что повышение уровня ТГ в крови на 1 ммоль сопровождается повышением риска развития ИБС на 32% у мужчин и на 76% у женщин. Уровень ТГ и ХС ЛПВП имеет большую прогностическую значимость при МС, чем у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе. У пациентов с ИР была выявлена прямая корреляция между уровнем глюкозы в крови и ТГ.
   К назначению гиполипидемической терапии пациентам с МС необходимо подходить индивидуально, с учетом не только уровней ХС и ТГ, но и наличия или отсутствия ИБС или других основных ее факторов риска. По мнению Американской диабетической ассоциации, у пациентов с ИР предпочтительнее использовать все возможности для первичной профилактики атеросклероза, так как, базируясь только на принципах вторичной профилактики, когда уже существует ИБС, невозможно добиться большого успеха в увеличении выживаемости таких больных. Согласно мнению экспертной комиссии National Cholesterol Education Program (NCEP 2001) больным с МС в связи с высоким риском возникновения ИБС необходимо такое же снижение уровня ХС ЛПНП, как и больным с установленным диагнозом ИБС.
   Назначение гиполипидемической терапии показано при неэффективности диетических мероприятий и уровне ХС ЛПНП более 3,35 ммоль/л. Целью терапии является достижение уровня ХС ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л и ХС ЛПВП выше 1,15 ммоль/л. Поскольку уровень ТГ является независимым фактором риска ИБС, рекомендуется назаначать гиполипидемическую терапию у больных с МС при уровне ТГ выше 2,3 ммоль/л, а у лиц с наличием подтвержденного атеросклероза гиполипидемическую терапию рекомендуется начинать при уровне ТГ выше 1,7 ммоль/л.
   Результаты крупного международного многоцентрового исследования Heart Protection Stady (HPS) продемонстрировали эффективность гиполипидемической терапии в качестве первичной профилактики у пациентов с ДЛП. Достоверно снизилось число случаев сердечно-сосудистых событий: острых инфарктов миокарда, инсультов, операций реваскуляризации сердца. Особенно выражено это снижение в группе больных с наличием ИР.
   Существует 5 основных групп гиполипидемических препаратов: статины - ингибиторы гидроксиметил-глутарил-коэнзим А-редуктазы, фибраты - производные фиброевой кислоты, секвестранты желчных кислот, пробукол, никотиновая кислота и ее производные.
   Результаты исследований SENDCAP и VA-HIT показали, что применение фибратов привело к значительному снижению риска инфарктов, инсультов и смерти, связанной с ИБС. Способность фибратов снижать уровень ТГ, повышать уровень ХС ЛПВП, активность липопротеидлипазы и усиливать действие гипогликемических препаратов делает их ценными в лечении ДЛП при МС. Однако фибраты в меньшей степени, чем статины, снижают уровень ХС ЛПНП. Подобное влияние фибратов на липиды обнаруживается не только у больных с нормальной толерантностью к глюкозе, но и у больных с ИР. Имеются данные о различном влиянии фибратов на показатели липидного спектра у больных с ИР и изолированной гиперхолестеринемией в сравнении с пациентами, имеющими смешанную гиперлипопротеидемию. По мнению М.Tikkanen (1998 г.), фибраты снижают уровень ТГ и повышают содержание ХС ЛПВП при обеих формах гиперлипопротеидемии, однако вызывают умеренное снижение уровня ХС ЛПНП при изолированной гиперхолестеринемии и не оказывают влияния при смешанной ГЛП. Эти результаты дают основание рекомендовать фибраты больным с ИР с наличием гипертриглицеридемии и нормальным содержанием ХС ЛПНП, а при смешанной и изолированной гиперхолестеринемии - статины.
   Никотиновая кислота оказывает сходное с фибратами действие на показатели липидного обмена, но ее длительное применение не может быть рекомендовано больным с ИР в связи с возможностью этого препарата снижать толерантность к глюкозе, повышать уровень мочевой кислоты и усугублять ИР. Тем не менее в некоторых случаях при неэффективности других комбинаций допускается использование никотиновой кислоты в дозе не более 2 г/сут при частом контроле глюкозы крови.
   Секвестранты желчных кислот не применяются в качестве препаратов первого выбора при лечении ДЛП у больных с МС, так как могут вызывать нежелательное повышение ТГ у таких пациентов.
   Пробукол хотя и обладает выраженным антиоксидантным действием, не может быть рекомендован к употреблению для данной категории больных, так как снижает уровень ХС ЛПВП.
   В настоящее время препаратами выбора в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний больных с МС являются статины. Их широкое применение при лечении ДЛП у этих больных оправдано тем, что они обладают наиболее выраженным и мощным гипохолестеринемическим действием, имеют наименьшее число побочных эффектов и лучше переносятся больными. Они не влияют на показатели углеводного обмена и не взаимодействуют с гипогликемическими препаратами. Статины положительно зарекомендовали себя в качестве препаратов, позволяющих снизить риск осложнений от ИБС и смертность у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе.
   При сопоставлении гиполипидемической эффективности статинов показано, что аторвастатин в начальной дозе 10 мг/сут вызывает более выраженное снижение уровня общего ХС, ХС ЛПНП, апо-В и ТГ, чем ловастатин, правастатин, симвастатин и флювастатин в обычных для них стартовых дозах. В другом исследовании при сравнении эффективности симвастатина и аторвастатина у больных с ИР получены аналогичные данные.
   Аторвастатин обладает двумя важными преимуществами по сравнению с другими статинами, что делает его препаратом выбора при диабетической ДЛП. Он в большей степени снижает повышенный уровень ХС ЛПНП. В отличие от других статинов он вызывает значительно большее снижение уровня ТГ, что сравнимо с эффектом фибратов и никотиновой кислоты.
   Однако мы не встретили в литературе работ, посвященных изучению влияния терапии статинами на показатели, характеризующие чувствительность тканей к инсулину. В связи с этим в отделе системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ и СР РФ проведено исследование, основной целью которого являлась оценка влияния терапии аторвастатином у пациентов с МС на чувствительность тканей к инсулину, показатели углеводного обмена, липид-транспортной системы и суточный профиль АД.

Режим дозирования лекарственного препарата

АТОРИС (аторвастатин)
Рекомендуемая начальная доза - 10 мг ежедневно. В зависимости от требуемого эффекта суточная доза может быть увеличена до 80 мг. Аторис принимают однократно в любое время дня, но в одно и то же время каждый день.
Действие Аториса развивается через 2 нед приема препарата, максимальный эффект достигается через 4 нед. Поэтому дозировку
не следует изменять раньше чем через 4 нед после начала приема препарата.
При первичной (гетерозиготной наследственной и полигенной) гиперхолестеринемии (тип IIа) и смешанной гиперлипидемии (тип IIb) лечение начинают с начальной дозы 10 мг 1 раз в сутки, которую увеличивают через 4 нед в зависимости от реакции пациента. Максимальная суточная доза - 80 мг.
При гомозиготной наследственной гиперхолестеринемии начальная доза составляет 10 мг/сут. При максимальной суточной дозе 80 мг отмечался наиболее оптимальный эффект.

Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных
средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

Рис. 1. Динамика показателей липидного обмена.

Рис. 2. Результаты ТТГ до и через 6 мес терапии аторвастатином.

Рис. 3. Динамика индекса чувствительности тканей к инсулину (Si) на фоне 24-недельной терапии аторвастатином.


   В исследовании принимали участие 17 больных с мягкой АГ, абдоминальным типом ожирения, нарушенной толерантность к глюкозе и гиперлипидемией. Все пациенты принимали аторвастатин в дозе 10 мг в сутки в течение 24 нед. До начала исследования и через 24 нед приема аторвастатина всем пациентам определяли показатели углеводного и липидного обмена в крови, проводили тест толерантности к глюкозе, измеряли уровень АД. Чувствительность тканей к инсулину (Si) оценивалась в ходе проведения внутривенного инсулинмодифицированного теста толерантности к глюкозе. Обработка результатов проводилась с помощью программы "MIN MOD" N. Bergman.
   Как и следовало ожидать, исходно нарушенные показатели липидного обмена, кроме ХС ЛПВП, достоверно улучшились после назначения аторвастатина (рис. 1). Уровень общего ХС уже через 12 нед терапии аторвастатином достоверно снизился с 6,5 ± 0,1 до 4,7 ± 0,2 ммоль/л (р< 0,001) и через 24 нед - до 4,7 ± 0,3 ммоль/л (р<0,0001), концентрация ХС ЛПНП снизилась с 4,43 ± 0,21 до 2,58 ± 0,2 ммоль/л через 12 нед (р < 0,001), через 24 нед она составила 2,8 ± 0,3 ммоль/л (р< 0,001). Уровень ТГ снизился с 2,2 ± 0,2 до 1,7 ± 0,2 ммоль/л через 24 нед от начала применения препарата (р< 0,05). При индивидуальном анализе была выявлена: нормализация уровня ТГ у 12 пациентов (75%), ХС ЛПВП - у 10 (62%) и ХС ЛПНП - у 11 (69%) после 24-недельного лечения аторвастатином.
   На фоне терапии аторвастатином через 24 нед отмечено достоверное снижение уровня глюкозы натощак с 7,0±0,2 до 6,2±0,2 ммоль/л (р<0,05). Постпрандиальный уровень глюкозы также снизился, но недостоверно с 11,1 ± 1 до 10,8 ± 1,2 ммоль/л (рис. 2). Концентрация иммунореактивного инсулина (ИРИ) натощак снизилась с 17,2 ± 3,3 до 11,5 ± 1,9 мкМЕ/мл (р< 0,05), С-пептида с 3,6 ± 0,4 до 1,2 ± 0,1 нг/мл (р< 0,001). Постпрандиальные уровни ИРИ и С-пептида также снизились достоверно: с 65,4 ± 12,3 до 37,6 ± 11,2 мкМЕ/мл (р < 0,05) и с 9,7 ± 2,9 до 7,1 ± 1,3 нг/мл (р< 0,05) соответственно. Таким образом, исходно повышенные уровни ИРИ и С-пептида у пациентов с МС уменьшились на фоне терапии аторвастатином натощак на 33 и 66% и после нагрузки глюкозой на 42 и 26% соответственно.
   Индекс инсулинорезистентности Si увеличился достоверно - c 0,3ґ10-4 min-1 (мкЕдмл)-1 до 7,3ґ10-4 min-1 (мкЕдмл)-1 (р < 0,01), что указывает на улучшение чувствительности тканей к инсулину (рис. 3). Следует отметить, что у 88% (14 человек) пациентов исходно выявлялась ИР по показателю Si, у 44% пациентов (7 человек) на фоне терапии аторвастатином отмечалась его нормализация. На фоне лечения уровень ИРИ натощак нормализовался у 13 человек (81%), а С-пептида - у 10 человек (63%).
   Переносимость лечения была хорошей, ни у одного пациента не отмечалось нежелательных явлений, а также подъема печеночных ферментов, общего билирубина и креатинина.
   При оценке показателей суточного мониторирования АД не было выявлено их достоверной динамики на фоне терапии аторвастатином.
   Таким образом, согласно результатам нашего исследования терапия аторвастатином на протяжении 24 нед привела к достоверному снижению общего ХС на 28% и ХС ЛПНП на 37%. Целевого уровня ХС ЛПНП (ниже 2,6 ммоль/л) удалось достичь у 69% пациентов. Полученные нами данные вполне согласуются с данными исследования CURVES, в котором этот процент был равен 64. Снижение общего ХС и ХС ЛПНП сопровождалось достоверным снижением ТГ на 23%. При этом у 12 пациентов (75%) уровень ТГ снизился до целевого значения. Достоверной динамики уровня ХС ЛПВП зарегистрировано не было. Причем 90% от максимального эффекта аторвастатина было отмечено уже через 4 нед лечения.
   Как показали результаты нашего исследования, терапия аторвастатином оказала благоприятное влияние и на показатели углеводного обмена. Через 24 нед терапии отмечено достоверное снижение уровня глюкозы натощак на 11,5%, инсулина на 33% и С-пептида на 67%. У 13 пациентов (81%) уровень инсулина натощак и у 10 пациентов (63%) уровень С-пептида натощак нормализовались.
   Наиболее ценным результатом нашего исследования явилось достоверное увеличение показателя, характеризующего чувствительность тканей к инсулину на фоне терапии аторвастатином. При этом у 7 пациентов (44%) этот показатель пришел в норму. Снижение ИР под влиянием терапии аторвастатином, вероятно, опосредовано снижением уровня ТГ. Возможно, снижение концентрации свободных жирных кислот (СЖК) и ТГ приводит к повышению потребления и окисления глюкозы периферическими тканями. В настоящее время в литературе обсуждается вопрос значимости гипертриглицеридемии в развитии ИР. В определенных условиях развитие ИР можно объяснить как результат конкуренции энергетических субстратов - глюкозы и СЖК.
   Результаты нашего исследования еще раз подтверждают тесную патогенетическую взаимосвязь ИР с нарушением липидного обмена при МС.



В начало
/media/refer/07_03/20.shtml :: Wednesday, 20-Jun-2007 10:20:59 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster