Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 05/N 3/2007 СПЕЦИАЛИСТЫ / КАРДИОЛОГ

Гендерные аспекты артериальной гипертонии


Е.А.Прохорович, О.Н.Ткачева, А.Н.Адаменко

Кафедра клинической фармакологии МГМСУ, Владимирская областная клиническая больница

В последние годы активно разрабатываются гендерные аспекты медицины. Гендерная медицина объединяет не только биологические, но и социальные различия между мужчинами и женщинами. Научные исследования в медицине также должны планироваться с учетом гендерных и половых различий. Анализ статистических данных необходимо проводить по половому признаку. Включение женщин в клинические испытания - это отдельная проблема, требующего своего решения.   

Неспецифические и специфические факторы риска ССЗ
   
Факторы риска ССЗ можно разделить на неспецифические (общие для мужчин и женщин) и специфические (только для мужчин или только для женщин).
   Неспецифические факторы риска ССЗ хорошо известны. К ним относят следующие: возраст (для мужчин более 55 лет, для женщин - более 65 лет), курение, холестерин выше 6,5 ммоль/л, семейный анамнез ССЗ, сахарный диабет, снижение холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (ниже 1,0 ммоль/л у мужчин и ниже 1,2 ммоль/л у женщин), повышение холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), ожирение (объем талии более 102 см у мужчин и более 88 см у женщин), малоподвижный образ жизни. Наблюдается выраженное возрастание распространенности этих факторов среди женщин. Так, например, количество курящих выросло среди молодых женщин в противоположность тенденции к снижению частоты курения среди мужчин. Значимость этих факторов для мужчин и женщин различна, однако причины этих различий не установлены.
   На специфические для женщин и мужчин факторы риска ССЗ практические врачи обращают меньше внимания. Однако хорошо известно, что АГ и метаболические нарушения при беременности являются специфическими факторами риска развития ССЗ у женщин, так же как и гормональная контрацепция, менопауза, гистеровариэктомия. К специфическим для мужчин факторам риска развития ССЗ относят дефицит тестостерона, мужской климакс.   

Распространенность и прогностическое значение АГ у женщин
   
В России АГ широко распространена и наблюдается у 41,1% женщин. Осложнения этого заболевания занимают первое место в структуре смертности в женской популяции. Распространенность АГ невелика среди молодых женщин, но существенно возрастает после менопаузы. Многочисленными исследованиями клиницистов в этот период установлен факт увеличения частоты ИБС и АГ.
   Однако только далеко не у всех женщин повышение АД совпадает с наступлением половой инволюции. Ошибочно полагать, что до момента менопаузы женщина обладает иммунитетом против ССЗ. В одной только Великобритании от болезней сердца умирают в год более полутора тысяч женщин моложе 45 лет. В последнее время отмечается рост АГ среди молодых женщин, в том числе среди беременных. Гипертензивный синдром наблюдается у 15-30% беременных в России, вызывает серьезнейшие осложнения не только в период беременности и родов, но и оказывает неблагоприятное влияние на отдаленный прогноз у матери.
   У женщин с гипертензией риск развития ИБС в 3,5 раза выше, чем у женщин с нормальным артериальным давлением. Тем не менее результаты Framingham Study показали, что у женщин с АГ прогноз лучше, чем у мужчин с АГ, и что у них реже развитие ИБС. Nanchanal и соавт. в исследовании, включавшем 14 тыс. здоровых женщин, показали, что риск развития ИБС в течение последующих 10 лет их жизни тесно связан с уровнем АД, начинаясь даже с нормотензивных пределов. Риск для женщин с высоким нормальным АД был в 4 раза больше, чем для женщин с низким нормальным АД. У женщин с АГ, даже получавших удовлетворительную гипотензивную терапию, риск ИБС был в 8 раз выше. Для женщин с неадекватной терапией риск был почти в 19 раз выше. 

 Некоторые особенности течения АГ у женщин репродуктивного возраста
   Показано, что у женщин репродуктивного возраста имеются цикличные изменения целого ряда параметров метаболизма и гемодинамики. В зависимости от фазы менструального цикла меняется артериальное давление (АД), ЧСС, психовегетативный статус, уровень липидов, функция эндотелия (M. Hashimoto, M. Akishita, M. Eto и соавт., 1995; M.R.I. Williams, R.A. Westerman, B.A. Kingwell и соавт., 2001). Значимы ли эти цикличные изменения? Требуют ли они учета при составлении протоколов клинических исследований, при подборе медикаментозной терапии? Ответить на этот вопрос еще предстоит. Приведем данные нашего исследования (О.Н. Ткачева, Е.А. Прохорович, 2006), целью которого было оценить динамику АД, ЧСС, вегетативного статуса, который оценивался по вариабельности сердечного ритма (ВСР) в различные фазы менструального цикла у женщин репродуктивного возраста с высоким нормальным АД. В исследование включено 28 женщин (средний возраст 38 ± 4,9 года) с высоким нормальным АД, имеющих физиологический менструальный цикл и нормальный гормональный фон (лютеинизирующий, фолликулостимулирующий, тиреотропный гормоны, пролактин, эстрадиол, прогестерон, тестостерон - в пределах нормы). Всем женщинам проводилось измерение АД и ЧСС в течение одного менструального цикла ежедневно. На 12-й и 20-й день менструального цикла оценивалась ВСР. Ежедневно определяли массу тела пациенток. У 17 женщин (60,7%) было отмечено увеличение массы тела во II фазу менструального цикла более чем на 1,5 кг (в среднем 1,8 ± 0,4 кг). У 16 женщин (57,1%) АД увеличилось более чем на 5 мм рт. ст. (7,1 ± 1,2 мм рт. ст.). У 20 женщин (71,4%) во II фазу менструального цикла более чем на 5 уд/мин увеличилась ЧСС (5,7 ± 0,3 уд/мин). У 18 женщин (64,3 %) выявлено увеличение симпатоадреналовой активности и уменьшение парасимпатической активности во II фазу менструального цикла (рис. 1; см. таблицу).
   Итак, результаты нашего исследования дают основание полагать, что для более эффективного контроля АД и оптимизации лечения АГ у женщин репродуктивного возраста следует осуществлять мониторинг гемодинамических показателей в течение всего менструального цикла.   

Гендерная кардиология

Гендерная кардиология - особо актуальная проблема. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются основной причиной смерти как мужчин, так и женщин в развитых странах. Но если последние десятилетия прошлого века показали стойкую тенденцию снижения частоты смерти от ССЗ среди мужчин, то у женщин, наоборот, выявлен рост заболеваемости и смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) и осложнений артериальной гипертонии (АГ). В 1998 г. в Германии, например, было 94,7 тыс. смертей от коронарной болезни среди женщин (225,3 на 100 тыс.), но только 84 015 среди мужчин (210,1 на 100 тыс.). Сердечно-сосудистые заболевания поражают каждую третью женщину. Более 2 млн европейских женщин умирают ежегодно - это 43% от общего показателя женской смертности. В последние 30-40 лет ИБС рассматривали как "мужскую болезнь". В клинические исследования включали главным образом мужчин. Это сочеталось с превентивными мерами и улучшением терапевтических подходов, что достоверно снизило смертность среди мужчин. Данные, полученные в исследованиях на мужчинах, не могут быть автоматически перенесены на женщин. Имеются половые особенности физиологии и патологии ССЗ. У женщин частота сердечных сокращений (ЧСС) в среднем на 8-10 ударов больше, чем у мужчин. Продолжительность сердечного цикла варьирует в зависимости от фазы менструального цикла и удлиняется во время менструации. У женщин более короткий период восстановления активности синусового узла. Размер сердца и толщина миокарда женщины меньше, чем мужского.


Рис. 1. Динамика ВСР в зависимости от фазы менструального цикла.

Рис. 2. Динамика АД на фоне терапии эналаприлом (Берлиприл). 16 женщин с сохраненным менструальным циклом.

Динамика показателей ВРС в зависимости от фазы менструального цикла.

Показатель Норма I фаза цикла II фаза цикла
ТР, мс2 3466+1018 2988+56,76 2669+43,28
LF, мс2 1170+416 911+78,93 1365+49,36
HF, мс2 975+410 788+14,05 421+28,17*
VLF 975+410 711+46,07 669+55,23
LF/HF 1,5-1,0 1,1-0,12 3,2-0,08
*p<0,05
Общая мощность спектра (ТР), мощность спектра в диапазоне низких частот (LF), мощность спектра в диапазоне высоких частот (HF), мощность низких частот в нормализованных единицах (LF), мощность высоких частот в нормализованных единицах (HF), соотношение мощностей низких и высоких частот (LF/HF).


Режим дозирования лекарственного препарата

БЕРЛИПРИЛ (эналаприла малеат)
При монотерапии артериальной гипертензии начальная доза составляет 5 мг 1 раз в сутки. При отсутствии клинического эффекта через 1-2 нед. дозу повышают на 5 мг. После первого приема препарата больные должны находиться под медицинским наблюдением в течение 2 ч и дополнительно 1 ч, пока не стабилизируется АД. При необходимости и достаточно хорошей переносимости дозу можно увеличить до 40 мг/сут за 1-2 приема. Через 2-3 нед. переходят на поддерживающую дозу 10-40 мг/сут, разделенную на 1-2 приема. Максимальная суточная доза составляет 40 мг.
При умеренной артериальной гипертензии средняя суточная доза составляет 10 мг.
При реноваскулярной гипертензии начальная доза - 2,5-5 мг/сут. Максимальная суточная доза - 20 мг.
При хронической сердечной недостаточности начальная доза - 2,5 мг однократно, затем дозу увеличивают на 2,5-5 мг через каждые 3-4 дня в соответствии с клинической реакцией до максимально переносимых доз в зависимости от величины АД, но не выше 40 мг/сут однократно или в 2 приема. У больных с низким систолическим давлением (менее 110 мм рт.ст.) терапию следует начинать с дозы 1,25 мг. Подбор дозы должен проводиться в течение 2-4 нед. или в более короткие сроки. Средняя поддерживающая доза - 5-20 мг/сут за 1-2 приема.
При бессимптомном нарушении функции левого желудочка препарат назначают по 2,5 мг 2 раза в сутки. Дозу подбирают с учетом переносимости до 20 мг/сут и разделяют ее на 2 приема.

Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных
средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

 

 

Практические рекомендации

Особенности развития и лечения сердечно-сосудистых заболеваний у женщин
Особенности развития и лечения сердечно-сосудистых заболеваний у женщин нашли свое отражение в Рекомендациях по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у женщин, основанных на доказанном (AHA Scientific Statement. Evidence-Based Guidelines for Cardiovascular Disease Prevention in Women, 2004). В этих рекомендациях использован новый показатель - степень обобщения (возможность распространения данных научных исследований на женщин):
1 - вполне вероятно, что результаты распространяются на женщин;
2 - в определенной степени результаты распространяются на женщин,
3 - маловероятно, что результаты распространяются на женщин,
0 - невозможно определить, распространяются ли результаты на женщин.
Вероятно, этот подход в настоящее время является выходом из ситуации, так как не вызывает сомнений, что биологические и социальные различия между мужчинами и женщинами могут иметь существенное значение в развитии и лечении сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время этот факт необходимо учитывать при планировании научных исследований и разработке практических рекомендаций.


Эффективность и безопасность антигипертензивной терапии у женщин
   
Выбор антигипертензивных препаратов, их дозы, мониторинг эффективности и безопасности лечения у женщин также имеют свои отличия, обусловленные физиологическими особенностями женского организма. Они влияют на фармакокинетические параметры лекарственного препарата, а следовательно, эффективность и безопасность медикаментозной терапии. У женщин меньше индекс массы тела и размер внутренних органов, больше относительное количество жира. Содержание воды в организме женщины меняется в зависимости от фазы менструального цикла. Эстрадиол задерживает натрий и воду. У женщин ниже гломерулярная фильтрация и клиренс креатинина. Менструальный цикл, менопауза, беременность сопровождаются колебанием содержания половых гормонов, изменением содержания воды в организме. Имеются различия в активности ферментов системы цитохрома Р-450 (у мужчин более высокая активность ферментов CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, у женщин более высокая активность фермента CYP3A4). Женский пол - фактор риска развития нежелательных лекарственных реакций, которые развиваются в данном случае на 50-70% чаще, чем у мужчин.   

b-Блокаторы
   
Половые гормоны могут модулировать регуляцию b-адренорецепторов миокарда и сосудов, следовательно, можно прогнозировать гендер-специфические различия в фармакодинамике b-блокаторов. Повышение функциональной активности b-рецепторов миокарда наблюдается при эстрогенном дефиците. Заместительная терапия эстрогенами и прогестинами может предупреждать это повышение симпатоадреналовой активности (K.W. Kam, J.S. Qi, M. Chen, 2004). Метопролол преимущественно метаболизируется CYP2D6. У мужчин выше активность этого фермента и более быстрый клиренс метопролола. Вследствие этого у женщин достоверно выше плазменный уровень метопролола (A.B. Luzier, A. Killian, 1999). Его действие усиливается при приеме оральных контрацептивов (M.J. Kendall, C.P. Quarterman, 1982). Плазменная концентрация пропранолола у женщин на 80% выше, чем у мужчин (T. Walle, K. Walle, 1994). Увеличение экспрессии энзима CYP2D6 под действием более высокого уровня тестостерона рассматривается как причина более высокого клиренса пропранолола у мужчин (A.B. Luzier, A. Killian, 1999). Более высокий уровень b-блокаторов в плазме у женщин соотносится с более выраженным снижением ЧСС и АД у женщин, чем у мужчин, под их влиянием (M.J. Kendall, C.P. Quarterman, 1982).   

Блокаторы кальциевых каналов
   
Известны гендер-специфические особенности для некоторых блокаторов кальциевых каналов (D. Kang, D. Verotta, 2003). Эти лекарственные вещества подвергаются первичному метаболизму при прохождении через печень и являются субстратами для CYP3А4, активность которого у женщин выше, чем у мужчин (M.M. Cotreau, L.L. von Moltke, 2005). Соответственно, у женщин более высокий клиренс и ниже сывороточная концентрация блокаторов кальциевых каналов, например нифедипина, чем у мужчин (M.E. Krecic-Shepard, K. Park, 2000). У женщин также выше клиренс верапамила при внутривенном введении. Клиренс верапамила замедляется у женщин с возрастом. У пожилых женщин (старше 60 лет) снижение АД под его влиянием более эффективно, чем у молодых (от 20 до 30 лет) (J.B. Schwartz, H. Capili, 1994). Не установлено, имеет ли клиническое значение различие фармакокинетики блокаторов кальциевых каналов у мужчин и у женщин. Исследование АССТ установило, что при терапии амлодипином снижение АД более выражено у женщин, чем у мужчин. Этот эффект зависел от того, получала ли женщина заместительную гормональную терапию (R.A. Kloner, J.R. Sowers, 1996).   

Ингибиторы АПФ
   
Эстрогены оказывают влияние на уровень ангиотензина II в плазме посредством механизма обратной связи. Соответственно, женщины в пременопаузе демонстрируют меньшую активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), чем женщины в постменопаузе. Это различие исчезает при проведении заместительной гормональной терапии. Кардиопротективный эффект эндогенных эстрогенов частично может быть эффектом снижения активности РААС. Не установлено, изменяют ли эти гормональные влияния эффективность терапии ингибиторами АПФ. Побочные эффекты в виде кашля при терапии ингибиторами АПФ возникает чаще у женщин, чем у мужчин. Гендер-специфических различий по частоте встречаемости ангионевротических отеков или крапивницы не описано (F.J. Mackay, G.L. Pearce, 1999).
   Дополнительным обоснованием к применению ингибиторов АПФ у женщин является тот факт, что у женщин быстрее, чем у мужчин, развивается гипертрофия левого желудочка (М.Г. Глезер, 2005), а известно, что применение ингибиторов АПФ приводит к ее регрессу. Кроме того, у женщин чаще, чем у мужчин, АГ протекает в рамках метаболического синдрома, а ингибиторы АПФ - метаболически позитивные препараты. А.С. Аметов, Е.В. Губина (1999 г.) показали значительное увеличение уровня С-пептида, снижение уровня глюкозы в крови натощак, уменьшение уровня глюкозы в крови через 2 ч после еды и уровня гликозилированного гемоглобина под влиянием эналаприла (препарат Берлиприл). Это свидетельствует об улучшении чувствительности печени к действию инсулина и снижении инсулинорезистентности на уровне периферических тканей.
   Приведем результаты еще одного небольшого исследования (Е.А. Прохорович, А.Н. Адаменко, 2006), целью которого было оценить динамику АД в различные фазы менструального цикла у женщин репродуктивного возраста с АГ на фоне терапии эналаприлом (препарат Берлиприл). В исследование было включено 16 женщин в возрасте от 32 до 45 лет (средний возраст 39 ± 4,1 года) с АГ, имеющих физиологический менструальный цикл и нормальный гормональный фон. Все пациентки получали эналаприл (5-20 мг в сутки) в виде монотерапии. Ежедневно осуществлялось измерение АД. Динамика АД на фоне терапии эналаприлом показана на рис. 2. Статистически достоверного изменения АД в различные фазы менструального цикла выявлено не было, т. е. эналаприл оказывал эффективный гипотензивный эффект в различные фазы менструального цикла.



В начало
/media/refer/07_03/27.shtml :: Wednesday, 20-Jun-2007 10:21:04 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster