![]() |
начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта |
![]() |
Том 05/N 3/2007 | СПЕЦИАЛИСТЫ / ПУЛЬМОНОЛОГ |
Х
роническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является основной причиной заболеваемости и смертности во всем мире. Большое количество пациентов многие годы страдают от этого заболевания и умирают от него или от его осложнений. В настоящее время ХОБЛ занимает четвертое место среди основных причин смертности в мире. Постоянное увеличение смертности от ХОБЛ является маркером последнего десятилетия.Рис. 1. Механизм развития нарушений мукоцилиарного клиренса при ХОБЛ
(адаптировано из P.Barnes, 2000).
АМ - альвеолярный макрофаг, Н - нейтрофил, ФНО-
Режим дозирования лекарственного препарата
Н-АЦ-РАТИОФАРМ (ацетилцистеин) Внутрь, после еды, предварительно растворив порошок в стакане с водой. Обычно рекомендуются следующие дозировки: взрослым и подросткам старше 14 лет - 400-600 мг/сут, в 2-3 приема; новорожденным (только по жизненным показаниям) - в дозе 10 мг/кг под строгим контролем врача. Детям первого года жизни - дают пить полученный раствор из ложечки или бутылочки для кормления; детям от 1 года до 2 лет (только под строгим врачебным наблюдением) - 100-200 мг/сут в 2-3 приема; 2-6 лет - 200 мг/сут в 2-3 приема; старше 6 лет - 400 мг/сут в 2-3 приема. Лечение муковисцидоза: младенцам с 10 дня и детям до 2 лет - 100-150 мг/сут в 2-3 приема (под строгим врачебным контролем); детям 2-6 лет - 400 мг/сут в 4 приема; старше 6 лет - 600 мг/сут в 3 приема. Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию. |
Классификация муколитических препаратов
Рис. 2. Схема бисульфидных мостиков между молекулами муцинов
и разрыва их молекулой N-ацетилцистеина.
HS-Nac - молекула N-ацетилцистеина со свободной тиоловой группой.
По определению экспертов GOLD, важнейшими симптомами ХОБЛ являются кашель с
мокротой, одышка при нагрузках. Причем гиперпродукция мокроты и кашель являются
наиболее ранними признаками заболевания и начинают беспокоить больного задолго
до присоединения одышки. Это положение получило свое развитие в GOLD: при
классификации ХОБЛ по степени тяжести выделена 0 (нулевая) стадия заболевания -
стадия группы риска. У больных, находящихся на этой стадии, диагностируются
хронические симптомы - кашель и мокрота при нормальных показателях функции
внешнего дыхания (ФВД). Из группы риска не более чем у 15-20% больных разовьются
обструктивные изменения ДП и начнется одышка. Однако четких критериев,
предикторов развития выраженной необратимой бронхиальной обструкции, нет, и это
требует пристального внимания к длительно кашляющим больным (3 мес в году в
течение двух последовательных лет). Таким больным необходимо регулярное
ежегодное проведение исследований ФВД, чтобы не пропустить развитие необратимой
бронхиальной обструкции. J.Vestbo и соавт., изучив течение заболевания у 9615
больных (5534 женщин и 4081 мужчина) в возрасте от 30 до 79 лет, отметили четкую
связь между обострениями ХОБЛ, сопровождающимися гиперсекрецией слизи, и
значительным уменьшением объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1).
В то же время своевременное лечение хронического продуктивного кашля позволило
бы предупредить прогрессирование заболевания.
Обострения ХОБЛ в первую очередь манифестируются усилением кашля, увеличением
количества мокроты и изменениями ее характера. Нередко мокрота приобретает
гнойный характер и возникает необходимость в антибактериальной терапии. В связи
с этим надо упомянуть еще и о том, что чрезмерно вязкая бронхиальная слизь
препятствует проникновению через нее антибиотиков и бронхолитиков, что
значительно ухудшает лечение таких больных.
Таким образом, становится ясно, что нарушения реологии бронхиальной слизи
(повышение вязкости, адгезивности, ухудшение эластичности, ведущие к нарушению
мукоцилиарного клиренса), способствуют развитию обострений ХОБЛ,
прогрессированию бронхиальной обструкции и смертности больных.
Большое значение в лечении состояний, сопровождающихся образованием вязкой,
бронхиальной слизи, нарушением ее экспекторации отводится в настоящее время
лекарственным средствам, известным как бронхосекретолитические препараты или
муколитики. В данной статье речь пойдет о наиболее активных, часто применяющихся
муколитических препаратах.
Характеристика лекарственных средств, усиливающих выделение мокроты
Все лекарственные средства (ЛС), влияющие на реологию бронхиальной слизи,
можно разделить на две группы: прямого и непрямого действия (см. таблицу) [3].
Деление это в большой степени условно, так как и представители группы непрямого
действия на бронхиальную слизь (амброксол и карбоцистеин) обладают возможностью
расщеплять межмолекулярные связи ее мукополисахаридов, хотя и в значительно
меньшей степени, чем представители второй группы. В то же время особенности
механизмов действия, наиболее часто и успешно применяемых ЛС - амброксола,
ацетилцистеина и карбоцистеина, - требуют внимания врачей и правильного выбора
муколитического препарата в каждом конкретном случае.
1. Муколитические препараты непрямого действия
Долгое время в терапии бронхолегочных заболеваний, сопровождающихся кашлем с
трудноотделяемой мокротой, доминировали препараты, стимулирующие отхаркивание и
получившие общее название секретомоторных. По основному механизму
действия все секретомоторные лекарственные средства могут быть разделены на две
группы - рефлекторного и резорбтивного действия. Эти препараты
оказывают как прямое, так и непрямое действие на полимеры бронхиальной слизи
(см. таблицу). Так, в частности, препараты термопсиса, истода, алтея и других
лекарственных трав, терпингидрат, ликорин, эфирные масла оказывают слабое
раздражающее влияние на рецепторы слизистой оболочки желудка с последующей
(через рвотный центр продолговатого мозга) рефлекторной стимуляцией секреции
бронхиальных и слюнных желез. В отличие от них натрия и калия йодид, аммония
хлорид и ряд других солевых препаратов резорбтивного действия после их приема
выделяются слизистой ДП, стимулируя бронхиальную секрецию и частично разжижая
бронхиальную слизь.
Действие секретомоторных препаратов направлено в основном на усиление
физиологической активности мерцательного эпителия и перистальтики дыхательных
бронхиол в сочетании с некоторым усилением секреции бронхиальных желез и
незначительным уменьшением вязкости мокроты.
Однако для применения этих препаратов существуют определенные ограничения.
Для неорганических иодидов это, в первую очередь, непереносимость иода.
Препараты рефлекторного действия по своей ценности ненамного превосходят
плацебо, особенно в обычно рекомендуемых дозах (до 3 раз в день). Эффективны они
в дозах, близких к границе переносимости (5-6 раз в день), в то же время
возможность развития рвотного рефлекса требует разводить время приема препарата
и пищи не менее чем на 2 ч.
Бромгексин является синтетическим производным алкалоида вазицина.
Вазицин (Adhatoda vasica) с древних времен применялся на Востоке как
отхаркивающее средство и относится к группе муколитиков непрямого действия. При
приеме внутрь препарат превращается в активный метаболит - амброксол.
Амброксол, являясь активным метаболитом бромгексина, в целом оказывает
аналогичное действие, однако лишен его нежелательных побочных явлений.
Основным механизмом действия обоих препаратов является их способность
стимулировать синтез сурфактанта альвеолярными пневмоцитами II порядка, что, в
свою очередь, способствует разделению структуры бронхиальной слизи на фазы гель
и золь. В результате уменьшается ее адгезивность и восстанавливается
мукоцилиарный клиренс. Препараты способны оказывать и непосредственное
воздействие на реснитчатый эпителий, препятствуя слипанию ресничек. Способность
амброксола повышать синтез, секрецию сурфактанта и блокировать его распад
значительно выше, чем у бромгексина. Кроме этого, воздействуя на бронхиальные
железы, препараты стимулируют выработку нейтральных полисахаридов и вызывают
высвобождение лизосомальных ферментов. Оказывая положительное влияние на
продукцию сурфактанта, амброксол опосредованно повышает мукоцилиарный транспорт
(уменьшая адгезию бронхиальной слизи), что в сочетании с усилением секреции
гликопротеидов обусловливает выраженный отхаркивающий эффект препарата.
Кроме того, препараты способны уменьшать вязкость секрета бронхиальных желез,
оказывая муколитическое действие, что связано с деполимеризацией и разрушением
кислых мукопротеинов и мукополисахаридов мокроты. Таким образом, бромгексин и
амброксол разжижают вязкий, липкий бронхиальный секрет и обеспечивают его
продвижение по дыхательным путям, оказывая и секретолитическое, и
мукокинетическое действие. Прием препаратов достоверно влияет на вязкость
мокроты, ее гнойность и проходимость ДП. Способность как бромгексина, так и
амброксола потенцировать синтез сурфактанта делает необходимым применение этих
препаратов у больных, находящихся на длительной ингаляционной терапии, в
частности оксигенотерапии или искусственной вентиляции легких, при которых
разрушается сурфактант. Кроме того, амброксол обладает и антиоксидантными
свойствами.
Немаловажным является и возможность потенцирования действия антибиотиков,
облегчая их доступ к слизистой ДП.
В то же время отличительной особенностью бромгексина являются его
самостоятельное противокашлевое действие, аналогичное по мощности кодеину, и
способность провоцировать бронхиальную обструкцию. Эти нежелательные явления
проявляются при использовании эффективных доз (8-16 мкг на прием) и заметно
ограничивают возможности приема препарата. Для преодоления нежелательного
действия бромгексина рекомендуется применять его только в виде комбинированных
препаратов (Бронхосан или Бромгексин 8).
Амброксол способен оказывать действие как in vivo, так и in vitro, что
позволяет использовать разные, в том числе и комбинированные, способы доставки
препарата. При длительном приеме амброксола (3-6 мес) отмечается уменьшение
количества обострений ХОБЛ, их продолжительности и тяжести.
Карбоцистеин и карбоцистеина лизиновая соль обладают одновременно
мукорегулирующим и муколитическим эффектами. Механизм действия связан с
активацией сиаловой трансферазы - фермента бокаловидных клеток слизистой
оболочки бронхов. Карбоцистеин нормализует количественное соотношение кислых и
нейтральных сиаломуцинов бронхиального секрета (уменьшает количество нейтральных
гликопептидов и увеличивает количество гидроксисиалогликопептидов), что
восстанавливает вязкость и эластичность слизи. Под воздействием препарата
происходит регенерация слизистой оболочки, восстановление ее структуры,
уменьшение (нормализация) количества бокаловидных клеток, особенно в
терминальных бронхиолах, а значит и уменьшение количества вырабатываемой слизи.
Кроме того, восстанавливается секреция иммунологически активного IgA
(специфическая защита) и число сульфгидрильных групп (неспецифическая защита),
улучшается мукоцилиарный клиренс (потенцируется деятельность реснитчатых
клеток).
Таким образом, препарат демонстрирует двойное действие: как муколитик,
уменьшая патологическую вязкость и тягучесть слизи, облегчая ее экспекторацию, и
как мукорегулятор, улучшая регенерацию слизистой дыхательных путей. При этом
действие карбоцистеина распространяется на все поврежденные отделы ДП (верхние и
нижние дыхательные пути, придаточные пазухи носа, а также среднее и внутреннее
ухо). Препарат способствует купированию воспаления и заметно ускоряет
репаративные процессы в слизистой бронхов, трахеи, глотки, носовых ходов и
пазух, слизистой среднего уха.
Карбоцистеин действует только in vivo, поэтому применяется только в
пероральных формах (сиропы, растворы, таблетки, капсулы).
2. Муколитические препараты прямого действия
К лекарственным средствам прямого действия (таблица), прежде всего,
относятся ферментные препараты - трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза,
дезоксирибонуклеаза и др. Применялись они обычно местно - в ингаляциях или
инстилляциях в ДП. Действие их основано на расщеплении комплекса мукопротеина
или ДНК, что уменьшает вязкость и эластичность мокроты. В настоящее время
применение протеолитических ферментов, особенно при лечении больных с
хронической бронхиальной обструкцией представляется нецелесообразным
вследствие увеличения риска кровохарканья (легочного кровотечения), усугубления
бронхиальной обструкции, аллергических реакций и усиления деструкции
межальвеолярных перегородок при дефиците a1-антитрипсина,
что потенцирует развитие центриацинарной эмфиземы легких, характерной для ХОБЛ.
Важным этапом в лечении хронических обструктивных заболеваний легких стало
появление в 1963 г. N-ацетил-L-цистеина, производного L-цистеина
(таблица), относящегося к группе тиолов. Содержащиеся в его молекуле реактивные
тиоловые (сульфгидрильные) SH-группы разрывают дисульфидные связи
мукополисахаридов мокроты, оказывая прямое муколитическое действие (рис. 2). В
результате деполимеризации макромолекул мокрота, в том числе и гнойная,
становится менее вязкой и адгезивной. К разжижению мокроты приводит и стимуляция
мукозных клеток, секрет которых способен лизировать фибрин, кровяные сгустки,
гной.
Ацетилцистеин как активный муколитический агент широко использовался в
клинике с середины 1960-х годов, но только в 1989 г. O.T.Aruoma и соавт.
обнаружили его неспецифическую активность, направленную на нейтрализацию
различных свободнорадикальных групп. Ацетилцистеин является мощным
антиоксидантом, оказывающим как прямое, так и непрямое действие даже в очень
низких концентрациях.
Прямое антиоксидантное действие препарата обусловлено наличием свободной
тиольной группы, взаимодействующей с электрофильными группами свободных
радикалов и реактивных кислородных метаболитов, ответственных за развитие
острого и хронического воспаления легочной ткани и ДП. Препарат инактивирует
практически все разновидности активных метаболитов кислорода, в том числе
наиболее реакционноспособные формы. Одним из благоприятных последствий этого
эффекта является защита антипротеаз (a1-антитрипсин
и др.) от разрушительного воздействия свободных радикалов, появляющихся в
большом количестве при развитии оксидативного стресса, и благодаря этому
замедление эластолитической деструкции легочной ткани, развития и
прогрессирования эмфиземы легких.
Непрямое антиоксидантное действие препарата обусловлено тем, что за счет
аминокислоты цистеина (образующейся при распаде ацетилцистеина) он является
предшественником глутатиона, принимающего участие в процессах детоксикации
организма, защиты слизистых ДП от внешних и внутренних повреждающих воздействий.
Таким образом, ацетилцистеин увеличивает синтез глутатиона. Это свойство
ацетилцистеина широко используется при лечении передозировки парацетамола.
Антиоксидантное действие ацетилцистеина косвенно влияет на продукцию
бронхиальной слизи, то есть оказывает мукорегуляторный эффект.
Нужно отметить, что в ряду муколитических средств ацетилцистеин -
единственный на сегодняшний день препарат, сочетающий в себе свойства муколитика
и антиоксиданта. Именно с антиоксидантной активностью ацетилцистеина связываются
перспективы длительного применения препарата больными ХОБЛ с целью
предотвращения обострений заболевания. Подтверждением этого являются результаты
недавно опубликованных метаанализов и контролируемых клинических исследований,
свидетельствующих о том, что продолжительный (в течение 3-6 мес) прием
ацетилцистеина в дозе 600 мг/сут сопровождается достоверным уменьшением частоты
и продолжительности обострений ХОБЛ на 20-25%. Одновременно получены
доказательства того, что длительный прием ацетилцистеина в течение 3 лет
(исследование BRONCUS - Bronchitis Randomized On NAC Cost Utility Study)
обусловливает уменьшение тяжести обострения заболевания, в том числе и
продолжительность антибактериальной терапии, а также демонстрирует отчетливое
положительное влияние на величину ОФВ1.
Однако в связи с тем, что до последнего времени практически не проводились
рандомизированные мультицентровые контролируемые исследования (за исключением
исследования BRONCUS, законченного в 2003 г.), доказывающие эффективность
применения муколитических препаратов при ХОБЛ, отношение к этим средствам в
национальных и международных руководствах по диагностике и лечению ХОБЛ
неоднозначно. Федеральная программа рекомендует применение муколитических
препаратов по необходимости и в периоды обострений, а также ремиссий. В то же
время в GOLD отмечается, что несмотря на улучшение состояния у некоторых
пациентов с вязкой мокротой, в целом эффективность муколитиков невелика, и,
следовательно, широкое использование этих препаратов не может быть рекомендовано
на основе существующих доказательств (уровень доказательности Д). Однако в GOLD
есть рекомендация по применению антиоксидантов, особенно NAC, которые снижают
частоту обострений ХОБЛ и могут иметь значение в лечении пациентов с частыми
обострениями (уровень доказательности В).
Таким образом, в настоящее время рекомендовано применение муколитиков как
вспомогательных средств при заболеваниях органов дыхания с образованием очень
вязкой, трудно отделяемой мокроты слизистого или слизисто-гнойного характера как
в стадии ремиссии, так и в стадии обострения. При этом наиболее целесообразным
считается использование ацетилцистеина как препарата, обладающего и
муколитическими, и антиоксидантными свойствами, доказавшего свою эффективность
при лечении больных ХОБЛ. По заключению проф. M.Decramer, результаты
исследования BRONCUS свидетельствуют о необходимости включения ацетилцистеина в
схемы ведения больных ХОБЛ.
![]() |
![]() |
![]() |
![]() |
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster |