Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 05/N 3/2007 СПЕЦИАЛИСТЫ / НЕВРОЛОГ

beta-Адреноблокаторы в профилактике мигрени


Г.Р.Табеева

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Мигрень является одним из самых частых неврологических заболеваний. Ее распространенность составляет около 14% в популяции (17% среди женщин и 8% среди мужчин). Клинические наблюдения за больными мигренью свидетельствуют о полиморфном характере этого заболевания. Это касается как клинических особенностей собственно приступа мигренозной цефалгии, так и множества проявлений в межприступный период. Чрезвычайной гетерогенностью отличаются такие характеристики, как частота и длительность приступов мигрени, наличие и выраженность симптомов про- и постдромального периодов. В соответствии с особенностями клинической картины традиционным в лечении мигрени является применение двух подходов: купирование приступа и профилактическое лечение. Несмотря на доказанную высокую эффективность, последний применяется неоправданно редко больным мигренью даже при наличии очевидных клинических показаний. Роль профилактической терапии мигрени
   
Анализ ведущих факторов дезадаптации у больных мигренью показывает, что в 80% случаев это головная боль. Однако среди других наиболее тяжело переносимых пациентами расстройств частыми являются симптомы постприступного периода (67%), продромального периода (57%), а также снижение активности, тошнота, фоно- и фотофобия в период мигренозной атаки. Важно, что согласно субъективным отчетам пациентов с мигренью основным фактором дезадаптации в межприступный период являются коморбидные расстройства, которые для мигрени практически облигатны.
   Изучение коморбидности мигрени имеет важное практическое значение. Прежде всего коморбидные расстройства принципиально затрудняют диагностику собственно мигрени. Во-вторых, коморбидные расстройства существенно утяжеляют течение основного заболевания. В-третьих, коморбидные расстройства играют значительную роль в хронификации мигрени. И наконец, коморбидные расстройства создают необходимость изменения терапевтической стратегии, назначения дополнительного лечения, при этом выбор конкретного препарата осложняется и это относится в одинаковой степени как к препарату для лечения мигрени (в том числе для купирования приступов), так и для лечения сопутствующей патологии. Высокая коморбидность мигрени вносит существенные ограничения при выборе конкретного препарата. Например, при сочетании мигрени с эпилепсией назначение антидепрессантов не является показанным из-за эпилептогенного потенциала, в частности, трициклических антидепрессантов. С другой стороны, понятно, что у таких больных оптимальным будет использование антиконвульсантов. У пациентов с мигренью и ишемическими транзиторными атаками или перенесенным инсультом в анамнезе для купирования собственно приступов мигрени следует с осторожностью назначать триптаны из-за их побочных эффектов, а в профилактике этих сочетанных состояний препаратами выбора могут стать b-адреноблокаторы. То же относится к сочетанию мигрени с эссенцальным тремором, что является непосредственным поводом для назначения именно b-адреноблокирующих средств.
   Одними из наиболее сложных являются взаимоотношения мигрени и инсульта. Прежде всего это сочетание может носить случайный характер и не предполагается причинно-следственной связи между ними, возможно лишь наличие общих факторов риска. Инсульт может протекать с клиническими признаками мигрени (когда собственно головная боль является проявлением верифицированного поражения мозга). Инсульт может развиваться непосредственно из приступа мигрени ("мигренозный инсульт"), при этом неврологический дефект качественно воспроизводит симптомы предшествующих мигренозных атак. Мигрень и инсульт могут иметь общую причину, что наблюдается при таких редких заболеваниях, как митохондриальные энцефалопатии, антифосфолипидный синдром, васкулиты и др. Наиболее высокая ассоциация мигрени с цереброваскулярными заболеваниями характерна для женщин репродуктивного возраста, страдающих мигренью с аурой: около 19% инсультов у пациенток моложе 50 лет связано с мигренью.
   Хорошо изученным аспектом мигрени является ее высокая коморбидность с психическими расстройствами. В целом для мигрени типичным является наличие расстройств тревожного спектра. Распространенность тревоги и фобии при мигрени вдвое выше (54 и 40%), чем у индивидуумов без мигрени (27 и 20% соответственно).
    Еще одним частым коморбидным для мигрени состоянием является эссенциальный тремор. Как и мигрень, эссенциальный тремор является частым неврологическим заболеванием. Примерно половина случаев эссенциального тремора и большинство мигрени - семейные. Проспективные наблюдения за больными с мигренью и эссенциальным тремором показали, что мигрень наблюдается у 83% больных с эссенциальным тремором, по сравнению с 18% среди больных без тремора. А среди больных мигренью эссенциальный тремор встречался в 17% случаев по сравнению с 1% контрольной группы без мигрени. Эти данные указывают, что сосуществование этих двух заболеваний встречается существенно чаще, чем каждое в отдельности, а поэтому не случайно. Изучение коморбидности имеет принципиальное значение для выбора тактики профилактической терапии. С одной стороны, характер коморбидного расстройства может быть определяющим приоритеты фармакотерапии, а с другой - может существенно сужать круг имеющихся терапевтических возможностей.    

Принципы профилактики мигрени
   
В практическом ведении больных мигренью существует хорошо изученная закономерность, что успех лечения этого заболевания в целом определяется ранним и более активным назначением превентивной терапии. Тем не менее фактом является крайне низкий показатель использования методов профилактики даже среди больных, имеющих очевидные показания для превентивного лечения. Результаты American Migraine Study II (AMSII), большого телефонного интервью, продемонстрировали недостаточное использование профилактики мигрени: только 5% больных мигренью получают профилактическое лечение. При этом около 35% всех больных мигренью испытывают 2 атаки и более в месяц и 53% больных крайне тяжело переносят приступы. Результаты другого крупного эпидемиологического исследования American Migraine Prevalence and Prevention (AMPP), включающего 120 000 человек взрослого населения, показали, что 63,7% больных никогда не использовали профилактическую терапию, 6,3% использовали средства профилактики, но по другому поводу (сосуществующего заболевания), 19,5% имели безуспешный опыт превентивной терапии. Только 6,3% больных мигренью на момент обследования находились на профилактическом лечении. При этом у 31% пациентов имелись все критерии показаний для проведения профилактической терапии.
   В повседневной практике недооценивается тот факт, что основная проблема больных с эпизодической мигренью состоит в высокой вероятности трансформации ее в хроническую форму, которая трудно поддается терапии и имеет плохой прогноз. Поэтому роль профилактики состоит не столько в борьбе с острой болью и другими симптомами мигрени, сколько в предотвращении прогрессирования заболевания - это становится основным фокусом профилактики мигрени. Своевременное использование современных методов превентивной терапии может существенно модифицировать или предотвратить трансформацию в хроническую форму и крайнюю степень дезадаптации, которые характеризуют небольшую, но весьма значимую часть популяции больных мигренью. Другим существенным препятствием успешного лечения мигрени является использование неспецифических средств с ограниченной эффективностью, которые не входят в современные стандарты профилактики мигрени. Примером этого может служить сложившаяся традиция применения вазоактивных, ноотропных, метаболических препаратов с целью лечения головной боли. Как известно, эти классы препаратов не обладают эффективностью лечения мигрени.    

Фармакологические средства, используемые для профилактики мигрени, включают несколько групп:
   
1. b-Адреноблокаторы (пропранолол, метопролол, атенолол, тимолол).
   2. Антагонисты серотонина (метисергид, пизотифен).
   3. Блокаторы Са-каналов (верапамил, нимодипин, флунаризин).
   4. НПВП (ибупрофен, индометацин, рофекоксиб).
   5. Ингибиторы МАО (фенелзин).
   6. Антидепрессанты: ТЦА (амитриптилин, нортриптилин, доксепин); СИОЗС (флуоксетин), СИОЗСН (венлафаксин).
   7. Препараты токсина ботулизма.
   8. Антиконвульсанты (вальпроевая кислота, габапентин, ламотриджин, топирамат).
   Наличие коморбидного заболевания вносит коррекцию дозы превентивного средства. Например, используемая для профилактики мигрени доза амитриптилина в 25 мг является субтерапевтической для депрессии, поэтому она должна быть повышена до 75 мг. Во всех случаях коморбидности доза должна быть оптимальной для обоих заболеваний. В некоторых ситуациях предпочтительным является использование двух препаратов для лечения каждого заболевания, чем использовать один в субоптимальной дозе. Поэтому при выборе препарата для профилактического лечения мигрени необходимо руководствоваться следующими принципами: эффективность, потенциальные побочные эффекты, родственные показания и противопоказания, обусловленные коморбидным состоянием.   

Режим дозирования лекарственного препарата

КОРВИТОЛ(r) (метопролола тартрат)
Корвитол(r) имеет официальное показание - профилактика приступов мигрени.
Корвитол(r) для профилактического лечения мигрени используют в следующих дозировках:
• 100 мг в сутки в 1 или 2 приема для пациентов с нормальным или повышенным артериальным давлением;
• 50 мг в сутки в 1 или 2 приема для пациентов с пониженным артериальным давлением.
Интервал между приемами - 12 - 24 часа. Курс лечения - 3 месяца.
По прошествии 3-х месячного курса терапии препарат отменяют в течение
10 дней, постепенно снижая дозу (частоту приемов).

Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных
средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

Показания для профилактической терапии мигрени (U.S. Headache Consortium Guidelines)

• Повторяющиеся приступы мигрени, которые снижают повседневную активность, несмотря на прием купирующих средств (т.е. два приступа или более
в месяц, которые вызывают дезадаптацию длительностью
і 3 дней или более редкие приступы, но вызывающие более глубокую дезадаптацию)
• Неэффективность, побочные эффекты или противопоказания для средств
купирования
• Чрезмерное использование абортивных средств
• Специальные обстоятельства, такие как гемиплегическая мигрень или атаки с высоким риском стойкого неврологического дефекта
• Очень высокая частота головных болей (более 2 раз в месяц) или паттерн увеличения частоты со временем с риском развития медкаментозно-индуцированной головной боли в результате повторяющегося использования абортивных средств
• Предпочтения пациентов

 

Принципы фармакологической профилактики мигрени

• Выбрать среди высокоэффективных профилактических средств препарат, основываясь на эффективности, переносимости и коморбидности
• Использовать рекомендуемую терапевтическую дозу и схему титрования
• Модифицировать схему титрования на основании переносимости и терапевтического ответа
• При наличии коморбидного заболевания терапевтическая доза должна быть адекватной для обоих заболеваний

Механизмы антимигренозной активности b-адреноблокаторов
   
Механизмы антимигренозного действия b-адреноблокаторов связывают прежде всего с их способностью подавлять вазодилатацию церебральных сосудов. Хотя это трудно согласуется с эффективностью b-блокаторов и при мигрени с аурой, которая характеризуется снижением церебрального кровотока. Влияние b-адреноблокирующих средств на центральные катехоламинергические системы подтверждается при изучении феномена контингентного негативного отклонения (КНО). КНО представляет собой связанный с событием медленный негативный потенциал, возникающий между двумя стимулами, который при мигрени характеризуется значительным увеличением амплитуды и снижением его габитуации. После 3-месячного лечения b-адреноблокаторами указанные характеристики полностью соответствуют нормальным значениям. При этом показана прямая, высокой степени корреляция между степенью динамики параметров КНО и клиническим ответом на b-блокаторы. Схожая зависимость клинических ответов на b-адреноблокаторы показана и для параметров слуховых вызванных потенциалов. Эти исследования указывают на центральные катехоламинергические эффекты b-адреноблокаторов как реальный механизм их антимигренозного действия.
   Все b-адреноблокаторы в той или иной степени обладают поведенческими побочными эффектами, такими как сонливость, слабость, нарушения сна, ночные кошмары, депрессия, нарушения памяти, галлюцинации, указывающие на воздействие на ЦНС. Преходящий характер, умеренность и удовлетворительная переносимость этих побочных эффектов не вызывает случаев отказа от терапии. Такие побочные эффекты, как замедление пульса и импотенция, возникают крайне редко у больных мигренью при лечении b-адреноблокаторами.
   Собственно антимигренозное действие b-адреноблокаторов осуществляется благодаря ингибиции b1-опосредованных механизмов. Блокада пресинаптических b1-адренорецепторов сопровожается подавлением высвобождения норадреналина. В экспериментальных исследованиях у крыс показан эффект подавления активации нейронов locus coeruleus после введения b-блокатора. Этот механизм может объяснять возможные центральные эффекты b-адреноблокаторов. Как известно, locus coeruleus играет ведущую роль в патофизиологии мигрени благодаря своим множественным функциям:
   1) регуляция церебрального кровотока (активационным эффектом является снижение уровня кровотока преимущественно в затылочных долях);
   2) регуляция проницаемости гематоэнцефалического барьера;
   3) регуляция поведенческой и когнитивной деятельности посредством a-, b-адренорецепторов;
   4) модуляция проведения болевого импульса посредством a-адренорецепторов;
   5) активация c-fos белка - маркера ноцицептивной экспрессии.
   В целом предполагаемые механизмы центральных эффектов b-адреноблокаторов связаны с ингибицией центральных b-адренорецепторов и влиянием на адренергическую трансмиссию, взаимодействием с серотониновыми рецепторами и перекрестной модуляцией серотониновой системы.
   Остается не совсем понятным: является ли профилактический эффект b-адреноблокаторов свойством этих препаратов как класса или клиническая эффективность при мигрени является специфическим качеством отдельных представителей?
   Фармакокинетические свойства b-адреноблокаторов, которые традиционно изучаются с точки зрения возможных механизмов антимигренозного действия, связаны с селективностью по отношению к b1-субтипам адренорецепторов, липофильностью и способностью проникновения в ЦНС, мембраностабилизирующими свойствами, симпатомиметической активностью, свойствами аффинитета к определенным подтипам 5-НТ-рецепторов.
   Селективность по отношению к b1-адренорецепторам, по-видимому, не является определяющим в профилактическом действии при мигрени, поскольку различные в этом отношении b-адреноблокаторы проявляют одинаковую эффективность. Свойства блокады b2-адренорецепторов также, по-видимому, связаны с собственно антимигренозной активностью. Сопоставления клинической эффективности b-адреноблокаторов с различными фармакокинетическими свойствами позволили полагать, что липофильность и возможности проникать в ЦНС, так же как и мембраностабилизирующие свойства этих препаратов, не являются определяющими в профилактическом лечении мигрени. Известно, что четыре представителя b-адреноблокаторов (ацебутолол, алпренолол, окспренолол и пиндолол) обладают свойствами парциальной симпатомиметической активности и одновременно демонстрируют отсутствие профилактического эффекта в лечении мигрени (в клинических исследованиях не получены различия с плацебо-эффектами). С практической точки зрения эти результаты служат основанием для выводов, что b-адреноблокаторы, которые обладают свойствами парциальных агонистов a-адренорецепторов и соответственно симпатомиметической активностью, не должны быть рекомендованы для профилактической терапии мигрени.   

Клиническая эффективность b-адреноблокаторов
   
Возможности клинического применения b-адреноблокаторов в профилактическом лечении мигрени впервые обнаружены в 1966 г. R.Rabkin, когда было отмечено облегчение приступов мигрени у пациента, получающего пропранолол для лечения стенокардии. В последующем были проведены многочисленные контролируемые исследования, которые показали эффективность при мигрени не только пропранолола, но и других b-адреноблокаторов (метопролол, надолол, атенолол, тимолол и бисопролол). Напротив, некоторые другие представители - алпренолол, окспренолол, пиндолол и ацебутолол - не проявили такой эффективности.
   Среди всех фармакологических средств, используемых для профилактики мигрени, b-адреноблокаторы являются наиболее изученными, их эффективность используют как эталон сравнительных исследований. По сути b-адреноблокаторы являются "золотым стандартом" профилактики мигрени. Широта их использования связана с высоким уровнем доказательности и безопасности (уровень А) в клинических исследованиях. Метаанализ 28 клинических исследований, включавших 1535 пациентов, подтвердил полученные ранее выводы о степени эффективности различных представителей b-блокирующих средств. Другим фактором, определяющим частоту использования b-блокаторов в профилактическом лечении мигрени, является возможность контроля коморбидных расстройств, которые характерны для мигрени. Так, b-блокаторы являются препаратами выбора при мигрени в случае наличия артериальной гипертензии, признаков цереброваскулярной патологии, ишемической болезни сердца, тревожных и фобических расстройств, эссенциального тремора, панических атак, обмороков.
   Среди всех b-адреноблокирующих средств наиболее интенсивно изучаются и применяются в клинической практике два представителя - пропранолол и метопролол. Несмотря на использование различных доз в профилактике мигрени, установлены наиболее эффективные дозы: 160 мг/сут для пропранолола и 200 мг/сут для метопролола. В целом эффективность b-блокаторов достаточно высока: 50% редукция частоты приступов мигрени достигается у 60-80% пациентов.
   Плацебо-контролируемые исследования демонстрируют сопоставимые превосходства эффективности пропранолола и метопролола в профилактическом лечении мигрени, а именно в 50% снижении частоты приступов. Метопролол в двух плацебо-контролируемых исследованиях, включающих 77 (P.Kangasneimi и соавт., 1987) и 59 (T.Steiner и соавт., 1988) пациентов, показал высокую эффективность не только в отношении снижения частоты приступов мигрени, но и по показателям длительности приступов, количества дней с головной болью в месяц, а также количества потребляемых анальгетиков для облегчения боли при мигрени.
   Сравнительные исследования эффективности двух ведущих представителей b-адреноблокирующих средств, пропранолола и метопролола, демонстрируют сопоставимо высокую их эффективность в профилактике мигрени. Однако изучение их влияния на тромбоцитарную активность показало противоположные эффекты. Так, в исследовании R.Joseph, T.Steiner и соавт. (1988 г.) получено снижение агрегации тромбоцитов при применении терапевтических доз метопролола и повышение этих показателей при лечении пропранололом. Эти эффекты активации тромбоцитов связаны со свойствами блокады b2-адренорецепторов, к которым относят b-адренорецепторы тромбоцитов. Пропранолол как потенциальный и неселективный b-адреноблокатор ингибирует b2-адренорецепторы тромбоцитов и путем высвобождения b2-рецепторной активности увеличивает чувствительность тромбоцитов к эндогенным катехоламинам. Метопролол, который не имеет свойств блокады b2-рецепторов, возможно, снижает тромбоцитарную активность посредством повышения уровня цАМФ и снижения активации адреналина. Эти антитромбоцитарные эффекты метопролола имеют определенное значение в контексте рассмотрения мигрени в связи с высокой ее коморбидностью с цереброваскулярными заболеваниями и актуальным в связи с повышенным риском возникновения ишемического инсульта у больных мигренью в целом.
   Практическое использование метопролола предполагает соблюдение рекомендуемых для профилактики мигрени доз: 100 мг в сутки в 1 или 2 приема для пациентов с нормальным или повышенным артериальным давлением (инструкция); 50 мг в сутки в 1 или 2 приема для пациентов с пониженным артериальным давлением. Интервал между приемами препарата - 12-24 ч. Курс профилактического лечения - около 3 мес. Отмену препарата при достижении эффекта стабильного урежения приступов осуществляют постепенно в течение 10 дней, медленно снижая дозу (частоту приемов).



В начало
/media/refer/07_03/58.shtml :: Wednesday, 20-Jun-2007 10:21:09 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster