Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 05/N 4/2007 СПЕЦИАЛИСТЫ / КАРДИОЛОГ

клинические исследования, актуальные для врачей поликлиник Антагонисты кальция в практике врача поликлиники: современный взгляд на проблему


Д.В.Небиеридзе

ГНИЦ профилактической медицины, Москва

Широко применяемые в настоящее время в кардиологической практике антагонисты кальция (АК) являются гетерогенной группой лекарств, различающихся как по химической структуре, так и по селективности воздействия на различные отделы сердечно-сосудистой системы.
   Антагонисты кальция являются одним из пяти классов антигипертензивных препаратов, эффективность которых была доказана как в плацебо-контролируемых, так и сравнительных исследованиях с изучением полученных конечных точек. Так, в исследовании STONE (Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly) установлено, что у 1632 пожилых людей (возраст 60-79 лет) длительное время (в среднем 30 мес) получавших терапию пролонгированным нифедипином, частота развития сердечно-сосудистых заболеваний - ССЗ (в основном мозговых инсультов) оказалось на 60% меньше, чем у лиц, принимавших плацебо. Сходные данные были получены в исследованиях SYST - Eur (Systolic hypertension - Europe) и SYST - China (Systolic hypertension in China) при сопоставлении нитрендипина и плацебо.
   Первым исследованием, в котором антагонисты кальция показали сопоставимую эффективность с диуретиком и b-блокатором в плане снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний - (ССЗ), было шведское исследование STOP Hypertension-2. (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension). У 6614 пациентов, получавших либо дигидропиридиновый антагонист кальция (фелодипин или исрадипин), либо диуретик и/или b-блокатор, либо ингибитор ангиотензинпревращающего фермента - ИАПФ (эналаприл или лизиноприл), эффективность указанных антигипертензивных препаратов оказалась сопоставимой. В целом не было установлено различий между ними по влиянию на смертность от ССЗ. Аналогично в крупномасштабном рандомизированном исследовании INSIGHT (Intervention as a Goal in Hypertension Treatment), в котором у 6321 больного умеренной и высокой АГ в течение 4 лет изучали эффективность пролонгированного нифедипина и диуретиков (25 мг гидрохлортиазида в комбинации с 2,5 мг амилорида), не выявлено значимых различий между группами по первичным конечным точкам (ИМ + инсульт + смерть от ССЗ) и общей смертности. Вместе с тем, в метаанализе крупномасштабных исследований отмечено, что АК более эффективно, чем другие классы препаратов, предупреждают развитие инсульта. В этом отношении особняком стоит исследование NORDIL. Это единственное исследование, в котором продемонстирировано статистически значимое снижение инсультов на фоне применения АК по сравнению с b-блокаторами и диуретиками. В указанном рандомизированном проспективном исследовании, длившемся 4,5 года и включившем 10 881 нелеченных ранее пациента с АГ в возрасте 50-74 лет, сравнивалась эффективность дилтиазема (180-360 мг в сутки) и b-блокаторов или диуретиков. Частота первичных конечных точек (суммарная, включавшая инсульты, ИМ и смерть от других сердечно-сосудистых причин) оказалась одинаковой в обеих группах лечения. Вместе с тем частота фатальных и нефатальных инсультов оказалась достоверно ниже в группе дилтиазема (-20%, р=0,04 ), несмотря на то что степень снижения артериального давления (АД) в группе дилтиазема оказалась чуть меньше (-20,3/18,7 мм рт. ст. против -23,3/18,7 мм рт. ст. в группе b-блокаторов или диуретиков), что исследователи объясняют недостаточно высокой дозировкой дилтиазема. Возможным объяснением эффективности дилтиазема в плане профилактики инсульта считается антиатерогенный эффект препарата и способность снижать активность симпатической нервной системы (СНС). В свою очередь антиатерогенный эффект, свойственный АК, связан со способностью этого класса корригировать дисфункцию эндотелия (ДЭ). В настоящее время ДЭ рассматривается как ранняя фаза развития атеросклероза и атеротромбоза. В связи с этим коррекцию ДЭ на фоне антигипертензивной терапии можно рассматривать как дополнительный антиатерогенный эффект препарата.
   Собственные данные свидетельствуют не только об антигипертензивной эффективности, но и улучшении эндотелиальной функции (ЭФ) на фоне лечения дилтиаземом. В данном случае речь идет о ретардированной лекарственной форме Алтиазем(r) РР .   

Материалы и методы
   
В открытое сравнительное рандомизированное перекрестное контролируемое исследование длительностью 12 нед было включено 30 мужчин в возрасте 30-65 лет с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (АГ), отобранных из случайной выборки ранее обследованной неорганизованной популяции мужчин. После рандомизации пациенты попеременно получали дилтиазем (препарат Алтиазем(r)РР в дозе 180-360 мг в сутки) и эналаприл (препарат Берлиприл в дозе 10-20 мг в сутки). Оценка ЭФ проводилась на основании динамики эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией и определения биохимических маркеров (стабильных метаболитов NO в сыворотке крови, экспрессии и активности фермента еNOS в культуре клеток).   

Результаты
   
В исследовании была установлена практически одинаковая антигипертензивная эффективность дилтиазема и эналаприла. На фоне лечения обоими препаратами достоверно снизилось систолическое и диастолическое АД. Выявлено также улучшение ЭФ на фоне лечения обоими препаратами. Прирост ЭЗВД на фоне лечения дилтиаземом составил 4,5 ± 1,2%, а на фоне лечения эналаприлом - 6,5% ± 1,0. В обоих случаях прирост ЭЗВД по сравнению с исходным был достоверен (р<0,005). Улучшение ЭФ на фоне лечения обоими препаратами подтверждалось динамикой биохимических маркеров ЭФ, однако механизм влияния этих препаратов на ЭФ различался: дилтиазем улучшал ЭФ за счет увеличения активности еNOS (фермент, непосредственно участвующий в образовании оксида азота), тогда как эналаприл - за счет увеличения экспрессии еNOS. В группе дилтиазема произошло достоверное увеличение активности еNOS на 21%, (р<0,004), в то же время не отмечено динамики экспрессии еNOS. В группе лечения эналаприлом, наоборот, была выявлена достоверная динамика экспрессии еNOS на 7,6% (р<0,003), а динамика активности еNOS была недостоверной.

Клиническая классификация антагонистов кальция

С клинической точки зрения наиболее значимым представляется разделение АК на:
   • недигидропиридины, к которым относятся фенилалкиламины (верапамил) и бензотиазепины (дилтиазем), которые в одинаковой степени блокируют кальциевые каналы в сердце и кровеносных сосудах, угнетают автоматизм синусового узла, замедляют АВ-проводимость, снижают сократимость миокарда;
   • производные дигидропиридина (селективно блокируют кальциевые каналы в кровеносных сосудах, не замедляют атриовентрикулярную проводимость, в меньшей степени снижают сократительную способность миокарда): нифедипин, амлодипин, лацидипин и др.


   

Режим дозирования лекарственного препарата

АЛТИАЗЕМ(r) РР (дилтиазема резинат)
   
Предназначен для лечения артериальной гипертензии, профилактики и лечения приступов стенокардии (в том числе стенокардии Принцметала).
   Алтиазем(r)РР назначают по 1 капсуле (180 мг) каждые 12 часов. Капсулу следует принимать перед едой, целиком, запивая небольшим количеством воды. Отпускается по рецепту!
   
   Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных
   средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.


   

 

Практические рекомендации

При изучении влияния препаратов на метаболические показатели (общий холестерин, триглицериды, холестерин липопротеинов высокой плотности и глюкозу крови) не было выявлено достоверной динамики, что свидетельствует об их метаболической нейтральности. Таким образом, пульс-урежающий АК дилтиазем является не только адекватным антигипертензивным препаратом, но и улучшает ЭФ и является метаболически нейтральным. В связи с этим указанный препарат может быть средством выбора у широкого круга больных АГ, особенно с сопутствующими метаболическими нарушениями, сахарным диабетом и ишемической болезнью сердца (ИБС). Кроме того, дилтиазем может быть препаратом выбора, если нужна пульс-урежающая терапия, но b-блокаторы противопоказаны (при хронической обструктивной болезни легких, перемежающейся хромоте). Этот препарат занимает выгодное промежуточное положение между дигидропиридиновыми АК и производными верапамила. В отличие от верапамила дилтиазем не вызывает резкой кардиодепрессии, а в отличие от препаратов дигидропиридинового ряда - активации СНС. В связи с этим у многих пациентов, которым нужна пульс-урежающая терапия, особенно склонных к запорам, препаратом выбора является дилтиазем.

   

Выводы
   
Выявленное в нашем исследовании улучшение ЭФ на фоне применения дилтиазема перекликается с другими исследованиями о данном эффекте АК и объясняет их антиатерогенные свойства. Так, в исследовании VHAS (Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study) выявлена одинаковая частота сердечно-сосудистых осложнений при лечении Верапамилом-SR и диуретиком хлорталидоном у 1414 больных АГ. Однако Верапамил-SR превосходил хлорталидон по скорости замедления прогрессирования толщины интима-медиа сонных артерий (р<0,01) при сопоставимом снижении АД.
   В уже упомянутом исследовании INSIGHT (Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) среди больных, получавших нифедипин, отмечалось более выраженное замедление утолщения интима-медиа сонных артерий, чем у пациентов, получавших диуретики. Эти и другие исследования нашли отражение в последних Европейских и Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ: нишей для применения АК (как дигидропиридиновых, так и недигидропиридиновых) является АГ с сопутствующим атеросклерозом магистральных сосудов. Кроме того, общими показаниями к применению всех АК является АГ различного генеза, включая купирование гипертонических кризов, а также профилактику и купирование приступов стенокардии различной природы (включая вазоспастическую стенокардию).
   Вместе с тем очень важным для практического врача является разделение АК на две большие подгруппы, исходя из их влияния на СНС, которая, как известно, играет важную роль не только в повышении и поддержании уровня АД, но и в возникновении ряда других негативных эффектов, значительно увеличивающих риск развития сердечно-сосудистых осложнений.
   • Первая подгруппа - так называемые пульс-урежающие АК (верапамил и дилтиазем). Эти препараты снижают сократимость миокарда, уменьшают частоту сердечных сокращений, а также обладают антиаритмическим действием и замедляют атриовентрикулярную проводимость. За счет этих свойств препараты улучшают функцию вегетативной нервной системы, сохраняя баланс между симпатической и парасимпатической нервной системой и снижают потребность миокарда в кислороде.
   • Вторая подгруппа - увеличивающие частоту пульса АК, или дигидропиридины. У этих препаратов преобладает способность вызывать дилатацию периферических артерий, в результате чего рефлекторно повышается тонус СНС и увеличивается частота сердечных сокращений (ЧСС).
   В связи с этим, как свидетельствуют результаты многочисленных исследований, отмечаются различия в эффективности дигидропиридиновых и недигидропиридиновых АК в различных клинических ситуациях. Пульс-урежающие недигидропиридиновые АК (верапамил, дилтиазем) являются эффективным и безопасным средством для лечения различных форм ИБС, тогда как дигидропиридиновые антагонисты кальция вызывают нежелательные эффекты в острых состояниях, таких как нестабильная стенокардия и острый инфаркт миокарда, вероятнее всего за счет активации СНС. Так, в исследовании HINT (Holland Inter - university Nifedipine Trial) было показано, что при внутривенном применении короткодействующего дигидропиридинового АК нифедипина частота неблагоприятных исходов (рецидивирующая ишемия и инфаркт миокарда) в течение первых 48 ч (от момента госпитализации) была достоверно выше, чем при использовании метопролола. Другое исследование продемонстрировало повышение ранней летальности у этих больных на фоне терапии нифедипином по сравнению с нитратами и/или b-адреноблокаторами. Напротив, вводимый внутривенно недигидропиридиновый АК дилтиазем достоверно снижал частоту развития некоторых неблагоприятных исходов (ангинозные приступы, ишемические изменения миокарда на ЭКГ) в течение первых двух суток и по своей эффективности превосходил внутривенное введение нитроглицерина. Применение дигидропиридиновых АК следует ограничивать случаями вазоспастической стенокардии и стабильной стенокардии напряжения (пролонгированные препараты). Не случайно впервые в новых Европейских рекомендациях по контролю АГ произошло разделение АК на две группы: дигидропиридиновые и недигидропиридиновые. Кроме общих показаний к применению этих двух подгрупп препаратов, у недигидропиридиновых АК есть дополнительное показание - лечение тахиаритмий как факт, признающий симпатолитический эффект указанного подкласса АК.
   



В начало
/media/refer/07_04/21.shtml :: Saturday, 21-Jul-2007 17:48:32 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster