Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 05/N 4/2007 СПЕЦИАЛИСТЫ / КАРДИОЛОГ

клинические исследования, актуальные для врачей поликлиник Коррекция сосудистой жесткости и улучшение функции эндотелия при гиполипидемической терапии


С.В.Недогода, В.В.Цома, Т.А.Чаляби, У.А.Брель

Волгоградский медицинский университет

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются одной из ведущих причин смерти в большинстве развитых стран. Важную роль в патогенезе многих заболеваний сердечно-сосудистой системы играет повышение жесткости и снижение эластичности крупных артерий. Исторически крупные артерии считались пассивными участниками транспорта и перераспределения крови. Недавние исследования показали, что крупные артерии являются самостоятельным функционирующим органом, обеспечивающим не только перераспределение крови, но и обладающим эндокринными и паракринными функциями, а также смягчающим пульсовую волну. Последний аспект обеспечивает поглощение энергии во время систолического компонента пульсового потока и уменьшение работы сердечной мышцы.
   Субисследование CAFЕ (Conduit Artery Functional Evaluation), выполненное в ходе одного из наиболее крупных исследований у пациентов с артериальной гипертензией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), убедительно показало, что улучшение эластичности крупных сосудов ассоциируется с лучшим прогнозом для жизни пациентов.
   Поэтому особый интерес представляет возможность коррекции сосудистой жесткости и улучшения функции эндотелия при гиполипидемической терапии. В связи с этим проведено исследование, целью которого стало изучение влияния монотерапии аторвастатином в дозе 10 мг/сут на жесткость сосудов и функциональное состояние эндотелия у пациентов с дислипидемией IIa/IIb типа и высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.   

Материалы и методы
   
В исследование были включены пациенты с дислипидемией IIa/IIb типа и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которым был назначен аторвастатин в дозе 10 мг в сутки (препарат Липтонорм). Длительность терапии составила 12 нед. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование, представлена в табл 1.
   Для диагностики дислипидемии использовались критерии, рекомендованные Национальными российскими рекомендациями по лечению атеросклероза: общий холестерин (ОХ) > 5 ммоль/л, липопротеины низкой плотности (ЛПНП) > 3 ммоль/л, липопротеины высокой плотности (ЛПВП) < 1 ммоль/л, триглицериды (ТГ) > 1,7 моль/л. Степень, стадию артериальной гипертензии и риск развития сердечно-сосудистых осложнений определяли в соответствии с Рекомендациями ВНОК по диагностике и лечению артериальной гипертензии. Пациенты находились на стабильной гипотензивной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента в течение всего периода наблюдения. В исследование не включали больных с вторичной дислипидемией, наследственной гиперхолестеринемией, симптоматической артериальной гипертензией.
   У всех пациентов исходно, через 4 и 12 нед лечения определяли липидный спектр крови, скорость пульсовой волны и эндотелийзависимую дилатацию плечевой артерии во время пробы с реактивной гиперемией.
   Для контроля безопасности терапии также оценивались такие биохимические параметры, как, уровень АлАТ, АсАТ, креатининфосфокиназа и креатинин. Критерием для отмены терапии было повышение трансаминаз в 3 раза выше нормы, повышение КФК в 5 раз выше нормы на фоне терапии.
   Эластичность артерий оценивалась по изменению скорости распространения пульсовой волны - СПВ (аппарат COLSON).
   Критерием эндотелиальной дисфункции было расширение плечевой артерии менее 7% или ее сужение. В норме плечевая артерия расширяется на 0,2-0,5 мм. По оценкам экспертов, средняя ошибка метода составила 0,04 мм, а максимальная, ошибка не превышала 0,1 мм. Показано, что прирост диаметра плечевой артерии на 4-8% существенно превышает фоновую вариабельность показателя. В клинических исследованиях на больших когортах больных увеличение диаметра артерии на 2% в результате лечения является достаточным, чтобы судить об улучшении эндотермальной функции (ЭФ).
   Потокзависимая вазодилатация рассчитывалась, исходя из диаметра сосуда, по формуле: (диаметр при реактивной гиперемии - диаметр исходный) / диаметр исходный ґ 100%.   

Таблица 1. Клиническая характеристика больных, получавших аторвастатин

Показатель Значение
Пол (мужчины/женщины) 7/13
Возраст, лет 62,6 ± 6,7
Индекс массы тела 29,8 ± 6,3
Артериальная гипертензия I степени 2
Артериальная гипертензия II степени 18
Давность артериальной гипертензии, лет 12,2 ± 5,7
Отягощенная наследственность, число пациентов 9
ТИА** в анамнезе, число пациентов 2
ОНМК*** в анамнезе 2
Наличие ГЛЖ*, число пациентов 11
Ишемическая болезнь сердца 9
Курение, число пациентов 6
Примечание.
* ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка;
** ТИА - транзиторная ишемическая атака;
*** ОНМК - острые нарушения мозгового кровообращения.

Таблица 2. Динамика показателей липидного профиля при терапии

аторвастатином (Липтонормом).

Показатель Исходно 4 нед 12 нед
ОХ, мм 6,20 ± 1,10 4,30 ± 0,50 4,20 ± 0,50
ЛПНП, мм 4,50 ± 0,95 2,70 ± 0,50 2,40 ± 0,50
ТГ, мм 1,40 ± 0,40 1,20 ± 0,50 1,19 ± 0,30
ЛПВП, мм 1,23 ± 0,30 1,23 ± 0,30 1,23 ± 0,20

Таблица 3. Изменение скорости пульсовой волны при терапии

аторвастатином (Липтонормом)

Показатель Исходно 4 нед 12 нед
СПВ КФ, м/с 13,95 ± 3,1 12,3 ± 2,0 10,14 ± 1,9
СПВ КР, м/с 9,62 ± 1,1 8,6 ± 1,3 9,68 ± 1,5
Примечание.
СПВ КФ - СПВ на каротидно-феморальном участке;
СПВ КР - СПВ на каротидно-радиальном участке.

Таблица 4. Динамика структурно-функциональных показателей плечевой артерии при терапии аторвастатином (Липтонормом).

Показатель Исходно Через 12 нед
Исходный диаметр ПА (проба с РГ), мм 3,60 ± 0,38 3,70 ± 0,4
Потокзависимая дилатация, % 5,90 ± 3,30 8,90 ± 3,5
Начальная скорость кровотока, м/с 0,85 ± 0,50 0,95 ± 0,2
Прирост линейной скорости кровотока, % 92,9 ± 250 103,3 ± 36
Примечание. ПА - плечевая артерия

Режим дозирования лекарственного препарата

ЛИПТОНОРМ(r) (аторвастатин)
   
Рекомендуемая начальная доза - 10 мг 1 раз в сутки. Далее дозу подбирают индивидуально в зависимости от содержания холестерина ЛПНП. Изменять дозу следует с интервалом не менее 4 нед. Максимальная суточная доза - 80 мг в 1 прием.
   При первичной (гетерозиготной наследственной и полигенной) гиперхолестеринемии (тип IIa) и смешанной гиперлипидемии (тип IIb) лечение начинают с рекомендуемой начальной дозы, которую повышают через 4 нед терапии в зависимости от клинической эффективности. Максимальная суточная доза составляет 80 мг.
   При гомозиготной наследственной гиперхолестеринемии диапазон доз такой же, как и при других типах гиперлипидемии. Начальную дозу устанавливают индивидуально в зависимости от выраженности заболевания.
   
   Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных
   средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

Результаты
   
Через 1 мес от начала лечения аторвастатином уровень ОХ достоверно снизился на 30% (p<0,05), липопротеинов низкой плотности - на 40.5% (p<0,05), триглицеридов - на 11.2% (p<0,05). Трехмесячная терапия сопровождалась еще большим снижением уровня ОХ на 32,9% (p<0,05), липопротеинов низкой плотности - на 45,3% (p<0,05) и триглицеридов на 15,1% от исходного уровня (p<0,05). Изменений ЛПВП в ходе терапии выявлено не было, что можно объяснить их исходным уровнем, близким к нормальному (табл. 2).
   Согласно Европейским и Российским рекомендациям, целевой уровень ЛПНП менее 3,0 ммоль/л у пациентов с дислипидемией IIa или IIb типа и наличием 2 факторов риска через 4 недели лечения достигли у 75% пациентов. При продолжении терапии (еще через 8 нед) целевой уровень ЛПНП менее 2,5 ммоль/л был достигнут у всех пациентов очень высокого риска с ИБС/эквивалентами ИБС и у 90% пациентов с высоким риском ИБС.
   Наряду с позитивными изменениями липидного спектра после 12-недельной терапии систолическое АД дополнительно снизилось с 143,6 ± 2,8 до 140,7 ± 3 мм рт .ст. При этом достоверных изменений диастолического АД выявлено не было.
   При оценке изменений сосудистой жесткости артерий эластического и мышечного типа было отмечено достоверное улучшение эластичности сосудов как крупного, так и мелкого калибра. Так, через 4 нед терапии КФ СПВ уменьшилась на 11,8% (p<0,05), а КР СПВ - на 10,6% (p<0,05). После 3 мес гиполипидемической терапии наблюдалось дальнейшее снижение КФ СПВ - на 27,3% (p<0,05), но при этом отсутствовала значимая динамики со стороны КР СПВ (табл. 3).
   Результаты оценки функции эндотелия у пациентов с дислипидемией IIa и IIb выявили признаки эндотелиальной дисфункции. Было установлено, что у них диаметр плечевой артерии меньше на 9,6% по сравнению с диаметром плечевой артерии у лиц контрольной группы без нарушений липидного обмена (р<0,05). При проведении пробы с РГ у пациентов c нарушением липидного обмена плечевая артерия расширялась в среднем на 0,21 ± 0,1 мм, что соответствует показателю потокзависимой вазодилатации - 5,9 ± 3,3%. Эти показатели в группе в контрольной группе составляли соответственно на 0,31 ± 0,1 мм и 9,5 ± 4,5%. Корреляционный анализ выявил отрицательную связь между показателем КФ СПВ и показателем эндотелийзависимой вазодилатации (r=-0,62; p<0,05), т. е. повышение сосудистой жесткости сосудов эластического типа наиболее выражено в тех случаях, когда больше снижена эндотелийзависимая вазодилатация.
   Гиполипидемическая терапия аторвастатином сопровождалась улучшением показателей, характеризующих эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии при РГ (табл. 4).
   При проведении пробы с РГ через 12 нед лечения вазодилатация плечевой артерии составила в среднем 0,33 ± 0,1 мм. Таким образом, показатель dD увеличился на 53,3% (р<0,05) по сравнению с исходным значением. При этом отсутствовали достоверные изменения прироста линейной скорости кровотока. Потокзависимая вазодилатация плечевой артерии в результате курсовой гиполипидемической терапии аторвастатином достоверно увеличилась на 3,9% (р<0.05). В клинических исследованиях на больших когортах больных увеличение диаметра артерии на 2% в результате лечения является достаточным, чтобы судить об улучшении ЭФ. Достоверных корреляций между увеличением эндотелийзависимой вазодилатации и изменениями липидного профиля выявлено не было.
   Анализ изменений показателей, характеризующих безопасность применения аторвастатина, не выявил негативных тенденций ни у одного из пациентов.    

Обсуждение результатов
   
На протяжении последних лет СПВ стала рассматриваться как независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
   Данные об изменении СПВ при нарушениях липидного обмена и атеросклерозе противоречивы. Имеются сообщения о повышении СПВ на крупных артериях (утолщение сосудистой стенки) при отсутствии ее изменений на периферии. Обобщая данные этих исследований, был сделал вывод о том, что "в некоторых случаях СПВ увеличивается, а в других уменьшается. Эти противоречивые данные могут быть обусловлены многочисленными факторами". Однако необходимо помнить о том, что более чем в 10 крупных исследованиях подтверждена прямая зависимость между повышением артериальной жесткости и частотой ИБС. Выявлено увеличение аортальной СПВ у пациентов с ИБС во всех возрастных группах старше 40 лет, где средние значения СПВ у пациентов с ИБС отличались от такового значения у пациентов без ИБС на 1,68 м/с. Кроме того, Blacher и соавт. выявили прямую корреляционную связь между СПВ на каротидно-феморальном сегменте и уровнем гомоцистеина в плазме. Причем эта связь сохранялась и после поправок на уровень систолического АД и возраст пациентов. Таким образом, нормализация СПВ является важной клинической задачей при лечении гиперлипидемии.
   Полученные данные свидетельствуют о том, что аторвастатин позволяет в короткие сроки не только достичь целевого уровня липидов у большинства пациентов, но при этом существенно улучшает эластичность сосудов. При этом положительная динамика отмечена как со стороны каротидно-феморальной, так и каротидно-радиальной СПВ. Это значит, что препарат эффективно улучшает эластичность артерий как крупного, так и среднего калибра.
   Интересен тот факт, что, по данным корреляционного анализа, решающим фактором в улучшении эластичности артерий было не изменение уровня липидов, а улучшение показателей, характеризующих функцию эндотелия.
   Полученные данные согласуются с результатами исследования J.Tomas и соавт., которые выявили увеличение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии во время пробы с РГ у пациентов с дислипидемией без клинических проявлений атеросклероза на фоне 3-месячного лечения аторвастатином в дозе 20 мг/сут.    

Выводы
   
1. Аторвастатин в дозе 10 мг в сутки у пациентов с гиперлипидемией IIa/IIb через 3 мес лечения нормализует показатели липидного обмена у 9 из 10 пациентов.
   2. Трехмесячная терапия аторвастатином достоверно улучшает эластичность сосудов крупного и среднего калибра.
   3. Улучшение эластичности сосудов при терапии аторвастатином связано со способностью препарата уменьшать дисфункцию эндотелия.



В начало
/media/refer/07_04/24.shtml :: Saturday, 21-Jul-2007 17:48:33 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster