Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 05/N 4/2007 СПЕЦИАЛИСТЫ / КАРДИОЛОГ

клинические исследования, актуальные для врачей поликлиник Коэнзим Q 10 и физические упражнения при хронической сердечной недостаточности


Источник: R. Belardinelli, A. Mucaj, F. Lacalaprice, et al. European Heart Journal, 2006


Введение
   
Коэнзим Q10 (CoQ10), впервые выделенный из митохондрий сердца быка, является важным компонентом в дыхательной электронно-транспортной цепи, а также обладает свойствами антиоксиданта. Однако роль этого соединения при хронической сердечной недостаточности (ХСН) до сих пор недостаточно изучена. Необходимость приема коэнзима Q10 при ХСН объясняется по крайней мере двумя причинами. Во-первых, хорошо известна роль коэнзима Q10 в биоэнергетике митохондрий; во-вторых, коэнзим Q10 обладает антиоксидантными свойствами. Коэнзим Q10, обязательный компонент митохондриальной электронно-транспортной цепи, необходим для синтеза АТФ. Он играет очень важную роль в биоэнергетическом обмене, особенно в клетках с высоким уровнем метаболизма, таких как миоциты сердечной мышцы. Исследования, проведенные ранее, показали, что концентрация коэнзима Q10 снижается в ткани миокарда при ХНС, и чем больше его недостаток, тем более тяжелым будет ухудшение сердечно-сосудистой деятельности. Содержание коэнзима Q10 в плазме крови также снижается при тяжелой дисфункции сосудов сердца и в условиях сильного окислительного стресса, например, при диабете или заболеваниях печени. Более того, была выдвинута гипотеза о том, что улучшение функции левого желудочка может быть достигнуто повышением доступности коэнзима Q10 плазмы крови. Однако при тяжелых формах сердечной недостаточности и ишемической болезни сердца оральный прием коэнзима Q10 (в дозах близких к 100 мг/день) улучшал систолическую функцию левого желудочка, но не во всех случаях. Возможное объяснение может состоять в том, что биологический эффект коэнзима Q10 проявляется только, когда его уровень в плазме крови по крайней мере в три раза превышает нормальное значение, и в ранее проведенных исследованиях дозы коэнзима Q10 были слишком малы. Также такой контраст в результатах исследований могли дать сопутствующие медикаменты, такие как статины, и/или выбор недостаточно точного метода.
   Еще одно важное патологическое изменение при ХНС - это эндотелиальная дисфункция, она играет важную роль в ухудшении функции сердечно-сосудистой системы. При ХСН эндотелиальная дисфункция может зависеть как от снижения синтеза NO (оксида азота II), так и от интенсификации инактивации NO, а также от обоих процессов. Показано, что повышенный окислительный стресс усиливает инактивацию NO (путем превращения его в пероксинитрит); он не только может снижать уровень NO и доступность простациклина, но также отвечает за увеличение атеросклеротических поражений. В последнее время проведено много исследований, показавших, что физические упражнения улучшают эндотелийзависимую вазодилатацию коронарных и периферических артерий при ХСН и что это связано с улучшением функциональной активности.
   Физические упражнения увеличивают касательное напряжение, которое индуцирует экспрессию эндотелиальной NO-синтазы (e-NOS) в коронарных артериях, и увеличивают окислительную способность в клетках скелетных мышц. Коэнзим Q10 в основном за счет своих антиоксидантных свойств может взаимодействовать со свободными радикалами и играть роль в усилении эффекта NO-зависимой сосудистой реактивности коронарных и периферических сосудов. Прием коэнзима Q10 в сочетании с физическими упражнениями может использоваться в лечении эндотелиальной дисфункции и восстановлении функции миокарда при ХСН.
   Целью данного исследования было оценить, является ли оральный прием коэнзима Q10 отдельно или в сочетании с физическими нагрузками более эффективным в лечении эндотелиальной дисфункции и восстановлении функции сердечно-сосудистой системы, чем обычная терапия (отдельно или в сочетании с физическими упражнениями). Также мы проверили гипотезу о том, что увеличение концентрации коэнзима Q10 в плазме крови после орального приема этого соединения в дозах, в три раза превышающих дозы в предыдущих исследованиях, может приводить к улучшению сократительной функции миокарда левого желудочка при дисфункции миокарда и к улучшению систолической функции левого желудочка.   

Материалы и методы исследования
   
Мы наблюдали 23 пациента с ХСН, развившейся после ИБС (табл. 1). У всех пациентов была диагностирована ишемическая болезнь сердца (ИБС), за последние 6 месяцев они проходили коронарную ангиографию. Критерием включения была клинически стабильная картина ХСН класса II и III по NYHA за последние 3 месяца, т.е. последние 3 месяца не изменялся состав принимаемых лекарств, не было госпитализации по причине острой сердечной недостаточности и не было противопоказаний к занятиям физическими упражнениями. Критериями исключения были недавно перенесенный острый коронарный синдром и/или реваскуляризация путем коронарного вмешательства (аортокоронарное шунтирование, чрескожное коронарное вмешательство), почечная недостаточность (сывороточный креатинин > 2,5 мг/дл), патологии печени, неконтролируемая гипертензия, постоянное употребление антиоксидантов (вит. С, Е, А или СоQ10), ортопедические и/или неврологические ограничения. Никто из пациентов не принимал постоянно мультивитаминные/минеральные препараты или достаточные количества пищи, особенно богатой антиоксидантами.
   В течение вводного периода (1 неделя) пациентов информировали и получали их письменное согласие на участие в опыте, а затем они проходили осмотр кардиолога и первичный (вводный) тест (физические упражнения с нагрузкой на кардиопульмонарную систему). Были протестированы 29 пациентов, из них 6 были признаны непригодными, 23 - пригодными. Последним назначали комбинацию из 4 вариантов лечения (прием каждого препарата продолжался 4 недели) по схеме двойного слепого, плацебо-контролируемого факториального исследования перекрестного типа: оральный прием коэнзима Q10 (100 мг 3 раза в день), прием коэнзима Q10 в сочетании с физическими упражнениями, прием плацебо (3 раза в день), и прием плацебо в сочетании с физическими упражнениями. Пациенты случайным образом были распределены на 3 группы (не менее 7 пациентов в каждой). В каждой применялись разные последовательные схемы лечения.    

Последовательные схемы лечения в каждой группе
   
Группа 1: коэнзим Q10, коэнзим Q10 + физические упражнения, плацебо, физические упражнения.
   Группа 2: коэнзим Q10 + физические упражнения, плацебо, физические упражнения, коэнзим Q10.
   Группа 3: плацебо, физические упражнения, коэнзим Q10, коэнзим Q10 + физические упражнения.
   В начале исследования и в конце каждого периода все пациенты проходили тест с физической нагрузкой на сердечно-легочную систему, тест на вазомоторную реактивность плечевой артерии, анализ химического состава крови, ЭхоКГ с добутаминовой нагрузкой (в малых дозах). В течение исследования курс обычной терапии не изменялся. Пациенты прекратили прием статинов за
   1 месяц до начала данного исследования и не принимали их в течение всего исследования.   

Результаты
   
Из 23 участвовавших пациентов до конца исследование прошел 21 пациент. Один пациент отказался от участия через 2 месяца по причинам, связанным с работой, второй получил травму, при которой противопоказаны физические нагрузки. Среди пациентов, полностью прошедших исследование, не наблюдалось побочных эффектов, связанных с приемом коэнзима Q10 или случаев травм во время тренировок. Проверка сферичности по Маучли для ортогональных компонентов была статистически значима только для эндотелийнезависимой вазодилатации и конечно-диастолического размера (p<0,05 и p<0,01 соответственно). Ни для одной из этих переменных не было показано значимого эффекта за период сочетания коэнзима Q10 и физических упражнений.

Основные эффекты коэнзима Q10
   
Прием коэнзима Q10 приводит к увеличению его концентрации в плазме крови в 4 раза. Более того, в результате приема коэнзима Q10 значительно уменьшилась концентрация мочевой кислоты в плазме крови и увеличилась концентрация липопротеинов высокой плотности, а содержание общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (LDL-C), триглицеридов и витамина Е существенно не изменилось.
   Прием коэнзима Q10 значительно отразился на пиковом VO2. Также у пациентов, принимавших коэнзим Q10, по сравнению с начальным уровнем увеличился показатель фракции выброса левого желудочка. Показатель фракции выброса левого желудочка значительно возрастал и при пиковой инфузии добутамина по отношению к снижению значения конечного систолического объема левого желудочка.
   Индекс систолического утолщения стенки миокарда так же, как и показатель фракции выброса левого желудочка, увеличился как в покое, так и при пиковой дозе добутамина. Увеличения этих показателей связаны с изменениями в региональной сократимости. В 125 из 129 сегментов с нарушениями функции миокарда улучшилась сократимость, и эти изменения были очевидны в течение первых 5 минут введения добутамина.
   Улучшение сократительного ответа было более наглядным в сегментах с первоначальной акинезией и гипокинезией по сравнению с сегментами с дискинезией. Увеличение индекса систолического утолщения стенки миокарда коррелирует с изменениями концентрации коэнзима Q10 в плазме крови.
   Эндотелийзависимая вазодилатация значительно улучшилась у пациентов, принимавших коэнзим Q10, а эндотелийнезависимая вазодилатация не претерпела значительных изменений при приеме коэнзима Q10. Улучшение эндотелийзависимой вазодилатации после приема коэнзима Q10 коррелирует с увеличением концентрации коэнзима Q10 в плазме крови. У пациентов, концентрация коэнзима Q10 в плазме крови которых равнялась 2,4 мкг/мл, наблюдалось максимальное улучшение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии (рис. 1 А) и увеличение индекса систолического утолщения стенки миокарда при пиковой дозе добутамина (рис. 1В).   

Основные эффекты физической нагрузки
   
Как показано в табл. 2, в результате выполнения физических упражнений концентрация коэнзима Q10 в плазме крови если и увеличилась, то незначительно (p=0,0652). Это, очевидно, связано с большим увеличением концентрации коэнзима Q10, когда его потребление совмещалось с физической нагрузкой, что также подтверждается эффектом взаимодействия приема коэнзима Q10 и физических нагрузок, который будет рассмотрен в следующем параграфе.
   Более того, физическая нагрузка существенно сказывается на содержании липидов в плазме крови. В частности, в результате выполнения физических упражнений в плазме крови значительно снизилось содержание общего холестерина, липопротеинов низкой плотности LDL-C и мочевой кислоты. Содержание в плазме крови липопротеинов высокой плотности HDL-C, триглицеридов и витамина Е существенно не изменилось.
   В результате физической нагрузки значительно улучшились показатели работы сердечно-легочной системы, что подтверждает существенное увеличение пикового VO2. Также значительно увеличился показатель фракции выброса левого желудочка у пациентов, выполнявших физические упражнения, и при пиковой дозе добутамина. Индекс систолического утолщения стенки миокарда так же, как и показатель фракции выброса левого желудочка, увеличился как в покое, так и при пиковой дозе добутамина. Эндотелийзависимая вазодилатация значительно улучшилась по сравнению с началом исследования у пациентов, выполнявших физические упражнения. Таким образом, физическая нагрузка отразилась и на эндотелийнезависимую вазодилатацию, хотя и в меньшей степени.   

Эффекты взаимодействия коэнзима Q10 и физической нагрузки
   
Факториальный анализ выявил ощутимый эффект взаимодействия приема коэнзима Q10 и физических нагрузок, который отразился на показателях крови и функциональных показателях.
   Эффект взаимодействия проявлялся в снижении пика систолического утолщения стенки миокарда, а также на концентрацию мочевой кислоты в плазме крови. Это может объясняться синергетическим эффектом обоих факторов на способность всасывания абсорбции (всасывания) коэнзима Q10. Более того, мы не обнаружили никаких других существенных эффектов их взаимного влияния на функциональные параметры. Однако для некоторых параметров нельзя отрицать влияние эффекта взаимодействия этих двух факторов, так как ограниченный размер выборки может приводить к ошибкам 2-го типа при анализе. В частности, мы наблюдали незначительное увеличение концентрации коэнзима Q10 в плазме крови у пациентов, принимавших коэнзим Q10 и выполнявших физические упражнения.   

Таблица 1. Характеристика пациентов

Пол м/ж 20/3
Возраст, годы 59+9
Диагноз, чел (%)  
Ишемическая кардиомиопатия 23 (100)
Перенесенная чрескожная транслюминальная  
коронарная ангиопластика 5 (21,7)
Перенесенное аортокоронарное шунтирование 9 (39)
Факторы коронарного риска, чел (%)  
Гипертензия 4 (17,4)
Гиперхолестеринемия 8 (34,7)
Сахарный диабет 6 (26)
Курение 5 (22)
Фракция выброса левого желудочка (%) 37+7%
ХСН, класс по NYHA (2/3) 18/5
Препараты (%)  
Нитраты 5 (21,7)
ИАПФ 14 (60,8)
АТА-II 8 (34,7)
b-блокаторы 12 (61)
Дигиталис 6 (26)
Диуретики 7 (30)
Ацетилсалициловая кислота 15 (65)
Варфарин 7 (30)

Таблица 2. Факториальный анализ эффектов физических упражнений

Показатель

Co Q10

Р-критерий

Да

Нет

среднее+SD %VAR среднее+SD %VAR
Q10 2,4+2,1 199 2,0+1,6 146 0,0652
Витамин Е 9,8+2,5 -6 10,3+3,5 0  
Холистерол 188+37 -4 202+42 3 0,0122
ЛПНП 110+31 -4 123+35 8 0,0017
Триглицериды 132+92 3 132+81 3  
ЛПВП 54+17 -1 54+18 -2  
Мочевая к-та 5,4+1,2 -7 5,5+1,1 -5 <0,0001
ИСУСМ, пик 1,5+0,3 -19 1,7+0,3 -7 <0,0001
ИСУСМ 1,9+0,3 -14 2,1+0,3 -7 <0,0001
Фракция выброса, пик 57+9 23 49+10 5 <0,0001
Фракция выброса 44+8 19 40+8 9 0.0007
VO2, пик 21+4 19 19+4 8 <0,0001
ЭНЗВ 15+5 10 13+5 -4 0,0465
ЭЗВ 66+2,9 69 4,9+2,0 23 0,0018

Рисунок 1

(А) Эндотелийзависимая вазодилатация после приема коэнзима Q10. После приема коэнзима Q10 среднее улучшение эндотелийзависимой вазодилатации (пунктирная линия) было в 6 раз выше у пациентов с концентрацией коэнзима Q10 в плазме крови >2,4мкг/мл (n=14, группа В) по сравнению с пациентами, у которых концентрация коэнзима Q10 в плазме крови была <2,4мкг/мл (n=7, группа А) (60,4 и 13,3% соответственно *p<0,0001). (В) Индекс систолического утолщения стенки миокарда при пиковой дозе добутамина после приема коэнзима Q10. У пациентов с концентрацией коэнзима Q10 в плазме крови >2,4мкг/мл (n=14, группа В) среднее уменьшение индекса систолического утолщения стенки миокарда (пунктирная линия) статистически значимо по сравнению с пациентами, у которых концентрация коэнзима Q10 в плазме крови была <2,4мкг/мл (n=7, группа А). *p<0,04 по сравнению с А.

Режим дозирования

КУДЕСАН(r) (комбинированный препарат)
   
Внутрь, во время еды.
   Предварительно растворив в кипяченой воде или напитке, взрослым и детям старше 14 лет - по 10-11 капель (0,5 мл) 1 раз в сутки.
   Рекомендуемая длительность и частота применения - по 2 мес 2 раза в год.
   
   Представлена краткая информация производителя по дозированию БАД у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.   

Обсуждение
   
Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что у пациентов с ХСН классов II и III (по NYHA), развившейся после ИБС, оральный прием коэнзима Q10 существенно улучшал эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии, сократительную функцию миокарда левого желудочка, пиковый VO2 и основные параметры, выявленные с помощью кардиопульпонарного теста. Сочетание приема коэнзима Q10 с физической нагрузкой привело к более заметным улучшениям, чем отдельное применение этих методов терапии. Изменения в эндотелийзависимой вазодилатации после приема коэнзима Q10 или после приема коэнзима Q10 в сочетании с физической нагрузкой были связаны с концентрацией коэнзима Q10 в плазме крови.
   Концентрация коэнзима Q10 в плазме крови зависит от ряда факторов, в том числе метаболической потребности различных тканей; нормальной считается концентрация коэнзима Q10 в плазме крови, равная 0,6-1,0 мкг/мл. В данном исследовании эти значения были в пределах нормы (0,82±0,5 мгк/мл). Прием коэнзима Q10 в дозе 300 мг/сут повысил его концентрацию в плазме крови в 4 раза, что коррелировало с улучшением функций левого желудочка. Результаты исследований, проведенных ранее, противоречат друг другу по уровню концентрации, которой должен достичь коэнзим Q10 в плазме крови, чтобы вызвать положительные изменения у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью. Лангсжон принял это значение равным 2,5 мкг/мл (концентрации выше этой могут оказывать выраженный терапевтический эффект).
   Этого уровня невозможно достичь оральным приемом низких доз коэнзима Q10, а предположение о пороговом значении помогает объяснить, почему результаты по эффекту на функции левого желудочка при приеме доз 100 мг/сут пациентами с сердечной недостаточностью были неоднозначными. В данном исследовании доза коэнзима Q10 была в три раза выше, и в результате приема его концентрация в плазме крови (3,25±1,5 мкг/мл) сильно превысила предполагаемый порог. В свете наших результатов доза 200-300 мг/сут должна стать предпочтительной. В ходе исследования никто из пациентов не принимал статины. Действуя как ингибиторы 1'гидрокси-метил-глютарил коэнзим А(HMGCoA) редуктазы, эти медикаменты снижают синтез мевалоната, важного предшественника холестерина и коэнзима Q10. Дальнейшие исследования установили роль приема статинов в изменении концентрации коэнзима Q10 в плазме крови. Несмотря на то, что влияние приема статинов на содержание в тканях коэнзима Q10 до сих пор обсуждается и до конца не выяснено, нет сомнений в том, что статины дозозависимо снижают концентрацию коэнзима Q10 в плазме крови. Так как целью данного исследования было изучить связь между приемом коэнзима Q10, его концентрацией в плазме крови и функциями сердца и эндотелия, мы исключили пациентов, принимающих статины, чтобы избежать возможного искажения результатов. На основе известного плейотропного эффекта статинов, нельзя исключать вероятность, что добавление статинов к нашим терапевтическим схемам могло дать еще лучшие результаты.
   Второе важное свойство коэнзима Q10 - его антиоксидантная активность. Антиоксидантные свойства связаны с прямым антиоксидантным действием убихинола и способностью восстанавливать витамин Е из радикала токоферила. Более того, коэнзим Q10 может увеличивать биологическую активность NO путем снижения образования супероксида, а также взаимодействия с производными супероксида и свободными радикалами. В условиях сильного окислительного стресса, который возникает при ХСН, и наличия множественных факторов коронарного риска скорость инактивации NO в результате его взаимодействия с супероксид-анионом и превращения в пероксинитрит может быть снижена под влиянием коэнзима Q10, который также может защищать от нитрозативного стресса. Коэнзим Q10 также может опосредованно влиять на функцию сосудов путем снижения процессов окисления липопротеинов низкой плотности. Более того, прием коэнзима Q10 улучшает функцию эндотелия у пациентов с дислипидемией, вызванной диабетом 2-го типа, эти улучшения были связаны с повышением концентрации коэнзима Q10 в плазме крови (с 1,3 до 4,8 ммоль/л). В данном исследовании мы получили схожие результаты. Улучшение эндотелийзависимой вазодилатации коррелирует с изменениями концентрации коэнзима Q10 в плазме крови.
   Несмотря на то, что улучшения функциональных параметров были наиболее выражены, когда пациенты принимали коэнзим Q10 в сочетании с физической нагрузкой, факториальный анализ показал явный синергический эффект коэнзима Q10 только для пиковых значений индекса систолического утолщения стенки миокарда, это подтверждает, что физические нагрузки усиливают описанный эффект коэнзима Q10 на сократительную функцию при дисфункции миокарда. Более того, концентрация коэнзима Q10 в крови также подвержена синергетическому эффекту приема коэнзима Q10 в сочетании с физическими нагрузками. Таким образом, физические упражнения могут увеличивать биодоступность коэнзима Q10. Высокие значения концентраций коэнзима Q10 в плазме крови не связаны с побочными эффектами. Увеличение синтеза АТФ и антиоксидантные свойства коэнзима Q10 могут объяснить этот факт. Мы обнаружили существенное улучшение сократительной функции миокарда левого желудочка в сигментах с дисфункцией, расположенных в областях, не пораженных инфарктом и снабжающихся артериями со стенотическими поражениями, где чаще всего случается гибернация и/или хроническое "оглушение" (снижением сократительной активности) миокарда. Регуляция сократительной функции после приема коэнзима Q10 свидетельствует о том, что клетки миокарда при хроническом постишемическом синдроме улучшают или нормализуют свои функции и метаболизм. Этот эффект отражается на эффективности механических функций сердца и снижает дисфункцию левого желудочка. Следует отметить, что этот эффект достигается без изменений в ЧСС без использования традиционных инотропических веществ. Нет свидетельств того, что физические упражнения, увеличивая касательное напряжение, стимулируют экспрессию e-NOS и синтез NO. В свою очередь, коэнзим Q10 может снижать инактивацию NO путем иноктивации супероксида. Более того, прием коэнзима Q10 регулирует гуанилил-циклазу, рецептор NO, в скелетной мускулатуре человека. Улучшение сократительной функции миокарда левого желудочка после физических упражнений связано с увеличением коронарной коллатерализации, которая регулируется NO.
   Мы не использовали фармакологические соединения, ацетилхолин и N-монометил-L-аргинин для изучения влияния коэнзима Q10 отдельно или в комбинации с физической нагрузкой на функции эндотелия. Однако недавно было показано, что используемый нами метод достаточно точен для определения вазомоторной реактивности мелких коронарных артерий, несмотря на то, что мы не можем распространять результаты, полученные на плечевой артерии, на артерии меньшего диаметра и сосуды микроциркуляции, потому что медиаторы вазомоторной реактивности у них различны. Низкие дозы добутамина использовали для определения изменений в сократительной функции миокарда после физической нагрузки у пациентов с ишемической кардиомиопатией, что хорошо согласуется с контрастированием с помощью таллия (сцинтиграфия).
   В заключение следует отметить, что для пациентов с ишемической кардиомиопатией и ХСН класса II и III (NYHA) оральный прием коэнзима Q10 в дозах, увеличивающих его концентрацию в плазме крови в 4 раза по сравнению с исходной, безопасно и приводит к существенным улучшениям в эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии, сократительной функции миокарда левого желудочка и функциональных параметров. Добавление физических нагрузок к оральному приему коэнзима Q10 ведет к дальнейшему повышению его концентрации в плазме крови и связано с более заметными улучшениями по всем вышеперечисленным параметрам. Эти улучшения не сопровождаются побочными эффектами.



В начало
/media/refer/07_04/31.shtml :: Saturday, 21-Jul-2007 17:48:35 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster