Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 05/N 4/2007 СПЕЦИАЛИСТЫ / ПУЛЬМОНОЛОГ

Муколитик амброксол в программе лечения болезней органов дыхания


И.Л.Клячкина

Кафедра пульмонологии с курсом фтизиатрии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ

Болезни органов дыхания в последние десятилетия занимают одно из первых мест в структуре заболеваемости и смертности населения. Во многом это связано как с продолжающимся ростом числа курильщиков, так и с загрязненностью окружающей среды различными аэрополлютантами (пыль, дымы, выхлопные газы, выбросы в атмосферу промышленных предприятий и др.). В первую очередь это касается хронических заболеваний дыхательных путей (ДП): хронического бронхита, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), бронхиальной астмы (БА) - заболеваний, характерной чертой которых является нарушение мукоцилиарного клиренса.
   Мукоцилиарный клиренс - это неспецифический механизм защиты органов дыхания от воздействий внешней среды. Аппарат мукоцилиарного клиренса состоит из реснитчатых клеток и, непосредственно, ресничек и секреторных желез ДП - бокаловидных клеток, клеток Клара и желез подслизистого слоя.
   Первой реакцией на ингаляцию аэрополлютантов является гиперсекреция вязкой бронхиальной слизи, направленная на защиту слизистой оболочки ДП. До определенного времени этот процесс носит защитный, саногенный характер, но со временем превращается в свою противоположность, резко нарушая работу реснитчатого эпителия.    

Патогенез нарушений мукоцилиарного клиренса
   
Патогенез нарушений мукоцилиарного клиренса при заболеваниях дыхательных путей носит многофакторный характер (рис. 1).
   Оксидативный стресс, развивающийся в результате воздействия экзогенных аэрополлютантов, в первую очередь табачного дыма, способствует развитию воспалительного процесса с привлечением нейтрофилов и макрофагов. Последние в свою очередь являются эндогенными оксидативными агентами, усугубляющими оксидативный стресс. В результате высвобождения большого количества свободных радикалов (ONOO-, HOCl и др.) увеличивается количество антипротеаз, нарушается баланс протеазы/антипротеазы. Все это продолжает стимулировать секреторные клетки и железы ДП, наращивая продукцию вязкой бронхиальной слизи. В результате нарушения баланса протеазы/антипротеазы под воздействием свободных радикалов разрушается a1-антитрипсин, что потенцирует развитие и прогрессирование эмфиземы легких при ХОБЛ. В результате оксидативного стресса еще больше нарушается активность реснитчатого эпителия как за счет увеличенной вязкости бронхиальной слизи, так и за счет непосредственного воздействия на них свободных радикалов и аэрополлютантов.
   Увеличение слизеобразования сопровождается также снижением ее антибактериальной и противовирусной активности, за счет уменьшения в ней концентрации IgA, интерферона, лактоферрина и лизоцима. Вкупе со снижением противоинфекционной защиты замедленный мукоцилиарный клиренс способствует колонизации ДП бактериальной микрофлорой. В то же время продукты их жизнедеятельности продолжают оказывать повреждающее действие на реснитчатый эпителий (табл. 1).
   Бронхиальную слизь продуцируют бокаловидные клетки, слизистые оболочки ДП и подслизистые железы, расположенные преимущественно в проксимальных отделах ДП, там же, где расположены и рецепторы кашлевого рефлекса. С кашлем удаляется избыток бронхиальной слизи, которая скапливается в результате нарушения мукоцилиарного клиренса.
   В дистальных отделах ДП располагаются клетки Клара, которые в норме продуцируют бронхиальный сурфактант. Распространение воспалительного процесса на все отделы ДП способствует превращению клеток Клара в бокаловидные клетки. Увеличение продукции вязкой слизи, уменьшение продукции сурфактанта способствуют исчезновению фракций золь-гель, увеличению адгезивности слизи, прилипанию ее к поверхности слизистой оболочки ДП. Перистальтические движения мелких бронхов не в состоянии обеспечить адекватный дренаж, чему "способствует" и отсутствие рецепторов кашлевого рефлекса в этих отделах ДП.
   В норме бронхиальная слизь состоит из 2 фаз - жидкой части (золя) и плотной, состоящей из муцинов (геля). Формирование этих 2 фаз во многом обусловлено достаточным количеством сурфактанта, который обеспечивает скольжение бронхиальной слизи по поверхности слизистой оболочки ДП. Альвеолярный сурфактант продуцируется пневмоцитами II порядка, а бронхиальный - клетками Клара (рис. 2).   

Медикаментозная терапия больных с заболеваниями дыхательных путей
   
Вышеприведенное подчеркивает необходимость применения при лечении больных с заболеваниями дыхательных путей препаратов, улучшающих или облегчающих отделение патологически измененного бронхиального секрета, предотвращающих мукостаз, улучшающих мукоцилиарный клиренс. Известно, что частота госпитализаций и смертность больных ХОБЛ прямо пропорциональна гиперпродукции вязкой слизи. С облегчением отделения секрета устраняется и один из важных факторов обратимой составляющей бронхиальной обструкции при ХОБЛ, а также уменьшается вероятность микробной колонизации дыхательных путей. Это достигается в значительной степени благодаря применению муколитических (мукорегуляторных) препаратов.
   Среди существующего разнообразия препаратов, облегчающих отхаркивание (рис. 3), следует отметить группу синтетических муколитических препаратов. Особое место в этой группе занимает амброксол. Амброксол представляет собой активный метаболит бромгексина, синтетического производного алкалоида вазицина. Амброксол превосходит бромгексин по скорости наступления эффекта и клинической эффективности.
   Препарат обладает всеми свойствами, которые предъявляются к "идеальным" муколитикам:
   1. Муколитическое действие - амброксол потенцирует активность ферментов, способствующих разжижению бронхиального секрета путем расщепления кислых мукополисахаридов и дезоксирибонуклеиновых кислот.
   2. Мукокинетическое действие - активизирует движение ресничек мерцательного эпителия, оказывая секретомоторное действие и восстанавливая мукоцилиарный транспорт.
   3. Мукорегуляторное действие - нормализует функции измененных серозных и мукозных желез слизистой оболочки бронхов, уменьшает количество кист слизистой оболочки ДП и активизирует продукцию серозного компонента. Это действие препарата особенно важно для больных с хроническими заболеваниями легких, у которых наблюдается гипертрофия бронхиальных желез с образованием кист и уменьшением числа серозных клеток.
   Очень важным свойством амброксола является его способность увеличивать количество сурфактанта, как усиливая его синтез в клетках Клара и альвеолярных пневмоцитах II типа, так и препятствуя его распаду (см. рис. 2). Сурфактант - поверхностно-активное вещество, которое:
   1) препятствует спаданию альвеол во время выдоха путем уменьшения поверхностного натяжения на уровне границы жидкость - воздух;
   2) защищает легкие от повреждения и способствует удалению инородных частиц из дыхательных путей, участвуя в мукоцилирном клиренсе;
   3) обладает бактерицидной активностью против грамположительных микроорганизмов и стимулирует функцию макрофагов легких по перевариванию бактерий;
   4) участвует в регуляции микроциркуляции в легких и проницаемости стенок альвеол, препятствует развитию отека легких.
   Сурфактант начинает вырабатываться на 20-24-й неделе эмбрионального развития плода, полностью система сурфактанта созревает к 35-36-й неделе внутриутробного развития и интенсивный выброс его происходит в момент родов.
   Нарушение синтеза сурфактанта и ускоренное его разрушение могут происходить при различных патологических состояниях и лечебных манипуляциях: гипоксии, воспалительных процессах в легких, мелких бронхах и бронхиолах злокачественных новообразованиях, воздействии табачного дыма, инфекции ДП (особенно грамотрицательной флорой, микоплазмой), сахарном диабете, длительном (4-6 ч) фторотановом наркозе, искусственной вентиляции легких, необходимости длительных ингаляций кислорода в высоких концентрациях, применении ингаляционной терапии с помощью дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ) и др.
   Исходя из этих положений, становится ясным, что применение амброксола потенциально полезно при лечении больных ХОБЛ, БА, постоянно получающих ингаляционную терапию, в том числе длительную терапию кислородом. У больных, находящихся в отделениях интенсивной терапии и реанимации, в том числе и неврологических ИТР, - на фоне ингаляций или инстилляций амброксола в ДП отмечается интенсивное и равномерное отделение мокроты в течение суток.
   В ряде клинических исследований доказано, что только для двух препаратов доказана способность ускорять созревание легочной ткани плода при угрозе преждевременных родов. Это глюкокортикостероиды и амброксол (использовался препарат Лазолван), причем эффективность их вполне сопоставима. Эти препараты снижают частоту дистресс-синдрома новорожденных в 2-3 раза, но при этом амброксол несравненно более безопасен, чем глюкокортикостероиды.
   Способность синтеза сурфактанта оказывается потенциально полезной и при лечении больных острым экссудативным средним отитом. Дело в том, что фосфолипиды, выстилающие поверхность слизистой оболочки евстахиевой трубы, по своей структуре близки к легочному сурфактанту. Эффективность амброксола (использовался препарат Лазолван) при лечении этого заболевания доказана в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 435 взрослых и детей (Mira и совт., 1997). Эффективность терапии может быть обусловлена не только воздействием на синтез сурфактанта, но и муколитическим действием амброксола.
   Важное место в лечении инфекций органов дыхания (пневмонии, обострения ХОБЛ и др.) принадлежит антибактериальной терапии. Однако назначение этиотропной терапии далеко не всегда оказывает необходимый быстрый эффект. Антибиотики существенно повышают вязкость бронхиальной слизи вследствие лизиса микробных тел, лейкоцитов и высвобождения ДНК. Чрезмерная вязкость бронхиальной слизи затрудняет проникновение в нее антибиотиков.
   В нескольких двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что амброксол приводит к увеличению скорости пассивной диффузии антибиотиков из плазмы крови в легочную ткань без изменений концентраций антибиотиков в плазме крови. Сочетанная терапия антибиотиков и амброксола у больных с обострением ХОБЛ приводит к статистически достоверному повышению в бронхиальном секрете концентрации антибиотиков группы b-лактамов и макролидов, уменьшению выраженности кашля и улучшению отхождения мокроты по сравнению с пациентами, получавшими только антибиотики.
   У детей с острой пневмонией комбинированная терапия амброксолом (использовался препарат Лазолван) с b-лактамами или макролидами раньше, чем у детей, получавших только антибактериальную терапию, уменьшились кашель и хрипы в грудной клетке, нормализовалась рентгенологическая картина (79% по сравнению с 53%, p<0,01).
   Синтетические муколитики (амброксол, ацетилцистеин, карбоцистеин) постоянно применяются при лечении больных, страдающих кашлем с трудноотделимой вязкой мокротой. Тем не менее продолжает оставаться спорным вопрос о необходимости их назначения, например, больным ХОБЛ. Отечественная Федеральная программа по лечению больных ХОБЛ рекомендует применение муколитиков при необходимости (при явлениях мукостаза) и во время обострений, и во время рецидивов заболевания. В то же время международные руководства по диагностике и лечению ХОБЛ (GOLD, руководство ATS-ERS) считают недоказанными рекомендации по применению муколитиков (доказательность Д), мотивируя это тем, что не были проведены рандомизированные мультицентровые плацебо-контролируемые исследования, подтверждающие их эффективность. Однако в этих же руководствах отмечается эффективность антиоксидантов (доказательность В) и рекомендуется их применение.
   Опубликованные в последние годы метаанализы 23 двойных слепых плацебо-контролируемых следований продемонстрировали эффективность регулярного длительного (3-6-12 мес) приема муколитических препаратов (амброксола [Лазолвана], ацетилцистеина, карбоцистеина). Так, было показано, что на фоне приема муколитиков снижается частота обострений на 0,79 на 1 пациента в год (различия с плацебо 29%), уменьшение их продолжительности (Є7 дней в год) и тяжести, особенно эффективно было применение муколитиков у больных с наиболее тяжелым течением ХОБЛ, частыми и длительными обострениями, требующими госпитализаций.

Рис.1. Схема развития нарушения мукоцилиарного клиренса под
воздействием табачного дыма и оксидативного стресса.

Продукция основными патогенами факторов, воздействующих на слизистую оболочку ДП

Бактерия Продукт Эффект
H. influenzae Супернатант
Липоолигосахариды
Бактериальные фильтраты
Потеря ресничек и цилиостаз, гиперсекреция и застой слизи
S. pneumoniae Пневмолизин Застой слизи, повреждение эпителиальных клеток
P. aeroginosa Бактериальные фильтраты, эластазы и щелочные протеазы, пиоцианин, 1-гидроксифеназин, рамнолипид Гиперсекреция слизи, разрушение ресничек, цилиостаз, застой слизи

Рис. 2. Цикл синтеза секреции и переработки сурфактанта.

Рис. 3. Классификация отхаркивающих средств.

Режим дозирования лекарственного препарата

ЛАЗОЛВАН (амброксола гидрохлорид)
   Таблетки

   Взрослым: по 30 мг (1 таблетке) 3 раза/сут. При необходимости для усиления терапевтического эффекта можно назначать по 60 мг (2 таблетки) 2 раза/сут.
   Сироп
   Сироп 15 мг/5 мл назначают взрослым и детям старше 12 лет по 10 мл
   (2 чайные ложки) 3 раза/сут.; детям от 6 до 12 лет - по 5 мл (1 чайная ложка) 2-3 раза/сут; детям от 2 до 6 лет - по 2,5 мл (1/2 чайной ложки) 3 раза/сут; детям до 2 лет - по 2,5 мл (1/2 чайной ложки) 2 раза/сут.
   Сироп 30 мг/5 мл назначают взрослым и детям старше 12 лет по 5 мл
   (1 чайная ложка) 3 раза/сут.; детям от 6 до 12 лет - по 2,5 мл (1/2 чайной ложки) 2-3 раза/сут.
   Раствор для приема внутрь
   Взрослым: в начале лечения по 4 мл 3 раза в день;
   Детям старше 6 лет: 2 мл (= 50 капель) 2-3 раза в день;
   Детям от 2 до 6 лет: 1 мл (= 25 капель) 3 раза в день;
   Детям до 2 лет: 1 мл (= 25 капель) 2 раза в день.
   Ингаляции
   Взрослым и детям старше 6 лет: 1-2 ингаляции по 2-3 мл раствора ежедневно.
   Детям до 6 лет: 1-2 ингаляции по 2 мл раствора ежедневно.
   
   Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных
   средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

   Например, в 6-месячном двойном слепом многоцентровом исследовании с участием 214 пациентов к моменту его завершения в группе, принимавшей амброксол (использовался препарат Лазолван) (75 мг/сут), обострения не возникли у 45,5% пациентов против 14,4% в группе плацебо. У пациентов основной группы за исследуемый период было также достоверно меньшее число дней нетрудоспособности (442) и приема антибиотиков (371) по сравнению с группой плацебо (соответственно 837 и 781). Аналогичные результаты получены и в многоцентровом открытом исследовании, включавшем 5635 амбулаторных пациентов.
   Следует отметить, что у амброксола совершенно отчетливо проявляется иммуномодулирующее действие, которое, очевидно, и вносит свой вклад в модификацию течения ХОБЛ. Дело в том, что амброксол не только не подавляет продукцию секреторного IgA, но, напротив, повышает ее, способствуя усилению местного иммунитета.
   Ряд авторов, проанализировавших успешность длительного назначения муколитиков, в частности амброксола (использовался препарат Лазолван), выдвигают предположение о том, что обострения ХОБЛ наиболее эффективно предупреждают препараты, обладающие к тому же и антиоксидантными свойствами. В то же время близкие к ним по структуре муколитики, не являющиеся антиоксидантами, по эффективности влияния на частоту обострений приближаются к плацебо.
   Итак, хорошо известно, что баланс оксиданты/антиоксиданты играет большую роль в патогенезе ХОБЛ. Каждая затяжка сигареты несет с дымом 1,014 свободных радикалов. Повреждающая роль свободных радикалов приводит к инактивации антипротеаз, в результате чего повышается активность a1-антитрипсина и нейтрофильной эластазы, нарушается синтез эластина, являющегося структурной частью ресничек (уменьшается частота биений ресничек).
   Увеличение антиоксидантной активности в легких может быть достигнуто тремя путями:
   1) за счет увеличения количества и активности эндогенных антиоксидантных ферментов;
   2) путем поставки неэнзиматических антиоксидантов (например, глутатиона); или
   3) в результате уменьшения количества и/или активности клеток воспаления. Как показали многочисленные исследования, для амброксола характерно увеличение антиоксидантной защиты первым и третьим путями.
   Ферментная антиоксидантная активность амброксола показана в многочисленных экспериментах in vitro и in vivo на животных моделях. Препарат снижает процессы инактивации и деструкции a1-антитрипсина, вызванные выделением пероксинитрита (ONOO-) и гипохлорной кислоты (HOCl) в результате оксидативного стресса, предотвращает накопление гипохлорной кислоты в нейтрофилах и подавляя продукцию свободных радикалов активированными нейтрофилами. Амброксол может подавлять перекисное окисление липидов и увеличивать антиоксидантную активность, которая является одним из механизмов, защищающим ткани легкого от повреждения.
   Кроме того, препарат способен угнетать продукцию мононуклеарными клетками медиаторов воспаления интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли, стимулировать активность макрофагов. Предполагают, что ингибирование синтеза провоспалительных цитокинов способно улучшить течение лейкоцитобусловленного легочного повреждения. В опытах in vitro показано ингибирующее действие амброксола на хемотаксис нейтрофилов.
   Таким образом, у амброксола выявлены отчетливые противовоспалительные и антиоксидантные свойства, обусловленные ингибированием свободнорадикальных процессов, продуктов метаболизма арахидоновой кислоты и медиаторов воспаления, в том числе гистамина и серотонина, а также противоотечное действие.



В начало
/media/refer/07_04/37.shtml :: Saturday, 21-Jul-2007 17:48:35 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster