Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 05/N 4/2007 СПЕЦИАЛИСТЫ / ЭНДОКРИНОЛОГ

клинические исследования, актуальные для врачей поликлиник Комбинированная терапия при сахарном диабете типа 2 - путь к успеху


Н.А.Петунина

Кафедра эндокринологии и диабетологии ФППО Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Медико-социальную значимость любого заболевания определяют распространенность, темпы роста, а также риск инвалидизации и преждевременной смертности. В последние годы распространенность сахарного диабета типа 2 (СД2) приобрела характер неинфекционной эпидемии, а связь инвалидизации пациентов с СД в связи с потерей зрения, поражением сосудов нижних конечностей, кардиоваскулярными заболеваниями не требует дополнительных доказательств. В связи с этим поиск оптимальных терапевтических подходов, повышающих медико-экономическую эффективность лечения больных СД2, является одной из основных задач современной эндокринологии.
   Критерии компенсации углеводного обмена при СД2 в соответствии с рекомендациями European Diabetes Policy Group (1999 г.) представлены в табл. 1.
   К сожалению небольшой процент больных СД2 достигают целевых значений гликемии. Так, в США только 36% больных СД2 имеют удовлетворительный уровень компенсации (HbA1c<7%). В Европе доля больных с хорошим гликемическим контролем (HbA1c<6,5%) составляет 31%. В России в этом плане сложилась схожая ситуация. Так, по данным Государственного регистра СД 2005 г. Московской области, только 30% больных СД2 этого региона достигли компенсации диабета (HbA1c<7%).
   В Москве под руководством главного эндокринолога департамента здравоохранения проф. М.Б.Анциферова проведено анкетирование врачей-эндокринологов, включающее вопрос о проценте больных, достигающих целевых уровней компенсации СД2, включая показатели не только углеводного обмена, но и липидного профиля, артериального давления. Этот показатель составил от 15 до 30% пациентов. Очевидно, что сегодня требуется изменение подходов к лечению СД2 для достижения более эффективного контроля над этим заболеванием.
   Проблема развития инвалидизирующих осложнений заболевания и ранняя смертность пациентов, в основном от сосудистых осложнений (рис. 1), послужили основой выработки более жестких критериев оценки результатов лечения данного заболевания через призму сосудистого риска (табл. 2).
   Разработка новых препаратов для предупреждения и/или замедления прогрессирования фатальных диабетических осложнений, действие которых обеспечивает оптимальный гликемический контроль в сочетании с нормализацией показателей липидного профиля, является насущной необходимостью. С учетом патогенеза сахарного СД2, характеризующегося двумя основными поломками - резистентностью периферических тканей к действию инсулина и нарушением секреции инсулина, основным направлением поиска оптимального препарата является создание комбинированных средств, сочетающих в себе лучшие качества уже известных групп пероральных сахароснижающих препаратов (ПСП). Результаты испытания сочетаний различных групп препаратов были представлены в Bio Science report, 35th annual meeting, Brussel, June 1999 (табл. 3). Интенсивная тактика лечения СД2 типа предполагает более раннее и агрессивное начало комбинированной терапии для достижения целей адекватного гликемического контроля. В соответствии с представленными данными наибольший интерес с клинической точки зрения представляет сочетание препаратов сульфонилмочевины (СМ) и метформина.
   Данный подход вполне оправдан, поскольку сочетает воздействие на оба патогенетических звена, максимальную эффективность с возможностью снизить до минимума побочные действия за счет уменьшения дозировки препаратов, получить положительные эффекты на реологию крови. Эффективность такой ранней комбинированной терапии СД2 подтверждается результатами исследования UKPDS, в котором добавление метформина к препарату сульфонилмочевины, как только гликемия натощак превысит 6 ммоль/л, снижало гликемию в течение 1 года без значительных колебаний в последующие 2 года.
   Представителем группы комбинированных ПСП является Глибомет. В состав одной таблетки Глибомета входят 2,5 мг микронизированной формы глибенкламида и 400 мг метформина.
   Глибенкламид является секретогеном, стимулирующим секрецию инсулина b-клетками поджелудочной железы за счет комплексирования с рецепторами, локализованными на мембранах b-клеток, что приводит к изменению активности K-АТФазы и способствует закрытию калиевых каналов, это ведет к повышению соотношения АТФ/АДФ в цитоплазме. Последующая деполяризация мембраны способствует открытию Ca-каналов и, следовательно, экзоцитозу секреторных гранул с инсулином в межклеточную жидкость и кровь. Экстрапанкреатическое действие препарата направлено на улучшение чувствительности к инсулину жировой и мышечной тканей. Механизм действия метформина прежде всего связан с усилением поглощения глюкозы скелетными мышцами за счет снижения периферической инсулинорезистентности, а также с подавлением печеночного глюконеогенеза и замедлением процесса всасывания углеводов в кишечнике (рис. 3).
   Благодаря повышению чувствительности к инсулину на фоне приема метформина исчезает гиперинсулинемия, что приводит к снижению массы тела, улучшению липидного профиля, в частности к снижению триглицеридов и липопротеинов низкой плотности, улучшению реологии крови за счет повышения фибринолиза и снижения подукции ингибитора активатора плазминогена (ИАП-1). Именно метформин на сегодняшний день является препаратом выбора при впервые выявленном СД2 при индексе массы тела более 25 кг/м2, поскольку он не только эффективно снижает гликемию без риска гипогликемических осложнений, но и наиболее значимо снижает риск всех причин летальности, как показало исследование UKPDS.   

Материалы и методы
   
Эффективность и безопасность Глибомета в лечении больных СД2 рассматривались в отечественном многоцентровом открытом исследовании (М.Б.Анциферов, М.И.Балаболкин, Г.А.Мельниченко). В нем принимали участие больные СД2 в возрасте 56,6 ± 7,9 года, со средней длительностью заболевания 6,5 ± 4,0 лет, уровнем HbA1C 7,9 ± 1,2%, гликемией натощак 9,3 ± 2,4 ммоль/л, индексом массы тела 30,6 ± 3,8 кг/м2. Подбор адекватной дозы Глибомета начинался с 2-4 таблеток в сутки с учетом ранее проводимой терапии. В дальнейшем доза корректировалась в сторону увеличения или уменьшения на 0,5-1 таблетку под контролем гликемии натощак до достижения целевого уровня. Максимальная суточная доза Глибомета составляла 5 таблеток. Исходно препарат назначался 2 раза в день: утром и вечером. При необходимости он принимался 3 раза в день. Продолжительность периода наблюдения на фоне приема Глибомета составляла 12 нед. Критериями оценки эффективности служили показатели гликемии натощак и гликозилированного гемоглобина в начале и конце исследования. Оценка безопасности и переносимости проводилась на протяжении всего периода исследования на основании анализа частоты возникновения нежелательных явлений и гипогликемических состояний (табл. 4).   

Таблица 1. Критерии компенсации углеводного обмена при СД2

Показатель Низкий риск ангиопатии Риск макро- ангиопатии Риск микро- ангиопатии
НВА1с, % £ 6,5 >6,5 >7,5
       
Гликемия натощак, ммоль/л в венозной крови £ 6,0 >6,0 >7,0
в капиллярной крови £ 5,5 ³ 5,5 ³ 6,0
Постпрандиальная гликемия,ммоль/л в плазме крови <7,5 ³ 7,5 ³ 9,0
в капиллярной крови <7,5 >7,5 >9,0

Рис. 1. Причины (в %) смерти больных СД (по Geissetal, 1995).

Таблица 2. Сосудистый риск, в зависимости от липидного профиля

Показатель Низкий риск Риск Высокий риск
Общий холестерин, ммоль/л <4,8 4,8-6,0 >6,0
ЛПН холестерина, ммоль/л <3,0 3,0-4,0 >4,0
ЛВП холестерина, ммоль/л >1,2 1,0-1,2 <1,0
Триглицериды, ммоль/л <1,7 1,7-2,2 >2,2

Таблица 3. Сравнительный анализ эффективности комбинированной
терапии ПСП у больных СД 2

Схема лечения HbA1c Гликемии натощак
Препарат СМ+метформин » H1,7% » 3,6 ммоль/л
Препарат СМ+троглитазон » 0,7-1,8% » 3,0 ммоль/л
Препарат СМ+акарбоза » 1,3% » 2,2 ммоль/л
Репаглинид+метформин » 1,4% » 2,2 ммоль/л

Рис. 2. Механизм действия препарата.

Рис. 3. Уровень компенсации углеводного обмена у поликлинических больных в Москве через 12 нед приема Глибомета (n, %).

Таблица 4. Распределение больных в зависимости от уровня гликемии

натощак и HbA1C до и после лечения препаратом Глибомет

Показатель Исходно, % В конце исследования, %
Гликемия натощак, ммоль/л    
< 7,8 23 45
7,8-10,0 37 33
> 10,0-15,0 40 22
HbA1C, %    
< 7,5 28 59
7,5-9,0 54 36
> 9,0 18 5

Рис. 4. Динамика изменений HbA1C и гликемии натощак у больных в поликлиниках Москвы

Практические рекомендации

Опыт клинического применения Глибомета показал, что с его помощью можно добиться успеха в достижении компенсации углеводного обмена и в тех случаях, когда высшие суточные дозы ПСМ оказываются неэффективными, и в тех ситуациях, когда максимальные дозы бигуанидов не дают ожидаемого результата. Пероральный сахароснижающий препарат Глибомет является эффективным и безопасным средством для лечения больных СД2. Положительный эффект Глибомета во многом объясняется комбинацией двух активных компонентов - глибенкламида и метформина, благодаря чему происходит одновременное воздействие на оба звена патогенеза СД2, что позволяет даже в меньших дозах обеспечивать всесторонний метаболический контроль с помощью одного лекарственного препарата. Результаты наблюдений позволяют рекомендовать Глибомет не только при неэффективности монотерапии, но и в качестве средства первоочередного выбора при СД2.

 

Режим дозирования лекарственного препарата

ГЛИБОМЕТ (глибенкламид + метформина гидрохлорид)
   
Начальная доза составляет, как правило, 1-3 таблетки в сутки с дальнейшим постепенным подбором эффективной дозы до достижения стойкой компенсации заболевания.
   Оптимальным режимом считается прием препарата 2 раза в сутки (утром и вечером) во время еды.
   Максимальная суточная доза составляет 5 таблеток.
   
   Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных
   средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

Результаты
   
В процессе исследования отмечалось достоверное снижение среднего уровня гликемии натощак с 9,3 ± 2,4 до 8,4 ± 2,3 ммоль/л (р < 0,05). Анализ динамики гликемии натощак в период исследования показал, что ее уровень через 2 нед снизился до 8 ммоль/л, а к 8-й нед достиг 7,6 ммоль/л. К 12-й нед отмечалось значительное увеличение доли больных, имевших удовлетворительный уровень гликемии натощак, т. е. ниже 7,8 ммоль/л. Также отмечено достоверное снижение среднего уровня HbA1C с 7,9 ± 1,2 до 7,3 ± 0,8% (р < 0,001). Как и при оценке степени гликемии натощак, отмечалось увеличение доли пациентов, имевших к 12-й нед удовлетворительный уровень HbA1C (см. табл. 4). Средняя доза Глибомета к концу исследования составила 2,5 таблетки в сутки. При этом 43% больных получали не более 5 мг глибенкламида в сутки.   

Глибомет в практике врача поликлиники
   
Эффективность и переносимость Глибомета при лечении больных СД2, по данным эндокринологов московских районных поликлиник (М.Б. Анциферов, 2006), были оценены по результатам его применения в практике. Продолжительность исследования составляла 12 нед. В данном исследовании принимали участие 200 больных СД2: 46 мужчин и 154 женщины; средний возраст - 58,2±5,4 года; индекс массы тела 32,4±5,4 кг/м2; средняя длительность диабета - 8,9±2,4 года. У 99% (198) пациентов имелись сопутствующие сосудистые заболевания и осложнения СД. Исходно монотерапию производными сульфонилмочевины получали 32% (64) больных, монотерапию метформином - 18% (36), комбинированную терапию препаратом сульфонилмочевины и метформином - 45% (89), комбинированную терапию указанными препаратами в сочетании с инсулином НПХ - 1% (2), а 4% (9) пациентов находились на диетотерапии. До перевода на Глибомет все пациенты независимо от проводимого ранее лечения находились в стадии декомпенсации углеводного обмена: средний уровень HbA1C составлял 8,4 ± 1,2%, средний уровень гликемии натощак - 8,9 ± 1,1 ммоль/л, что свидетельствовало о неэффективности проводимой ранее терапии.
   Наиболее часто в данном исследовании для коррекции углеводного обмена применялась доза Глибомета, равная 4 таблеткам в сутки (по 2 таблетки 2 раза в день). К концу исследования удалось добиться улучшения контроля углеводного обмена, результаты представлены на    рис. 4. К завершению исследования у 51% (104) больных был достигнут уровень удовлетворительной компенсации заболевания (HbA1C < 7%)
   Глибомет оказал позитивное влияние и на липидный спектр у включенных в анализ больных. В начале исследования у большинства пациентов - 80% (160) - отмечалась гиперхолестеринемия (общий холестерин 5,0±0,6 ммоль/л) и гипертриглицеридемия (1,9±0,6 ммоль/л). К 12-й нед у большинства пациентов - 76,2% (153) - отмечено снижение уровня общего холестерина до 4,6 ± 0,6 ммоль/л. Уровень триглицеридов снизился по сравнению с исходными данными у 53% (106) пациентов и достиг нормальных значений (1,4 ± 0,2 ммоль/л).
   Применение Глибомета не сопровождалось выраженными гипогликемическими реакциями даже при назначении препарата в достаточно высоких суточных дозах (четыре таблетки). У 88% (176) больных исходная масса тела снизилась в среднем на 1-1,5 кг, а у 12% (24) осталась стабильной.
   Все больные отметили удобство применения препарата Глибомет, связанное с приемом одного, а не двух разных лекарственных средств в разное время по отношению к приему пищи. По окончании исследования 95% пациентов выразили желание продолжить прием препарата.



В начало
/media/refer/07_04/49.shtml :: Saturday, 21-Jul-2007 17:48:37 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster