Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 05/N 4/2007 СПЕЦИАЛИСТЫ / РЕВМАТОЛОГ

Нестероидные противовоспалительные препараты в практике врача поликлиники: клиническая фармакология кетопрофена


В.В.Бадокин

Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

нкцию почек, секрецию желудочного сока и трофику слизистой оболочки желудка. Отсюда понятно, почему НПВП обладают не только противовоспалительным, анальгетическим и антипиретическим действием, но имеют и довольно большой спектр нежелательных побочных эффектов. Однако спектр побочных явлений и их выраженность далеко не одинаковы у разных НПВП, как и их эффективность.   

Клиническая фармакология кетопрофена
   
Одним из препаратов, которые нашли широкое применение в лечении ревматических заболеваний, является кетопрофен. Кетопрофен относится к производным пропионовой кислоты, т.е. к той же группе препаратов, что и ибупрофен, флурбипрофен, напроксен, тиопрофеновая кислота, фенопрофен, синпрофен, хорошо зарекомендовавших себя в клинической практике.
   Кетопрофен после приема внутрь быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Он практически полностью (до 99%) связывается с белками плазмы. Кетопрофен уже через 1,5-2 ч достигает максимальной концентрации в плазме крови. В синовиальной жидкости концентрация препарата нарастает более медленными темпами и ее максимальные значения выявляются через 3-6 ч. Фармакологическими достоинствами кетопрофена у больных ревматологического профиля являются хорошее его проникновение в полость сустава и длительное поддержание там терапевтических концентраций. Лечебная концентрация кетопрофена в синовиальной жидкости держится в среднем 6-8 ч, но и через 12 ч содержание препарата остается выше, чем в плазме.
   После локального применения 30 мг кетопрофена в виде пластыря его средняя концентрация была в 4,4 раза выше в синовиальной оболочке, чем в синовиальной жидкости, и значительно выше в менисках и в хряще. При использовании геля кетопрофена (препарат назначался в течение трех дней) концентрация в плазме составила 18 нг/мл, в синовиальной жидкости - 1300 нг/мл и капсуле сустава - 2,4 мг/г. Эти данные во многом объясняют лечебное действие кетопрофена при лечении острых и хронических заболеваний суставов.
   Период полувыведения кетопрофена составляет 1,6-1,9 ч, и это существенно ниже, чем у аспирина (3 ч), индометацина (5 ч) и кеторолака трометамина (5-6 ч). Известно, что лекарственные препараты с коротким периодом полувыведения представляют меньший риск для пациентов, благодаря быстрой их элиминации в случае возникновения осложнений. Однако после приема 100 мг кетопрофена внутрь его лечебная концентрация поддерживается на протяжении 24 ч. Препарат не обладает кумулятивными свойствами. Как при пероральном, так и при внутримышечном пути введения кетопрофен не взаимодействует с другими препаратами, включая метотрексат, гипотензивные средства, b-блокаторы, антидиабетические препараты, антикоагулянты и пр., что имеет определенное значение при ведении больных с коморбидными состояниями.
   Кетопрофен метаболизируется в печени и выводится из организма преимущественно почками. Его фармакокинетика не зависит от пола и возраста больных.
   Основной механизм противовоспалительного действия кетопрофена, как и других НПВП, связан с торможением активности циклооксигеназы (ЦОГ) - ключевого фермента биосинтеза простагландинов. Возможными точками приложения фармакологической активности НПВП являются также синтез лейкотриенов, образование супероксидных радикалов, высвобождение лизосомальных ферментов, активация клеточных мембран, агрегация и адгезия нейтрофилов, функции лимфоцитов и синтез цитокинов. Кетопрофен обладает "сбалансированной" активностью в отношении ингибициии ЦОГ-1 и ЦОГ-2, при этом он превосходит селективные и специфические ингибиторы ЦОГ-2 по эффективности и лишь незначительно уступает им по безопасности (Е.Л.Насонов и соавт., 2002).    

Кетопрофен при ревматических заболеваниях
   
Высокая клиническая эффективность кетопрофена при ряде ревматических заболеваний, включая ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, остеоартроз, боли в нижней части спины, а, продемонстрирована в многочисленных открытых и контролируемых клинических испытаниях. По своей эффективности кетопрофен демонстрирует аналогичный или даже более высокий результат терапии, чем такие традиционные НПВП, как диклофенак, напроксен, кеторолак и пироксикам, а также нимесулид и целекоксиб. Установлено, что кетопрофен в стандартных дозах (200-300 мг/сут) не уступает по своей противовоспалительной и анальгетической активности диклофенаку (100 мг/сут), индометацину (150 мг/сут), пироксикаму (20 мг/сут). Антивоспалительная активность кетопрофена приближается к "золотому стандарту" НПВП - диклофенаку (В.А.Насонова, Е.Л.Насонов, 2003). Что же касается его антипиретического эффекта, то он в 3-4 раза более выражен по сравнению с индометацином.
   При сравнении эффективности внутримышечного введения кетопрофена и диклофенака натрия у больных активным ревматоидным артритом при двухнедельной терапии оказалось, что кетопрофен не уступает диклофенаку в отношении подавления воспаления и превосходит его по выраженности купирования болевого синдрома, а также по уменьшению числа болезненных и припухших суставов (Н.В.Чичасова и соавт., 2004). Через 2 недели от начала терапии кетопрофеном хороший результат лечения зарегистрирован у 60% больных, а диклофенаком - только у 30%.
   Кетопрофен характеризуется самым быстрым и самым мощным болеутоляющим эффектом среди НПВП. Его анальгетическая активность существенно выше по сравнению с диклофенаком и индометацином. В реализации этого эффекта принимают участие многие физиологические процессы. Так, кетопрофен обладает отчетливой антибрадикининовой активностью, а брадикинин, как известно, понижает порог восприятия боли в очаге воспаления. Кетопрофен подавляет экспрессию ЦОГ-2 в задних рогах спинного мозга и ЦНС, блокирует рецепторы возбуждающих аминокислот и тем самым предотвращает перевозбуждение центральных ноцицептивных структур. Кроме того, он влияет на таламические центры болевой чувствительности, блокируя синтез простагландинов в таламусе (П.А.Кириенко, 2006). Все это позволяет предполагать, что у кетопрофена имеются центральные механизмы регуляции боли.
   Кетопрофен позволяет снизить интенсивность боли и уменьшить потребность в опиоидных анальгетиках на 25-70% (Н.А.Осипова, 2000). Эти данные послужили основанием для разработки методики так называемой сбалансированной аналгезии, основанной на комбинированном применении опиоидов и НПВП. Кетопрофен применяют в хирургической практике после оперативных вмешательств, что позволяет уменьшить дозу наркотических анальгетиков, а также при проведении так называемой предупреждающей аналгезии у больных в предоперационном периоде (П.А.Кириенко, 2006). При внутривенном введении кетопрофена его анальгетический эффект не уступает морфию и в этом плане целесообразно его использовать для профилактики и лечения послеоперационного болевого синдрома.    
Переносимость и безопасность кетопрофена
   Особенностью кетопрофена является его удовлетворительная переносимость и высокая безопасность, что было отчетливо продемонстрировано во многих контролируемых исследованиях. Серьезные нежелательные явления, которые приводят к отмене препарата, встречаются лишь у 3-4% больных и обусловлены преимущественно воздействием на слизистую желудочно-кишечного тракта. Однако, частота язвообразования даже при длительном его применении остается примерно такой же, как и при применении специфического ингибитора ЦОГ-2 - целекоксиба. Сравнительный анализ эффективности и безопасности кетопрофена (200 мг/сут) в сопоставлении с лорноксикамом (16 мг/сут), нимесулидом (200 мг/сут) и целекоксибом (400 мг/сут) у больных остеоартрозом показал достоверное уменьшение всех составляющих индекса WOMAC и снижение СОЭ (Л.Б.Лазебник и соавт., 2004). Анальгетический эффект при лечении кетопрофеном наступал к 3-4-му дню, а при приеме нимесулида, лорноксикама и целекоксиба - только к 7-10-му дню. Медикаментозная гастропатия (гастриты, язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки) чаще всего была зафиксирована у больных, принимавших лорноксикам, существенно реже - нимесулид (13,5%) и кетопрофен (13,0%) и еще реже - целекоксиб (8,3%). Поражение печени с одинаковой частотой наблюдалось на фоне приема нимесулида и лорноксикама, в то время как терапия кетопрофеном и целекоксибом не вызывала изменения функционального состояния печени. Кетопрофен не приводил к повышению артериального давления при его суточном мониторировании. Препарат крайне редко вызывает серьезные нефротоксические, кардиотоксические, нейротоксические осложнения. При его применении обычно не развиваются тяжелые аллергические реакции, а общее число побочных реакций не превышает аналогичный показатель у больных, которые принимают селективные ингибиторы ЦОГ-2.
   При назначении НПВП наиболее часто приходится сталкиваться с гастротоксичностью. НПВП-гастропатия во многом связана с длительностью персистирования НПВП в организме и с выраженностью подавления синтеза простагландинов, а, как было сказано выше, кетопрофен характеризуется коротким периодом полувыведения и персистенции в организме. Высокая безопасность кетопрофена доказана результатами анализа крупных европейских многоцентровых исследований, которые были выполнены в Германии, Франции и в которых приняли участие более 64 324 пациентов. При использовании суппозиториев число серьезных желудочно-кишечных побочных явлений составляло 0,09%, а при использовании капсул - 0,07% (B.Avouac и соавт., 1988). Быстрая элиминация кетопрофена из организма позволяет рекомендовать его больным пожилого возраста без повышения риска возможных побочных реакций.    

Особенности кетопрофена

Кетопрофен:
• Обладает сбалансированным воздействием на ЦОГ-1/ЦОГ-2
• Антивоспалительный эффект сопоставим с "золотым стандартом" НПВП - диклофенаком
• Имеет короткий период полувыведения
• Характеризуется самым быстрым и самым выраженным болеутоляющим эффектом среди НПВП
• Подавляет экспрессию ЦОГ-2 в задних рогах спинного мозга и ЦНС
• Обладает антибрадикининовой активностью
• Блокирует рецепторы возбуждающих аминокислот и этим самым предотвращает перевозбуждение центральных ноцицептивных структур
• Имеет центральный механизм анальгетического действия
• Уменьшает потребность в опиоидных анальгетиках
• Характеризуется кардиопротективным эффектом
• Ингибирует ИЛ-1b, ИЛ-6, ФНО-
a. Его антивоспалительная активность коррелирует с концентрацией ФНО-a и других провоспалительных цитокинов
• Селективно угнетает активацию нейтрофилов, вызванную хемокином ИЛ-8
• Обладает хондропротективным действием (стимулирует синтез протеогликанов и гиалуроновой кислоты, ингибирует ИЛ-1-зависимое торможение синтеза глюкозаминогликанов
• Характеризуется многообразием лекарственных форм и альтернативными путями введения (таблетки, ретардированные формы, ампулы, свечи, крем 5%)
• Характеризуется благоприятным соотношением цена/качество
• Характеризуется высокой безопасностью по сравнению с большинством стандартных НПВП, не уступающей селективным ЦОГ-2-препаратам


Режим дозирования лекарственного препарата

КЕТОНАЛ (кетопрофен)
   
Взрослым препарат назначают по 1-2 капсулы 2-3 раза в сутки; или по 1 таблетке форте 2-3 раза в сутки; или по 1 таблетке ретард 1-2 раза в сутки.
   Суппозитории назначают по 1 шт. 1-2 раза в сутки. Суппозитории вводят глубоко в прямую кишку.
   Максимальная суточная доза составляет 300 мг.
   Для купирования острого болевого синдрома препарат вводят внутримышечно по 2 мл 1-2 раза в сутки. Длительность парентеральной терапии обычно составляет несколько дней. После достижения необходимого эффекта препарат назначают в форме капсул, таблеток или суппозиториев.
   Крем наносят тонким слоем на кожу над очагом поражения 2-3 раза в сутки, слегка втирая.
   
   Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственного
   средства у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.


   

Лекарственные формы

Кетопрофен: формы выпуска и показания к применению
   
В распоряжении врача имеется большое количество различных форм кетопрофена. Препарат выпускается в ампулах, капсулах, таблетках форте или таблетках ретард, ректальных свечах, в виде 5% крема, что создает определенные удобства при лечении больных. Рекомендуемая суточная доза составляет от 200 до 300 мг в зависимости от выраженности воспаления и интенсивности болевого синдрома, и ее обычно делят на 2 или 3 приема. В анестезиологии разовая и суточная дозы могут быть увеличены. При необходимости лекарственные формы можно использовать в различных комбинациях.
   Спектр заболеваний, при которых может быть использован кетопрофен, чрезвычайно широк. Показаниями к его применению являются ревматоидный артрит и другие воспалительные заболевания суставов, серонегативные спондилоартриты, включая болезнь Бехтерева, остеоартроз, межпозвонковый остеохондроз и деформирующий спондилез, боли в нижней части спины, бурситы, тендиниты, тендовагиниты и другие болезни мягких тканей, острый и хронический подагрический артрит. Кетопрофен используется для купирования лихорадки, для профилактики и лечения болевого синдрома различного происхождения (посттравматического, послеоперационного, послеродового, онкологического и др.), головных болях, включая мигрень, в комплексной терапии дисменореи.

Кетопрофен и метаболизм суставного хряща
   
Интересными и важными с практической точки зрения представляются данные по влиянию кетопрофена на метаболизм гиалинового (суставного) хряща, что имеет первостепенное значение для рациональной терапии остеоартроза (ОА). Целесообразность назначения НПВП при этом заболевании диктуется тем обстоятельством, что, хотя ОА и является дегенеративным заболеванием, проявления вторичного (реактивного) синовита, хондрита, остеита, преимущественно субхондральной костной ткани, и воспалительного процесса в периартикулярных мягких тканях почти постоянно имеют место. Кетопрофен, который характеризуется хорошей переносимостью и положительным влиянием на метаболизм гиалинового хряща (первичного и основного плацдарма развития патологического процесса при остеоартрозе), занимает достойное место в комплексной терапии ОА, тем более что преобладающее большинство НПВП способствует вымыванию протеогликанов из гиалинового хряща и этим самым способствует прогрессированию ОА.
   Было исследовано влияние различных доз НПВП (индометацин, диклофенак, пироксикам, тиапрофеновая кислота, кетопрофен) на эксплантант гиалинового хряща и культуру хондроцитов (S.Соllier и P.Ghosh, 1991). Наиболее значимая ингибиция протеогликанов наблюдалась при применении индометацина и диклофенака. И только кетопрофен стимулировал экспрессию протеогликанов. Биологические эффекты кетопрофена в отношении суставного хряща находят свое выражение в экспрессии факторов роста, включая трансформирующий фактор роста-b, торможении деградации аггрекана, задержке апоптоза хондроцитов. По данным E.Vignon и соавт. (1991 г.), кетопрофен не оказывает существенного влияния на активность металлопротеиназ (протеогликаназы, коллагеназы) в остеоартрозном хряще и, соответственно, не индуцирует дегенеративный процесс в хрящевой ткани, как это наблюдается при применении многих других НПВП.
   В другом исследовании (B.Wildrink и соавт., 1991) концентрация протеогликанов в матриксе хряща здоровых взрослых и больных ОА не снижалась под влиянием кетопрофена. Препарат не только не угнетал синтез протеогликанов хондроцитами, а, напротив, повышал его в нормальном хряще. В более ранней работе было показано, что салицилаты, индометацин, фенилбутазон, напроксен и дексаметазон, введенные внутрисуставно, способствовуют более быстрому развитию дегенерации суставного хряща и субхондральной кости у крыс и кур, что доказывалось данными гистологии, стереоэлектронной микроскопии, исследований биохимических тестов и данными рентгенологического исследования. В то же время кетопрофен таким действием не обладал.
   Вышеприведенные данные дают основания для длительного использования кетопрофена у больных ОА (на протяжении нескольких недель или месяцев). Позитивное действие кетопрофена при ОА определяется не только его противовоспалительным эффектом, но и отчетливым обезболивающим действием. Боль у больных ОА является одним из основных проявлений заболевания. Снижение интенсивности боли или полное ее купирование приводит не только к субъективному улучшению состояния больных, но и к увеличению подвижности пораженных суставов. Кетопрофен способен не только уменьшать выраженность боли в суставах, но и подавлять экссудативные явления и восстанавливать объем движений в пораженных суставах, т. е. воздействовать на основные субъективные и объективные симптомы ОА.



В начало
/media/refer/07_04/53.shtml :: Saturday, 21-Jul-2007 17:48:37 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster