Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 05/N 5/2007 СПЕЦИАЛИСТЫ / КАРДИОЛОГ

Метаболические и сосудистые эффекты beta -адреноблокаторов


Д.В.Небиеридзе, Р.Г.Оганов

ГНИЦ профилактической медицины, Москва

b-Блокаторы широко применяются в качестве антигипертензивных препаратов за счет своей высокой эффективности, относительной дешевизны и доступности. Многие из них можно назначать в удобном режиме (однократно в сутки). Кроме антигипертензивного действия, b-блокаторы оказывают антиангинальный и кардиопротективный эффект за счет уменьшения потребности миокарда в кислороде и снижают риск внезапной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), от жизнеугрожающих нарушений ритма сердца за счет повышения порога фибрилляции.
   Дополнительной нишей применения b-блокаторов в последние годы стало их использование при хронической сердечной недостаточности (ХСН), поскольку убедительно доказана их способность снижать смертность и замедлять прогрессирование ХСН. В настоящее время назначение b-блокаторов является обязательным при лечении больных с ХСН любой этиологии.   

Влияние b-блокаторов на углеводный и липидный обмен
   
Однако b-блокаторы, как и диуретики, вызывают неблагоприятные метаболические сдвиги. Доказано, что b-блокаторы нарушают толерантность к глюкозе вследствие ухудшения чувствительности тканей к инсулину и нарушения его секреции поджелудочной железой. Так, в результате 6 мес лечения как неселективными b-блокаторами (с внутренней симпатомиметической активностью - ВСА - и без нее), так и кардиоселективными b-блокаторами без ВСА достоверно снижалась чувствительность тканей к инсулину у больных артериальной гипертензией (АГ).

Рис. 1. Динамика систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления на фоне терапии Небилетом (а) и Корвитолом (б).

Рис. 2. Динамика ЭЗВД на фоне терапии Небилетом (а) и Корвитолом (б).

Режим дозирования лекарственного препарата

НЕБИЛЕТ (небиволол)
   
Средняя суточная доза составляет 2,5-5 мг (1/2-1 таблетка 1 раз в сутки) для взрослых. Гипотензивный эффект становится выраженным через 1-2 нед лечения, а в ряде случаев - к 4-й неделе лечения.
   Возможно применение препарата в виде монотерапии или в составе комбинированной антигипертензивной терапии. При необходимости суточную дозу можно увеличить до 10 мг (2 таблетки в один прием).
   
   Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных
   средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

Практические рекомендации

Как и в случае с диуретиками, к назначению b-блокаторов в клинической практике целесообразно подходить дифференцированно с учетом метаболических эффектов ряда их представителей. Предпочтение, безусловно, должно быть отдано селективным b-блокаторам. У пациентов с высоким риском, например с разными формами ишемической болезни сердца, при сердечной недостаточности, необходимо назначать b-блокаторы в эффективных дозах, если к ним нет противопоказаний. В данном случае клиническая целесообразность перевешивает риск метаболических нарушений. Другое дело, что при неосложненной АГ с сопутствующими метаболическими нарушениями или СД лучше избегать назначения b-блокаторов либо назначать высокоселективные b-блокаторы. Появление высокоселективных b-блокаторов нового поколения, в частности небиволола, значительно расширило границы применения b-блокаторов за счет их благоприятных метаболических и сосудистых эффектов.
При равной антигипертензивной эффективности и метаболической нейтральности небиволола и метопролола лишь небиволол приводит к улучшению эндотелиальной функции.
Указанные качества небиволола позволяют широко использовать его в клинической практике.
Так, например, при АГ с сопутствующими факторами риска (которые довольно часто встречаются при АГ) из
b-блокаторов предпочтение должно быть отдано небивололу, поскольку и курение, и дислипидемия, и СД вызывают дисфункцию эндотелия.
С учетом метаболической нейтральности небиволола его можно широко применять у больных с АГ в сочетании с метаболическими нарушениями и СД.
Дисфункция эндотелия и инсулинорезистентность очень тесно связаны между собой, поэтому улучшение ЭФ на фоне применения небиволола должно сопровождаться благоприятными сдвигами в показателях углеводного обмена, что было продемонстрировано в исследовании И.Е.Чазовой и соавт. у больных с метаболическим синдромом.
В другом российском исследовании небиволол (Небилет) оказывал антипротеинурический эффект у больных СД типа 1 с нефропатией. Параллельно у этих больных происходило улучшение ЭФ.
Таким образом, можно рассчитывать на замедление прогрессирования нефропатии у больных СД при применении небиволола.
Очень важное клиническое значение имеет благоприятное влияние небиволола на состояние микроциркуляторного русла за счет вазодилатирующего эффекта и снижения общего периферического сопротивления сосудов.
Дополнительный вазодилатирующий эффект небиволола за счет увеличения продукции NO позволяет применять этот препарат при АГ с сопутствующим периферическим атеросклерозом (например, при перемежающейся хромоте).
Небиволол очень удобен для применения: не требует титрования дозы (стандартная эффективная доза - 5 мг) и в отличие от других
b-блокаторов практически не имеет феномена отмены.

Рис. 3. Изменение активности NO-синтазы на фоне терапии  Небилетом и Корвитолом.

Рис. 4. Динамика уровня стабильных метаболитов NO (NO3) на фоне терапии Небилетом и Корвитолом.

Рис. 5. Изменение уровня липидов и глюкозы на фоне лечения Небилетом (а) и Корвитолом (б).


   Пропранолол, неселективный b-блокатор, в большей степени влияет на чувствительность к инсулину, чем селективные b-блокаторы, такие как атенолол или метопролол. В двойном слепом сравнительном исследовании, продолжавшемся 48 нед, атенолол приводил к снижению чувствительности тканей к инсулину на 23%, в то время как ингибитор ангиотензинпревращающего фермента трандолаприл оказался метаболически нейтральным. В одном исследовании на примере селективного b-блокатора, лечение которым продолжалось 8 лет, было показано, что отрицательное влияние b-блокаторов на чувствительность тканей к инсулину сохраняется в течение всего лечения.
   Выраженное отрицательное влияние неселективных b-блокаторов без ВСА на толерантность к глюкозе обусловлено ухудшением чувствительности к инсулину и нарушением его образования в поджелудочной железе, опосредованными через b2-рецепторы. Однако селективные b-блокаторы без ВСА также могут оказывать отрицательное влияние на углеводный обмен, особенно при использовании высоких доз. Напротив, неселективные и селективные b-блокаторы с ВСА могут не оказывать отрицательного влияния на толерантность к глюкозе.
   В ряде исследований показано, что b-блокаторы, особенно неселективные без ВСА, могут оказать негативное влияние на липидный профиль, повышая уровень триглицеридов (ТГ) и снижая уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП).
   Отрицательное влияние b-блокаторов, в основном неселективных, на толерантность к глюкозе и липидный профиль ограничивает их применение при сахарном диабете (СД).
   Кроме того, было показано, что многие селективные b-блокаторы утрачивают свою селективность при использовании в больших дозах, поскольку начинают блокировать и b2-рецепторы. В этом случае снижается секреция инсулина и развивается гипергликемия.
   Можно было бы возразить, приведя результаты исследования UKPDS, в котором атенолол продемонстрировал равную эффективность с каптоприлом в предупреждении сосудистых осложнений у лиц с АГ и СД. Однако в группе лечения каптоприлом необходимость в дополнительной антидиабетический терапии была значительно меньше, а уровень гликированного гемоглобина к концу исследования был ниже, чем в группе атенолола. Кроме того, пациенты, принимавшие атенолол, прибавили в массе в среднем в 2 раза больше, чем лица, лечившиеся каптоприлом. Все это свидетельствует о более благоприятных метаболических эффектах каптоприла по сравнению с атенололом, которые могут иметь отдаленное клиническое значение.
   Вместе с тем благодаря появлению в последние годы высокоселективных b-блокаторов возможность их применения у больных с метаболическими нарушениями и СД стала реальностью. К числу таких b-блокаторов относятся метопролол, бисопролол и небиволол.

Особенности небиволола
   
Особый интерес представляет небиволол, обладающий дополнительным вазодилатирующим эффектом за счет увеличения синтеза оксида озота (NO).
   Прежде всего следует отметить хорошую антигипертензивную эффективность и переносимость небиволола. Он обладает пролонгированным действием и при этом обеспечивает равномерный контроль артериального давления (АД) в течение суток, что является важнейшим требованием современной антигипертензивной терапии. Отношение остаточного антигипертензивного эффекта к максимальному (Т/Р) составляет 90%. В ряде исследований было показано, что частота побочных эффектов при лечении небивололом не выше, чем при использовании плацебо.
   Данные зарубежных и отечественных исследований убедительно свидетельствуют об улучшении эндотелиальной функции (ЭФ) при лечении небивололом лиц с АГ. Небиволол вызывает эндотелийзависимую релаксацию коронарных артерий в эксперименте. Данный эффект небиволола связывают с увеличением продукции NO. In vivo и in vitro было доказано, что небиволол вызывает вазодилатацию, воздействуя на систему L-аргинин - NO, так как введение ингибитора NO-синтазы - L-NMMA блокировало вазодилатирующий эффект небиволола. Более точный механизм потенцирования системы L-аргинин-NO пока неизвестен, но, как показали экспериментальные исследования, он не связан с блокадой ргадренорецепторов. Многочисленные клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о стимуляции активности NO-синтазы в эндотелиальных клетках и увеличении продукции NO под действием небиволола. Кроме того, установлено уменьшение системного оксидантного стресса на фоне назначения небиволола, а также его дезагрегантное действие.

Клиническое исследование
   
Нами проведено собственное исследование по изучению антигипертензивной эффективности небиволола (Небилет) и его влияния на метаболические показатели и ЭФ. При этом оценка ЭФ проводилась на основании изучения эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) и биохимических маркеров: активности эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) в культуре клеток и уровня стабильных метаболитов NO в сыворотке крови.
   В открытом сравнительном перекрестном рандомизированном исследовании указанные эффекты Небилета сравнивались с одним из наиболее изученных и широко применяемых b-блокаторов - метопрололом (Корвитол), эффективность которого была доказана в крупномасштабных исследованиях у различных категорий больных - с АГ, ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью.
   В исследование были включены 30 мужчин 35-65 лет с АГ I-II степени и факторами риска, отобранные из случайной выборки неорганизованной популяции, которые попеременно в течение 12 нед получали Небилет (5 мг/сут) и Корвитол (50-150 мг в сут).
   В ходе исследования было выявлено, что Небилет и Корвитол достоверно снижали уровень как систолического, так и диастолического АД (рис. 1).
   Вместе с тем терапия Небилетом в отличие от лечения Корвитолом привела к улучшению ЭФ. Анализ динамики ЭЗВД показал, что на фоне терапии небивололом этот показатель достоверно увеличился с 10,2 до 16,5% (p<0,05). Достоверной динамики ЭЗВД на фоне терапии метопрололом выявлено не было (рис. 2).
   Увеличение ЭЗВД на фоне терапии небивололом сопровождалось достоверным повышением активности eNOS в культуре клеток и уровня стабильных метаболитов NO в сыворотке крови (рис. 3, 4). На фоне лечения обоими препаратами не отмечено изменений липидного спектра и глюкозы в сыворотке крови, что свидетельствует об их метаболической нейтральности (рис. 5).
   В течение всех 12 нед терапии отмечалась хорошая переносимость обоих препаратов.
   Таким образом, при равной антигипертензивной эффективности и метаболической нейтральности Небилета и Корвитола лишь Небилет приводил к улучшению ЭФ - достоверно повышал активность eNOS, уровень стабильных метаболитов NO и увеличивал ЭЗВД.



В начало
/media/refer/07_05/32.shtml :: Wednesday, 25-Jul-2007 19:49:12 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster