Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 05/N 5/2007 СПЕЦИАЛИСТЫ / КАРДИОЛОГ

Клиническая фармакология пролонгированных лекарственных форм нифедипина


А.В.Семенов, Д.А.Сычев

Кафедра клинической фармакологии ММА им. И.М.Сеченова

  БМКК - блокаторы медленных кальциевых каналов, GITS - гастроинтестинальная терапевтическая система, АПФ - ангиотензин-превращающий фермент, АД - артериальное давление, САС - симпато-адреналовая система
   Дигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) - современная группа лекарственных средств, обладающих антигипертензивной и антиангинальной активностью. Применение нифедипина - первого препарата из этой группы - имеет более чем тридцатилетнюю историю, включающую как многообещающие "взлеты", так и разочаровывающие "падения". Войдя в практику как эффективное антиангинальное средство, нифедипин вскоре начал широко применяться в качестве гипотензивного препарата, а также в качестве вазодилататора у больных с хронической сердечной недостаточностью. По мере накопления опыта стало известно, что длительное применение высоких доз короткодействующего нифедипина может приводить к увеличению смертности больных с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Этот факт привел к резкому падению популярности нифедипина и других БМКК в глазах практикующих врачей. Однако начиная с середины 90-х годов прошлого столетия стали появляться результаты рандомизированных, в том числе мультицентровых, исследований, подтверждающие высокую эффективность и безопасность пролонгированных форм нифедипина при лечении артериальной гипертензии и стабильной стенокардии.
   Пролонгированные формы нифедипина относятся ко IIA поколению БМКК и по своим свойствам сопоставимы с препаратами IIB поколения: амлодипином, фелодипином и др.
   Основные фармакологические эффекты нифедипина - гипотензивный и антиангинальный - связаны с прямым вазодилатирующим действием препарата, которое является следствием блока кальциевых каналов гладкой мускулатуры сосудов. В результате снижается общее периферическое сопротивление сосудов, артериальное давление, постнагрузка на миокард, развивается коронарорасширяющее действие. Применение БМКК может также способствовать обратному развитию гипертрофии левого желудочка, замедлению роста атеросклеротических бляшек, уменьшению аггрегации тромбоцитов.    

Режим дозирования лекарственного препарата

НИФЕКАРД ХЛ (нифедипин)
   
Начальная доза препарата составляет 30 мг 1 раз в сутки. При необходимости дозу постепенно, с интервалами в 7-14 дней, увеличивают.
   Средняя суточная доза препарата составляет 30 или 60 мг. Максимальная суточная доза составляет 90 мг.
   
   Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных
   средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

Таблица 1. Классификация блокаторов медленных кальциевых каналов (Toyo-Oka и Nayler, с дополнением)

Группа I поколение

II поколение

IIA (пролонгированные и ретардные лекарственные формы) IIB (новые химические соединения)
Дигидро- пиридины Нифедипин Нифедипин GITS Амлодипин
    Нифедипин ретард Лацидипин
      Фелодипин
      Никардипин
      Исрадипин
      Нисолдипин
      Нитрендипин
Бензо- тиазепины Дилтиазем Дилтиазем SR -
Фенил- алкиламины Верапамил Верапамил SR -
Примечание. SR - лекарственная форма с замедленным высвобождением.

Таблица 2. Сравнительная фармакокинетическая характеристика пролонгированных лекарственных форм нифедипина

Характеристика Форма ретард GITS (форма XL и осмотическая система)
Поступление препарата в просвет кишечника Порционное Постепенное, стабильное
Период полувыведения (Т1/2), ч 4-6 11-16
Время достижения максимальной концентрации (Тmax) 1-2 5-6
Длительность действия 12-16 24
Кратность приема 1-2 раза в сутки 1 раз в сутки

Особенности фармакокинетики пролонгированных лекарственных форм нифедипина
   
На сегодняшний день преимущества пролонгированных лекарственных форм нифедипина перед нифедипином короткого действия не вызывают сомнения. Существует две основные разновидности пролонгированных лекарственных форм нифедипина - это ретардные формы и гастроинтестинальные терапевтические системы (GITS). Эти формы принципиально отличаются по строению. Следует отметить, что именно строение лекарственной формы нифедипина в многом определяет его фармакокинетику, время начала и продолжительность эффекта, а также безопасность.
   Таблетки ретард состоят из многослойной матрицы, каждый слой которой содержит микрогранулы нифедипина. В кишечнике происходит послойное растворение таблетки ретард: с растворением каждого слоя матрицы высвобождается очередная "порция" нифедипина. Таким образом для таблеток нифедипина ретард характерно порционное поступление в просвет кишечника, а значит и всасывание
   Гастроинтестинальные системы в свою очередь представлены двумя вариантами: осмотической системой и системой XL. Общей особенностью GITS является их способность обеспечивать медленное равномерное высвобождение нифедипина, различия же заключаются в технологии производства, позволяющей добиться этого результата. Внутри таблетки с осмотической системой высвобождения нифедипина под кишечно-растворимой оболочкой находится "контейнер" с гранулами препарата, а под ним - осмотически активная матрица. Когда таблетка попадает в кишечник, в матрицу попадает вода, она набухает и постепенно выдавливает гранулы нифедипина из контейнера через специальное отверстие
   Система XL характеризуется наличием двухслойной наружной оболочки. Сверху желтый (светоустойчивый) слой, который защищает активное вещество-нифедипин - от разрушения под действием света. Этот слой растворяется в желудке. Под ним кислотоустойчивый слой, он растворяется в двенадцатиперстной кишке. Жидкость из кишечника проникает внутрь таблетки, при этом начинает "работать" фаза, образованная гелем-матриксом из эфиров целлюлозы и моно-, ди- и триглицеридов. Эта "работа" заключается в том, что гранулы, содержащие нифедипин, смываются с поверхности, а в геле-матриксе открываются поры и формируются каналы, по которым тоже выделяются гранулы с нифедипином, поверхностно-активным веществом, полимером, растворимым в воде и целлюлозой. Структура таблетки начинает напоминать губку. Гранулы выделяются в просвет кишечника, и из них высвобождается нифедипин. Гель-матрикс является биологически инертным и в неизменном виде выводится кишечником. Уникальность строения таблетки XL обеспечивает равномерное высвобождение гранул из "губки" и активного вещества из гранул. Таким образом обеспечивается стабильное равномерное поступление нифедипина в просвет кишечника, а следовательно, и всасывание в кровь.
    Для всех лекарственных форм нифедипина характерен высокий уровень биодоступности и связи с белком. Дальнейший метаболизм нифедипина проходит в печени с участием изофермента 3А4 цитохрома Р-450 без образования активных метаболитов. До 80% препарата в виде неактивных метаболитов выводится почками.

Клиническое применение пролонгированных лекарственных форм нифедипина
   Применение пролонгированных форм нифедипина при артериальной гипертензии. По эффективности пролонгированные формы нифедипина GITS и ретард не различаются между собой и в качестве антигипертензивного средства не уступают тиазидным диуретикам, b-адреноблокаторам, ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторам ангиотензиновых рецепторов. Современные рекомендации по лечению больных артериальной гипертензией, как англоязычные, так и отечественные, обязательно включают пролонгированные лекарственные формы нифедипина в качестве базисной терапии этого заболевания. Эти рекомендации опираются на данные крупных рандомизированных исследований. Так, в исследовании SYST-EUR было показано достоверное снижение риска развития инсульта на фоне использования пролонгированных антагонистов кальция на 42%, сердечно-сосудистых осложнений - на 31%, общей смертности - на 27%. В группе активного лечения был достигнут целевой уровень артериального давления (АД) в 40% случаев. Положительное влияние нифедипина GITS на течение атеросклероза было подтверждено в исследовании INSIGHT. Следует обратить внмание на тот факт, что в мультицентровых исследованиях, доказавших благоприятное влияние нифедипина пролонгированного действия на прогноз, использовался нифедипин GITS, но не нифедипин ретард.
   Пролонгированные лекарственные формы нифедипина могут быть назначены всем больным артериальной гипертензией при отсутствии непереносимости и являются препаратами выбора в следующих ситуациях: у пожилых больных, при изолированной систолической гипертензии, у больных с сопутствующей стенокардией в тех случаях, когда противопоказаны b-адреноблокаторы. Если монотерапия не позволяет достичь целевого уровня АД, рекомендуется комбинировать эти препараты с ингибиторами АПФ или b-адреноблокаторами.
   Применение пролонгированных форм нифедипина при стабильной стенокардии. При лечении больных стенокардией напряжения пролонгированные лекарственные формы нифедипина применяются в следующих случаях:
   • при наличии противопоказаний к назначению b-адреноблокаторов;
   • при наличии серьезных нежелательных реакций на b-адреноблокаторы;
   • при вазоспастической стенокардии.
   Кроме того, пролонгированный нифедипин может быть добавлен к b-адреноблокаторам или органическим нитратам в тех случаях, когда монотерапия этими препаратами не дает достаточного эффекта.
   В исследовании ENCORE показана способность нифедипина GITS устранять эндотелиальную дисфункцию коронарных артерий, которая является предиктором смертности. Недавно завершившееся исследование ACTION включало 7665 пациентов стабильной стенокардией, 52% из которых страдали также артериальной гипертензией. В ходе этого исследования показаны безопасность и хорошая переносимость нифедипина GITS, а также снижение потребности в коронарной ангиографии и вмешательствах на коронарных артериях в группе нифедипина GITS. Влияния нифедипина GITS на частоту развития инфаркта миокарда не выявлено.   

Безопасность пролонгированных лекарственных форм нифедипина и приверженность лечению
   
Среди нежелательных лекарственных реакций, развивающихся при применении пролонгированного нифедипина, чаще других отмечаются отеки голеней (10-30% больных) и головная боль (15%). Также в исследованиях отмечались (в порядке убывания частоты) утомляемость, головокружение, запор, тошнота, судороги в ногах, сердцебиение и др. Показано, что в основе многих побочных эффектов, а также ухудшения прогноза больных, принимавших короткодействующий нифедипин, лежит рефлекторная активация симпатоадреналовой системы (САС), происходящая в ответ на периферическую вазодилатацию. Рефлекторная активация САС связана с быстрым нарастанием концентрации нифедипина в плазме крови и таким же быстрым ее снижением, как это наблюдается при применении нифедипина короткого действия. Поэтому особенно важными с клинической точки зрения являются такие фармакокинетические показатели, как время достижения максимальной концентрации и период полувыведения нифедипина. Доказано, что чем короче время достижения максимальной концентрации и период полувыведения нифедипина, тем сильнее рефлекторная активация САС.
   В работе Toal и Laplante показано, что нифедипин GITS обладает более длительным временем достижения максимальной концентрации и периодом полувыведения, чем нифедипин ретард и короткодействующий нифедипин. При одинаковой способности снижать АД, нифедипин ретард и особенно короткодействущий нифедипин в большей степени, чем нифедипин GITS, приводили к увеличению частоты сердечных сокращений, что является проявлением рефлекторной активации САС. T. Taniwa и соавт. ретроспективно проанализировали смертность пациентов, перенесших инфаркт миокарда и применявших различные лекарственные формы нифедипина. Было выявлено, что смертность в течение 7 лет в группе короткодействующего нифедипина (617 пациентов) составила 6,2%, в группе нифедипина ретард - 3,4% (527 пациента), в группе нифедипина GITS - 1,2% (923 пациента), а у пациентов, не принимавших БМКК (2778 пациентов) - 1,7%. Кроме того, проведя многофакторный анализ, авторы пришли к выводу, что существует обратная зависимость между относительным риском смертности больных и периодом полувыведения применяемой лекарственной формы нифедипина. Это означает, что, чем короче период полувыведения препарата нифедипина, тем выше риск смерти. В исследовании Breekveldt-Postma и Herings выявлены преимущества нифедипина GITS перед нифедипином ретард по показателю приверженности лечению, или комплаенсу (через год после начала лечения нифедипин ретард продолжали принимать 32% пациентов, а нифедипин GITS - 42%). Этот факт скорее всего объясняется удобством приема нифедипина GITS - препарат назначается один раз в сутки.

Фармакогенетические подходы к оптимизации терапии пролонгированным нифедипином
   
Влияние генетических полиморфизмов на фармакокинетику и эффективность нифедипина изучено в недостаточной степени. Существуют данные, позволяющие предполагать, что полиморфизм гена, кодирующего альфа-1C-субъединицу кальциевого канала (CANCA1C), может ухудшать ответ на терапию БМКК у пациентов с артериальной гипертензией. Отмечено, что развивающаяся при лечении БМКК гиперплазия десен сопряжена с носительством полиморфизма G2677T/A гена, кодирующего гликопротеин Р.
   Некоторые фармакогенетические исследования проведены у пациентов, получающих амлодипин. Однако сходство фармакокинетики всех БМКК позволяет с определенной степенью достоверности перенести результаты этих исследований и на нифедипин пролонгированного действия. Так, исследование Kim и соавт., проведенное на корейской популяции, показало, что G2677T/C3435T-полиморфизм гена, кодирующего гликопротеин Р, приводит к снижению концентрации амлодипина в плазме В другом исследовании Kim и соавт. было выявлено, что у носителей полиморфизма гена, кодирующего CYP3A5, (генотип CYP3A5*3/*3 - 24 из 40 пациентов), отмечается более низкая концентрация амлодипина в плазме по сравнению с носителями генотипа CYP3A5*1 (16 из 40 пациентов). Очевидно, что потребуются дальнейшие исследования в этой области, которые помогут индивидуализировать фармакотерапию дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов.



В начало
/media/refer/07_05/36.shtml :: Wednesday, 25-Jul-2007 19:49:13 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster