Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 6/2007 СПЕЦИАЛИСТЫ / КАРДИОЛОГ

Антиатеросклеротическое действие ингибиторов агиотензинпревращающего фермента


S. Evangelista

Италия

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) играют главенствующую роль в лечении сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом независимо от их вазодилатирующего и гипотензивного эффектов.
   Ренин-ангиотензиновая система превращает ангиотензин I в ангиотензин II. Ангиотензин II способствует вазоконстрикции, гипертрофии и ремоделированию под влиянием матриксных металлопротеиназ. В то же время эта система вмешивается в метаболизм брадикинина, приводя к увеличению продукции оксида азота (NO) с последующей вазодилатацией, угнетением пролиферации гладкомышечных клеток и агрегации тромбоцитов – факторов, ведущих к эндотелиальной дисфункции.
   Существует ряд различий в химической структуре между ИАПФ. Каптоприл и зофеноприл содержат сульфгидрильную группу, в то время как большинство ИАПФ - карбоксильную. Фозиноприл имеет фосфинильную группу. Большинство этих соединений является пролекарством и должно быть трансформированы в активную форму для выполнения своей функции; только лизиноприл и каптоприл не являются пролекарствами (рис. 1).
   Другим фактором, обусловливающим различия ИАПФ, является их липофильность или коэффициент распределения. Коэффициент распределения – показатель, отражающий липофильность соединения, показывает, что зофеноприл является наиболее липофильным ИАПФ. Данное свойство позволяет соединению проникать в клетки, и подавлять активность тканевого АПФ.
   Сульфгидрильная группа придает ИАПФ антиоксидантные свойства. В исследовании на человеческих эндотелиальных клетках, подвергавшихся воздействию окисленных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), образование свободных радикалов угнеталось в присутствии ИАПФ, содержащего сульфгидрильную группу, таких как зофеноприл, и было гораздо менее выражено в присутствии ИАПФ без сульфгидрильной группы, таких как эналаприл.
   Множество исследований показало, что ИАПФ влияют на процесс развития атеросклероза. В одном из последних экспериментальных исследований мыши с дефектом гена апоЕ, у которых спонтанно развивается атеросклероз, были пролечены эналаприлом, каптоприлом или зофеноприлом. Зофеноприл обеспечивал наилучшую защиту от атеросклероза из-за наличия в структуре молекулы сульфгидрильной группы (рис. 2). Эта защита, являясь дозозависимой, была гораздо большей, чем при применении каптоприла, другого ИАПФ, содержащего сульфгидрильную группу. Лечение эналаприлом не оказало никакого протективного эффекта. Таким образом, хроническая терапия новым сульфгидрильным ИАПФ, зофеноприлом, обеспечивает антиатеросклеротическое и антиоксидантное воздействие на сосудистую стенку.
   Для того чтобы определить, проявляется ли у ИАПФ антиоксидантная активность у людей, оксидативные возможности ЛПНП были изучены в группе контроля, состоящей из здоровых лиц, и у больных с артериальной гипертензией (АГ). Образование малонового диальдегида оценивалось исходно и через 12 нед после лечения зофеноприлом. Зофеноприл оказался способным тормозить образование малонового диальдегида. Эналаприл, ИАПФ с другой биохимической структурой, оказался неспособным нормализовать этот параметр (рис. 3). Сходные результаты были получены для другого параметра оксидативного стресса, 8-изопростагландин F2a, который повышен у больных с АГ. Кроме того, этот параметр нормализовался под влиянием зофеноприла, но не под влиянием несульфгидрильных ИАПФ.
   Таким образом, ИАПФ с сульфгидрильной группой зофеноприл оказывают клинически значимое антиоксидантное действие у больных с эссенциальной АГ.

Рис.1. ИАПФ, применяющиеся на данный момент, и особенности 
их биохимической структуры (Bennett и соавт ., 1993).

ИАПФ

АПФ-связывающий участок

Пролекарство

Каптоприл

Сульфгидрильная

Нет

Эналаприл

Карбоксильная

Есть

Лизиноприл

Карбоксильная

Нет

Цилазаприл

Карбоксильная

Есть

Хинаприл

Карбоксильная

Есть

Рамиприл

Карбоксильная

Есть

Беназеприл

Карбоксильная

Есть

Периндоприл

Карбоксильная

Есть

Фозиноприл

Фосфинильная

Есть

Зофеноприл

Сульфгидрильная

Есть

Рис. 2. Зофеноприл: влияние на область атеросклеротической бляшки
(De Nigris и соавт., 2001).

Длительное лечение зофеноприлом, ИАПФ, содержащим сульфгидрильную группу, продемонстрировало антиатеросклеротический и антиоксидантный эффект на артериальную стенку. Данный протективный эффект являлся дозозависимым и значительно выше, чем при терапии каптоприлом. Эналаприл не оказывал никакого протективного действия.

Рис. 3. Нормализация оксидативного стресса зофеноприлом (C.Napoli и соавт., 2004).
Оксидативный потенциал ЛПНП, опосредованный образованием малонового диальдегида, измерялся в группе контроля у здоровых людей и у пациентов с АГ до начала терапии и через 12 нед терапии зофеноприлом.
Зофеноприл нормализовал данный параметр оксидативного стресса, в то время как эналаприл, другой ИАПФ с иной биохимической структурой, – нет.


   Антиоксидантные свойства сульфгидрильной группы опосредуются активацией NO. В эксперименте, проведенном на человеческих эндотелиальных клетках, содержание cGMP, являющегося медиатором активации NO, значительно увеличивалось в присутствии зофеноприла, но не эналаприла и каптоприла. Различия между зофеноприлом и каптоприлом можно объяснить различной липофильностью этих сульфгидрилсодержащих препаратов.
   Таким образом, ИАПФ с сульфгидрильной группой зофеноприл стимулирует активность NO в эндотелиальных клетках человека.
   Чтобы понять, можно ли данные результаты, полученные in vitro, распространить на клинические исследования, изучили образование ассимметричного диметил-L-аргинина (АДМА) у пациентов с АГ. Концентрация АДМА, внутреннего конкурента NO, увеличивается по мере прогрессирования атеросклероза и длительного течения гипертензии. В клиническом исследовании было обнаружено, что уровни АДМА у больных с АГ были высокими и снижались при приеме зофеноприла и эналаприла. Снижение было более значимым при терапии зофеноприлом, чем эналаприлом. Те же изменения были отмечены и в отношении плазменной концентрации NO.
   Таким образом, ИАПФ с сульфгидрильной группой нормализует продукцию нитратов и снижает прирост АДМА, отмечаемый у больных с эссенциальной АГ.   

Выводы
   
ИАПФ с сульфгидрильной группой зофеноприл снижает оксидативный стресс и улучшает выработку NO у пациентов с эссенциальной АГ. Эти данные свидетельствуют о васкулопротективном эффекте данного препарата за счет замедления прогрессирования эндотелиальной дисфункции и атерогенеза, которые часто развиваются у больных с АГ.



В начало
/media/refer/07_06/14.shtml :: Sunday, 26-Aug-2007 14:56:18 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster