Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 6/2007 СПЕЦИАЛИСТЫ / ПУЛЬМОНОЛОГ

Лечение больных бронхиальной астмой в амбулаторных условиях: использование ингаляционных глюкокортикоидов


А.В. Емельянов

Cанкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования

Длительное наблюдение и лечение в амбулаторных условиях является основой для успешного ведения больных бронхиальной астмой (БА). Настоящая статья посвящена ингаляционным глюкокортикоидам, которые обладают выраженной противовоспалительной активностью и имеют исключительно важное значение для достижения контроля за течением этого заболевания.

Механизм действия
   
Механизмы действия глюкокортикоидов являются предметом активных исследований. В последние десятилетия сформировалось представление о классической двухэтапной модели их действия. Согласно этой концепции стероиды путем диффузии проникают в цитоплазму клетки и взаимодействуют с цитозольными (a-) рецепторами.
   Образовавшийся комплекс гормон–рецептор перемещается в виде димера в ядро, где связывается с ко-активирующими молекулами и чувствительным элементом генов (геномный эффект). В результате этого в клетках активируются процессы транскрипции (трансактивация) генов и образование белков, обладающих противовоспалительным эффектом (липокортина-1, b2-адренорецепторов, нейтральной эндопептидазы и др.)
    Другой механизм действия заключается в том, что гормонорецепторные комплексы (в виде мономера) взаимодействуют с факторами транскрипции [активирующий протеин-1 (AP-1), NF-kB и др.], которые активируются под влиянием медиаторов воспаления, оксидантов и вирусов (внегеномный эффект). Итогом этого является торможение транскрипции “воспалительных” генов и снижение синтеза провоспалительных медиаторов (цитокинов, оксида азота, молекул адгезии и др).
   Известные в настоящее время сведения о геномном и внегеномном эффектах глюкокортикоидов суммированы на рис. 1. Эти молекулярные механизмы лежат в основе действия глюкокортикоидов на различные клетки (табл. 1).   

Взаимодействие глюкокортикоидов с другими лекарственными средствами
   b2-Адреномиметики длительного действия и ингаляционные глюкокортикоиды

   Показано, что b2-адреномиметики длительного действия (сальметерол и формотерол) и ингаляционные глюкокортикоиды обладают комплементарным действием и синергизмом.
   Клинические исследования показали, что добавление сальметерола и формотерола к низким и средним дозам ингаляционных стероидов более эффективно, чем увеличение дозы последних. Эти данные явились предпосылкой для использования комбинации ингаляционных глюкокортикоидов и b2-адреномиметиков длительного действия у больных БА.
   Теофиллин и ингаляционные глюкокортикоиды
   В последние годы показано, что теофиллин в низких дозах обладает не только бронхорасширяющим, но и противовоспалительным эффектом. Он может усиливать противовоспалительную активность стероидов. Вероятно, этим можно объяснить увеличение клинического эффекта ингаляционных глюкокортикоидов при добавлении к ним низких доз теофиллина у больных астмой.   

Системы доставки ингаляционных глюкокортикоидов
   
К числу факторов, определяющих эффективность ингаляционных глюкокортикоидов, относятся системы их доставки в дыхательные пути. В качестве последних используются дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), ДАИ, активируемые вдохом (Легкое Дыхание), ДАИ со спейсером, порошковые ингаляторы (дискхейлер, изихейлер, циклохалер, турбухалер, аккухалер и др.), небулайзеры. Эффективность современных ДАИ, активируемых вдохом (Легкое Дыхание), порошковых ингаляторов (турбухалера, твистхалера и др.) и ДАИ со спейсером, выше, чем фреонсодержащих ДАИ. Они увеличивают поступление препаратов в легкие, уменьшают их отложение в полости рта, предупреждая развитие местных побочных эффектов. Следует отметить, что использование порошковых ингаляторов часто требует достаточно высокой скорости вдоха больных. Она необходима для генерации частиц аэрозоля оптимального (< 5 мкм) диаметра, который обеспечивает их проникновение в дыхательные пути.
   В последние годы в соответствии с международным соглашением (“Cубстанции, вызывающие истощение озонового слоя земли”, Монреаль, 1987) налажено производство ДАИ и ДАИ, активируемых вдохом (Легкое Дыхание), с новым пропеллентом норфлураном (гидрофторалканом, HFA 134а).
   Новые ДАИ содержат ингаляционные глюкокортикоиды в виде раствора. Средний размер респирабельной фракции частиц ультрамелкодисперсного аэрозоля (его примером является Беклазон Эко и Беклазон Эко Легкое Дыхание) примерно в 3 раза меньше (1,1 мкм), чем фреонсодержащих ДАИ и немелкодисперсных ДАИ с норфлураном (3,5–4 мкм). Это позволяет увеличить отложение БДП в легких до 40–58 % (рис. 2) и обеспечивает возможность использования его в более низкой дозе для достижения эквивалентного клинического эффекта, чем дается в рекомендациях GINA 2006 г. Это способствует повышению эффективности терапии бронхиальной астмы Беклазоном Эко Легкое Дыхание. Клинически это отражается в снижении на 26% потребности бронхолитиков короткого действия у больных бронхиальной астмой, что является показателем эффективности терапии ИГКС и улучшения контроля заболевания ( рис.3). У новых ДАИ нет холодового эффекта фреона, что снижает вероятность ирритации верхних дыхательных путей и частоту местных побочных эффектов.

Таблица 1. Влияние глюкокортикоидов на клетки, принимающие участие в развитии воспаления

Клетки

Эффект глюкокортикоидов

Эозинофилы

Уменьшение количества (активация апоптоза) и торможение секреции

Тучные клетки

Уменьшение количества

Т-лимфоциты

Торможение продукции цитокинов, уменьшение количества (торможение пролиферации, активация апоптоза)

Макрофаги

Торможение продукции цитокинов

Дендритные клетки

Уменьшение количества

Нейтрофилы

Увеличение количества (торможение апоптоза)

Эпителиальные клетки

Торможение продукции медиаторов воспаления, восстановление структуры эпителия дыхательных путей

Эндотелиальные клетки

Снижение проницаемости (активация синтеза вазокортина ?)

Гладкие мышцы

Увеличение количества b2-адренорецепторов

Железистые клетки

Торможение продукции слизи

Рис. 1. Механизм действия глюкокортикоидов.

Клиническое применение ингаляционных глюкокортикоидов

Ингаляционные стероиды эффективны у больных БА любого возраста и  тяжести течения. Они оказывают следующие терапевтические эффекты:
1. Уменьшают выраженность клинических симптомов заболевания (частоту приступов удушья, потребность в
b2-агонистах короткого действия и др.).
2. Повышают качество жизни больных
3. Улучшают бронхиальную проходимость и снижают гиперреактивность бронхов к аллергенам (раннюю и позднюю астматическую реакцию) и неспецифическим раздражителям (физической нагрузке, холодному воздуху, поллютантам, гистамину, метахолину, аденозину, брадикинину).
4. Предупреждают обострения астмы и снижают частоту госпитализаций пациентов.
5. Уменьшают летальность от астмы.
6. Предупреждают развитие необратимых изменений дыхательных путей (ремоделирование).

Рис. 2. Распределение аэрозоля в дыхательных путях (C.Leach, RespirMed, 1998).

Рис. 3. Снижение потребности в бронхолитиках короткого действия.

Особенности применения ингаляционных стероидов

1. Начинать лечение этими средствами нужно с дозы, соответствующей тяжести течения астмы с последующим ее постепенным снижением до минимально необходимой. Несмотря на быструю положительную динамику клинических симптомов, улучшение показателей бронхиальной проходимости и гиперреактивности бронхов происходит более медленно. Обычно для достижения стойкого эффекта терапии требуется не менее 3 мес, после чего доза препарата может быть изменена.
2. Лечение ингаляционными стероидами должно быть длительным (не менее 3 мес) и регулярным. Их отмена сопровождается ухудшением течения астмы.
3. Комбинация пролонгированных
b2-адреномиметиков, антилейкотриеновых препаратов или теофиллинов длительного действия с ингаляционными стероидами по эффективности превосходит увеличение дозы последних. Использование комбинированной терапии позволяет снизить дозу топических глюкокортикоидов.
4. Применение ингаляционных стероидов позволяет уменьшить дозу таблетированных глюкокортикоидов. Установлено, что 400–600 мкг/сут беклометазона дипропионата эквивалентны 5–10 мг преднизолона. Следует помнить, что клинический эффект отчетливо проявляется на 7–10-й день использования ингаляционных глюкокортикоидов. При их одновременном применении с таблетированными препаратами дозу последних можно начинать снижать не ранее этого срока.
5. Кратность приема ингаляционных глюкокортикоидов при стабильном течении астмы 2 раза в день. При появлении признаков обострения препараты применяются 4 раза в сутки. В последние годы появились сообщения о возможности однократного применения суточной дозы стероидов и комбинированных препаратов у больных БА легкого и средней тяжести течения. Это способствует повышению дисциплины пациентов.
6. Высокие дозы ингаляционных глюкокортикоидов могут быть использованы вместо системных стероидов для лечения обострений астмы.

Таблица 2. Лекарственные формы ингаляционных глюкокортикоидов

Химическое название

Форма выпуска

Высшие суточные дозы, мкг

Беклометазон дипропионат

ДАИ, ДАИ, активируемый вдохом Легкое Дыхание 50, 100, 250 мкг/доза

1600–2000

Триамцинолон ацетонид*

ДАИ со спейсером 100 мкг/доза

2000

Флунизолид*

ДАИ со спейсером 250 мкг/доза

2000

Будесонид

ПИ 200 мкг/доза

1600–2000

Флютиказон пропионат

ДАИ, ПИ 25, 50, 125, 250 мкг/доза

1600–2000

Мометазон фуроат*

ПИ (Твистхалер) 200 и 400 мкг/ доза

200–800

Флютиказон пропионат/сальметерол

ПИ (Дискус) 100/50, 250/50, 500/50 мкг/доза;
ДАИ 50/25, 125/25, 250/25 мкг/доза

1000/100

Будесонид/формотерол

ПИ (Турбухалер) 160/4,5 и 80/4,5 мкг/доза

1920/54

Примечание. ПИ – порошковые ингаляторы. * Препараты не зарегистрированы или не используются в РФ.
ДАИ – дозированный аэрозольный ингалятор.

Таблица 3. Дозы ингаляционных глюкокортикоидов (мкг) (GINA, 2006)

Препарат

Низкие дозы

Средние дозы

Высокие дозы

взрослые

дети

взрослые

дети

взрослые

дети

Беклометазон дипропионат

200–500

100–200

500–1000

200–400

>1000–2000

>400

Будесонид

200–400

100–200

400–800

200–400

>800–1600

>400

Флунизолид*

500–1000

500–750

1000–2000

750–1250

>2000

>1250

Циклезонид*

80–160

80–160

160–320

160–320

>320–1280

>320

Флютиказон пропионат

100–250

100–200

250–500

200–500

>500–1000

>500

Мометазон фуроат*

200–400

100–200

400–800

200–400

>800–1200

>400

Триамцинолон ацетонид*

400–1000

400–800

1000–2000

800–1200

>2000

>1200

Примечание. *Препараты, не зарегистрированные или не используемые в России.

Группы риска и меры профилактики развития побочных эффектов

Группами риска развития побочных эффектов при лечении высокими дозами ингаляционных стероидов являются:
• больные пожилого возраста;
• пациенты, имеющие сопутствующие заболевания (сахарный диабет, болезни щитовидной железы, гипогонадизм);
• курильщики и лица, злоупотребляющие алкоголем;
• больные с ограниченной физической активностью.
Динамическое наблюдение за этими пациентами должно включать: осмотр полости рта и глотки (для исключения грибкового поражения), офтальмоскопию и измерение внутриглазного давления, костную денситометрию (позвонки, шейка бедра) каждые 6–12 мес.

Меры профилактики возможных побочных эффектов
• Использование минимально необходимой дозы ингаляционных стероидов.
• Использование спейсеров (например, оптимайзера).
• Правильная техника ингаляции (препарат не должен попадать в глаза).
• Полоскание рта после приема стероидов.
• Предупреждение ультрафиолетовой экспозиции глаз (ношение темных очков, шляп и др.).
• Назначение витамина D3 и кальция.
• Нормализация физической активности, отказ от вредных привычек.
• Обучение пациентов.

Рис. 4. Частота ошибок при выполнении техники ингаляции ДАИ у больных бронхиальной астмой.

Рис. 5. Техника ингаляции Беклазоном Эко Легкое Дыхание.

Рис. 6. Снижение частоты развития кандидоза ротовой полости.

Режим дозирования лекарственного препарата

БЕКЛАЗОН ЭКО ЛЕГКОЕ ДЫХАНИЕ (беклометазон)
Лекарственная форма: аэрозоль для ингаляций дозированный, активируемый вдохом.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Беклазон Эко Легкое Дыхание предназначен только для ингаляционного введения.
Беклазон Эко Легкое Дыхание применяется регулярно (даже при отсутствии симптомов заболевания), дозу беклометазона дипропионата подбирают с учетом клинического эффекта в каждом конкретном случае.
При переходе на высокую дозу ингаляционного беклометазона дипропионата многие пациенты, получающие системные глюкокортикостероиды, смогут уменьшить их дозу или отменить их совсем.
Начальная доза Беклазона Эко Легкое Дыхание определяется степенью тяжести бронхиальной астмы. Суточную дозу делят на несколько приемов.
В зависимости от индивидуального ответа пациента, дозу препарата можно увеличивать до появления клинического эффекта или снижать до минимальной эффективной дозы.
Взрослые и дети в возрасте 12 лет и старше:
Рекомендуемая начальная доза препарата составляет от 100 до 1500 мкг/сутки в зависимости от степени тяжести бронхиальной астмы в соответствии с существующими рекомендациями.
Дети в возрасте от 4 до 12 лет
До 400 мкг в сутки в несколько приемов.

Представлена краткая информация по дозированию лекарственных средств у взрослых.
Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

   Отличительной особенностью системы Легкое Дыхания является низкая скорость вдоха (10-25 л/мин), которая необходима для активации поступления активного вещества в дыхательные пути. В отличие от обычных ДАИ при ее использовании нет необходимости координировать вдох и нажатие на баллон. Это имеет существенное значение при лечении детей и пожилых (рис. 3).
   Достоинством Беклазона Эко и Беклазона Эко Легкое Дыхание является наличие спейсера (оптимайзера) и нескольких лекарственных форм (дозы по 50, 100 и 250 мкг), позволяющих использовать препарат у больных с разной тяжестью течения БА. Особенностью спейсера этого типа является возможность выполнения вдоха без предварительного выбрасывания дозы ЛС в спейсер. Использование его имеет большое значение для уменьшения орофарингеальной депозиции препаратов и, следовательно, возможности развития нежелательных системных эффектов от применения препаратов. Степень уменьшения орофарингеальной депозиции сопоставима с таковой при применении спейсеров большего размера (типа «Volumatic») и достигает 70–80%.
   В последние годы появились растворы ингаляционных стероидов для введения в дыхательные пути с помощью небулайзера. Обсуждается их место в лечении БА. В некоторых исследованиях показано, что использование этих препаратов позволяет существенно уменьшить дозу пероральных глюкокортикоидов у больных гормонозависимой астмой. Они могут заменить таблетированные стероиды при лечении обострений БА. Вероятно, небулайзерная терапия может оказаться особенно полезной у больных, которые не могут правильно использовать другие дозирующие устройства. К числу факторов, сдерживающих широкое применение такого способа введения ингаляционных глюкокортикоидов, относится его высокая стоимость.
   Ингаляционные глюкокортикоиды показаны пациентам БА средней тяжести и тяжелого течения. Показано, что эффективность лечения ими тем выше, чем раньше они назначены. Наиболее дискутабельным является использование этих препаратов у больных легкой персистирующей астмой. В международных согласительных документах у таких пациентов рекомендуется применять наряду с низкими дозами кортикостероидов антилейкотриеновые препараты. Достоинством этих средств является минимальное число побочных эффектов. По-видимому, ингаляционные глюкокортикоиды показаны больным легкой персистирующей астмой при недостаточной эффективности других препаратов, обладающих противовоспалительной активностью.
   Формы выпуска ингаляционных глюкокортикоидов и их дозы приведены в табл. 2 и 3.
   Эффективность эквивалентных доз этих лекарственных средств одинакова.
   Следует отметить, что одним из важных факторов, определяющих успех лечения, является дисциплина пациентов. В практической работе приходится сталкиваться с ситуациями, когда у больных астмой возникает резистентность к действию обычных доз ингаляционных стероидов. Причиной этого часто является невыполнение пациентами врачебных назначений. В таких случаях чрезвычайно важно убедиться в правильности использования дозирующего устройства, предписанной дозы и кратности приема глюкокортикоидов, а также устранении факторов, провоцирующих обострение астмы (аллергены, лекарства, поллютанты, нервно-психический стресс и др.).
   Установлено, что от 30 до 80% больных допускают ошибки в технике ингаляции ДАИ, что в значительной степени снижает эффективность лекарственного препарата, приводит к увеличению его суточной дозы и экономическим потерям (рис. 4).
   Даже самые современные методы лечения могут оказаться малоэффективными, если больной не будет следовать рекомендациям врача в полном объеме. Поэтому, чем проще техника ингаляционной терапии, тем выше ее эффективность.
   Клинические исследования показали, что больные очень быстро обучаются технике выполнения ингаляций с использованием ДАИ, активируемого вдохом. Для того, чтобы ингалировать ЛС при помощи ДАИ, активируемого вдохом Легкое Дыхание, пациенту необходимо выполнить только три действия (рис. 5).
   В исследовании J. Lenney и соавт. (2000 г.) 91% продемонстрировали хорошую технику ингаляции с помощью ДАИ, активируемого вдохом Легкое Дыхание.
   Безусловно, необременительная для больного техника ингаляций с помощью ингалятора Легкое Дыхание способствует повышению взаимопонимания между врачом и больным (комплаенса), более четкому выполнению указаний врача и обеспечивает высокоэффективное лечение.   

Местные побочные эффекты ингаляционных глюкокортикоидов
   1. Ротоглоточный кандидоз (реже – кандидоз пищевода)
   По данным разных авторов, встречается у 5–25% больных. Проявляется жжением во рту и белесоватыми высыпаниями на слизистых оболочках. Установлено, что частота его развития прямо пропорциональна дозе и кратности приема ингаляционных кортикостероидов. Для его лечения используется сублингвальный прием нистатина.
   Профилактика кандидоза:
   а) полоскание рта после каждой ингаляции;
   б) использование спейсера с дозированными аэрозолями или порошковых ингаляторов.
   Показано, что при назначении Беклазона Эко Легкое Дыхание по сравнению с обычными ДАИ существенно уменьшается вероятность развития грибкового поражения полости рта (рис. 6).
   в) применение ингаляционных стероидов в меньших дозах и с меньшей кратностью введения (в фазу ремиссии астмы).
   2. Дисфония (осиплость голоса)
   Наблюдается у 30–58% больных. Зависит от дозы стероидов и вида дозирующего устройства. Обусловлена отложением препарата в гортани и развитием стероидной миопатии ее мышц. Чаще развивается у людей, чья профессия связана с повышенной голосовой нагрузкой (певцы, лекторы, педагоги, дикторы и др.)
   Для лечения дисфонии используют:
   а) щажение голоса;
   б) замену ДАИ на другие ингаляторы
   в) уменьшение дозы ингаляционных стероидов (в фазу ремиссии).
   3. Ирритация верхних дыхательных путей
   Проявляется кашлем и бронхоспазмом. Может вызываться лактозой, содержащейся в порошковых ингаляторах, и пропеллентом ДАИ.
   При развитии этого осложнения используют b2-агонисты перед ингаляциями кортикостероидов и применяют спейсер.   

Системные побочные эффекты ингаляционных глюкокортикоидов
    1. Подавление гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой системы, проявляющееся снижением секреции эндогенного кортизола
   Как правило, этот побочный эффект наблюдается при использовании высоких доз ингаляционных глюкокортикоидов
   2. Cтероидная остеопения и остеопороз
   Известно, что высокие дозы ингаляционных глюкокортикоидов могут вызывать снижение функциональной активности остеобластов. Однако в большинстве исследований пока не получены убедительные доказательства развития остеопороза и переломов костей у взрослых и детей, принимавших эти препараты в течение длительного (1–6 лет) времени, что подтверждено в нескольких мета-анализах. Больным, получающим высокие дозы ингаляционных глюкокортикоидов и имеющим факторы риска развития остеопороза (женщины в постменопаузе, эндокринные заболевания: патология щитовидной железы, гипогонадизм; вредные привычки: курение, алкоголизм; низкая физическая активность и др.), рекомендуется назначать препараты кальция (содержание Са2+ 1500 мкг/день) и витамина D3 (400 МЕ/день). У женщин при отсутствии противопоказаний может назначаться заместительная терапия эстрогенами .
   3. Кровоточивость кожи
   Обусловлена ее истончением из-за снижения продукции основного вещества фибробластами кожи. Чаще развивается у больных пожилого возраста, получающих высокие дозы (>1000 мкг/сут) ингаляционных глюкокортикоидов. Нередко сочетается со снижением секреции кортизола. Это осложнение, как правило, не представляет собой существенную клиническую проблему, но может быть индикатором системного действия стероидов.
   4. Катаракта и глаукома
   В большинстве работ не выявлено связи между использованием ингаляционных глюкокортикоидов и появлением глазных симптомов у детей и взрослых. Вместе с тем некоторые исследования не позволяют исключить отрицательного влияния высоких доз ингаляционных глюкокортикоидов на хрусталик и внутриглазное давление у больных пожилого возраста. Требуются дальнейшие исследования, подтверждающие это предположение.
   5. Замедление роста у детей
   Высокие дозы ингаляционных стероидов могут вызывать достоверную, хотя и небольшую, кратковременную (в течение первого года лечения) задержку роста у детей. Вместе с тем длительные (4–9 лет) наблюдения показали, что дети, получавшие эти препараты, имеют нормальный рост, становясь взрослыми. Влияние ингаляционных глюкокортикоидов на развитие легких и других органов изучено пока недостаточно.
   Таким образом, результаты выполненных исследований свидетельствуют о возможности развития побочных эффектов при лечении больных БА высокими дозами ингаляционных стероидов. Вероятно, группами риска их развития являются: больные пожилого возраста; пациенты, имеющие сопутствующие заболевания (сахарный диабет, болезни щитовидной железы, гипогонадизм); курильщики и лица, злоупотребляющие алкоголем; больные с ограниченной физической активностью. Динамическое наблюдение за этими пациентами должно включать: осмотр полости рта и глотки (для исключения грибкового поражения), офтальмоскопию и измерение внутриглазного давления, костную денситометрию (позвонки, шейка бедра) каждые 6–12 мес.
   Меры профилактики возможных побочных эффектов:
   1. Использование минимально необходимой эффективной дозы ингаляционных стероидов.
   2. Использование спейсеров (например, оптимайзера).
   3. Правильная техника ингаляции (препарат не должен попадать в глаза).
   4. Полоскание рта после приема стероидов.
   5. Предупреждение ультрафиолетовой экспозиции глаз (ношение темных очков, шляп и др.).
   6. Назначение витамина D3 и кальция.
   7. Нормализация физической активности, отказ от вредных привычек.
   8. Обучение пациентов.



В начало
/media/refer/07_06/29.shtml :: Sunday, 26-Aug-2007 14:56:19 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster