Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 6/2007 СПЕЦИАЛИСТЫ / НЕВРОЛОГ

Стратегические аспекты терапии пациентов с различными вариантами нарушения мозгового кровообращения


А.В. Наумов, М.М. Шамуилова, Ю.С. Скорикова

Кафедра клинической фармакологии МГМСУ, Национальное научно-практическое общество скорой медицинской помощи, Москва

Одной из наиболее важных медико-социальных проблем является нарушение мозгового кровообращения. При этом острые его формы занимают 1-е место по частоте инвалидизации населения и 2-е – по числу летальных исходов. По результатам аутопсий, проведенных в 2006 г. в стационарах трех мегаполисов РФ, летальность от ишемического и геморрагического инсульта составила 27 и 67% соответственно. Инвалидизация после инсульта составляет 3,2 на 100 тыс. населения, а к труду возвращается не более 20% больных, перенесших инсульт, причем 1/3 заболевших составляют люди трудоспособного возраста.
   Острое нарушение мозгового кровообращения
   Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) диагностируется при внезапном (минуты, реже часы) появлении очаговой и/или общемозговой и менингеальной неврологической симптоматики у больного с факторами риска сосудистого заболевания и при отсутствии других причин ее возникновения (рис. 1).
   Следующий этап диагностики ОНМК – это проведение компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, на основании которых определяется тактика лечения.    

Хроническое нарушение мозгового кровообращения
   
В то же время диагностика хронического нарушения мозгового кровообращения (ХНМК) до сих пор представляется весьма затруднительной и связана в первую очередь с недооценкой факторов риска и клинической картины.
   Особого внимания в этом отношении требует артериальная гипертония (АГ), для которой характерно патологическое ремоделирование церебральных сосудов, проявляющееся гипертрофией, дегенерацией, а затем и деструкцией их стенок.
   Обусловленная этими процессами ХНМК приводит к появлению структурных патологических изменений головного мозга.
   В работах И.В. Ганнушкиной , Н.В. Лебедевой (1987 г.) показано, что основными морфологическими признаками поражения головного мозга при АГ являются перивентрикулярный отек, симптомы внутричерепной гипертонии, нарушения ликвородинамики и цереброишемические изменения в виде лакунарных инфарктов и фокальных повреждений белого вещества головного мозга.
   Современные нейровизуализационные методики позволяют достоверно выявлять эти изменения, однако зависимость частоты встречаемости и степени их выраженности от клинических особенностей течения заболевания остается недостаточно изученной (так как эти методы весьма дорогостоящие, что ограничивает их широкое использование).
   В связи с этим существенное значение имеет определение клинических показателей, коррелирующих со степенью выраженности структурных патологических изменений головного мозга. У больных АГ таким показателем является уровень АД. Так, в ряде работ продемонстрирована корреляция между частотой выявления клинически латентного лакунарного инсульта и средними значениями АД по данным суточного мониторирования (Y.Yamamoto, I.Akiguchi, K.Oiwa и соавт., 1998). В других отмечено увеличение числа латентных лакунарных инфарктов мозга по мере повышения среднесуточных показателей и уменьшения степени ночного снижения АД. У больных с АГ и недостаточным снижением АД в ночные часы признаки перивентрикулярного отека III степени выявлялись достоверно чаще, чем у пациентов с сохраненными суточными профилями давления.
   А.М. Вейн указывал, что инсульт – это почти всегда соматоневрологическая проблема, обусловленная отсутствием своевременной диагностики поражения головного мозга при сердечно-сосудистой патологии, главное при АГ. Это связано с частым развитием лакунарных инсультов, клинически не диагностируемыми. Суть патогенеза лакунарных инсультов – гипоперфузия в бассейне глубоких пенетрирующих артерий. С другой стороны, данные изменения лежат в основе феномена «разобщения», являющимся по сути патологическим субстратом нарушения когнитивных функций.
   К сожалению, нарушения когнитивных функций в реальной практике рассматриваются как «возрастные» изменения или как проявление сенильной деменции. Однако, по данным большинства эпидемиологических исследований, высокая распространенность сенильной деменции, в том числе и нарушений когнитивных функций, отмечается лишь у пациентов старше 85 лет.
   «Допустимым» неврологическим дефицитом у лиц старше 65 лет можно считать лишь небольшое ослабление памяти, внимания; снижение быстроты реакции на внешние стимулы и способности длительное время концентрировать внимание.    

Следует обратить внимание на:
   
• уменьшение объема оперативной памяти, что снижает способность к обучению и усвоению новых знаний и навыков, трудности перехода с одного этапа когнитивной деятельности на следующий этап (консерватизм);
   • рефлексы орального автоматизма;
   • укорочение шага;
   • легкую гипокинезию, иногда в сочетании с незначительным повышением тонуса по пластическому типу;
   • согбенную позу;
   • легкую неустойчивость при выполнении пробы Ромберга.

Острая гипертензивная энцефалопатия
   
Другой достаточно частой проблемой, особенно в неотложной медицине, является острая гипертензивная энцефалопатия (ГЭ), которая возникает на фоне тяжелой длительной АГ или в результате быстрого подъема АД до очень высоких цифр. В некоторых случаях это происходит в результате неоправданной отмены гипотензивных препаратов или при приеме больными АГ препаратов, повышающих АД, а иногда при заболеваниях, которые могут приводить к неожиданным подъемам АД (феохромоцитома, токсикоз беременных, расслоение аорты). Заболевание развивается стремительно в течение нескольких часов на фоне диастолического АД, превышающего 120 мм рт. ст.
   Очаговой неврологической симптоматики может и не быть, а ее появление спустя какое-то время чаще всего свидетельствует о развитии геморрагии или инфаркта мозга.
   Общее нарушение гемодинамики может проявляться левожелудочковой недостаточностью, отеком легких, реже анурией.
   Диагностика ГЭ должна основываться на обнаружении объективных признаков отека мозговой ткани: отек зрительных нервов при офтальмоскопии, отек мозга по данным КТ или МРТ.
   Считается, что основным механизмом возникновения острой гипертензивной энцефалопатии является нарушение ауторегуляции мозгового кровотока, что приводит к расширению мозговых артерий, гиперперфузии и отеку мозга, с вторичным сдавлением капилляров и замедлением церебрального кровотока.    

Рис. 1. Спектр неврологической симптоматики при ОНМК.

Очаговые неврологические
симптомы
• Двигательные: моно-, геми-, парапарезы и др., парезы черепных нервов, гиперкинезы
• Речевые: афазия, дизартрия
• Чувствительные: гипералгезия, термоанестезия, нарушение глубокой или сложных видов чувствительности, астереогноз
• Координаторные: вестибулярная и/или мозжечковая атаксия, астазия, абазия
• Зрительные: скотомы, гемианопсии, амавроз, фотопсии
• Высших психических функций: расстройства выполнения действий по заранее выработанному плану (апраксия) и расстройства узнавания предметов на основе чувственного восприятия (агнозии)
• Памяти: фиксационная или транзиторная глобальная амнезия, дезориентация во времени

Общемозговая симптоматика
• Снижение уровня бодрствования от субъективных ощущений «неясности», «затуманенности» в голове и легкого оглушения до глубокой комы
• Головная боль
• Тошнота, рвота
• Судорожный припадок

Менингеальная симптоматика
Эти симптомы могут появляться одновременно с общемозговой и/или очаговой неврологической симптоматикой, при субарахноидальных кровоизлияниях могут выступать в качестве единственного клинического синдрома:
• Напряжение заднешейных мышц
• Положительные симптомы Кернига, Брудзинского (верхний, средний, нижний), Бехтерева, Мондонези

Клинический пример

Приведенные данные могут быть проиллюстрированы клиническим примером.
Пациентка З., 67 лет, смерть которой наступила вследствие ОНМК по ишемическому типу. У пациентки в течение 15 лет отмечалось повышение АД. Обычные цифры АД составляли 150–160/ 80–90 мм рт.ст. Пациентка не получала рекомендованной гипотензивной терапии, лечилась лишь препаратами раувольфии и андипалом. В амбулаторной карте больной за 2 года до летального исхода терапевт отмечал в диагнозе сенильную деменцию. Это свидетельство о значимых нарушениях когнитивных функций, что было подтверждено при сборе анамнеза и первичном осмотре пациентки. При патологоанатомическом вскрытии была обнаружена выраженная деформация теменной и затылочной доли с формированием бурой кисты (рис. 2) как свидетельство ранее перенесенных инсультов, не диагностированных, вероятно, по причине отсутствия грубого неврологического дефицита.

Рис. 2. Деформация теменной и затылочной доли с формированием бурой кисты у пациентки З., 67 лет.

 

 

Проявления гипертензивной энцефалопатии

• диффузная головная боль,
• тошнота, рвота,
• зрительные феномены в виде мерцания, галлюцинаций, иногда затуманиванием зрения,
• нарушение сознания, вплоть до комы,
• психомоторное возбуждение,
• развитие эпилептических припадков.

 

Гипердиагностика острой гипертензивной энцефалопатии
Следует избегать гипердиагностики острой ГЭ в тех случаях, когда имеются только головные боли, тошнота и рвота, но нет признаков отека мозга.
Кроме того, геморрагический или ишемический инсульты могут в начале своего развития имитировать острую ГЭ, так как часто возникают на фоне высоких цифр АД.


Таблица 1. Патобиохимический каскад острой ишемии головного мозга

Этап

Происходящие изменения

Лечение

I

Снижение кровотока

Реперфузия

II

Энергетический дефицит

Нейропротекция

III

Глутаматная эксайтотоксичность

 

IV

Внутриклеточное накопление Са2+

 

V

Активация внутриклеточных энзимов

 

VI

Оксидантный стресс

 

VII

Экспрессия генов

 

VIII

Местное воспаление, повышение проницаемости ГЭБ

 

II–IX

Апоптоз

 

Рис. 3. Энергетический дефицит клеток головного мозга.

 

Таблица 2. Обзор эффективности нейропротективных препаратов

Фармако- логическая группа

Лекарственный препарат

РКИ

Число пациентов

Результат

 

Глицин

1 РКИ в РФ

200

Улучшает функциональный исход
Статистически незначимая тенденция к снижению смертности в течение 30 сут

Стабилизатор клеточных мембран нейронов

Цитихолин

4 РКИ

1372

Начало приема в первые 24 ч и далее в течение 6 нед увеличивает вероятность полного восстановления в течение 3 мес при среднетяжелом и тяжелом инсульте

 

Гемодилюция

12 РКИ с декстраном 40 + 5 РКИ с ГЭК+ 1 РКИ с альбумином

 

Не снижает смертность и не улучшает функциональный исход Статистически незначимая тенденция к снижению риска ТГВ/ТЭЛА через 3–4 нед

 

Пентоксифиллин, пропентофиллин

4 РКИ по пентоксифиллину

793

Статистически незначимая тенденция к снижению смертности через 4 нед
Не улучшает функциональный исход

Антиоксидант

NXY-059

1 РКИ

1699

Улучшает основной исход по modified Rankin scale

Нет эффекта по шкале NIHSS и Barthel index

 

Винпоцетин

2 РКИ

73

Не снижает смертность и не улучшает функциональный исход через 3 мес

Агонист ГАМК

Диазепам

1 РКИ

843

Не улучшает первичный исход

 

Магния сульфат

1 РКИ (IMAGES)

2589

Не снижает инвалидизацию

       

Статистически незначимая тенденция к повышению смертности

 

Пирацетам

РКИ PASS

927

Не улучшает первичный исход

 

Эуфиллин

2 РКИ

119

Не снижает смертность и не улучшает функциональный исход

Оксиметил- этилпиридина сукцинат

Мексидол

РКИ при инсульте не было

   

L-a-глицерил- фосфорилхолин

Глиатилин

РКИ при инсульте не было
1 РКИ при болезни Альцгеймера

261

Показало улучшение когнитивных функций

Комплекс низкомо- лекулярных пептидов, полученных из головного мозга свиньи

Церебролизин

3 РКИ

230

В РКИ на 146 пациентах (50 мл внутривенно 21 день): отмечалось улучшение по Syndrome Short Test, нет эффекта по CNS score, Barthel Index и Clinical Global Impressions
В РКИ на 48 пациентах (20 мл внутривенно 20 дней): нет эффекта по Barthel Index и Graded Neurological Scale, положительный эффект по Physiology Hemiplegia Assessment

Аналог

       

g-бутиробетаина

Милдронат

РКИ при инсульте не было

   

Янтарная кислота

Реамберин

РКИ при инсульте не было

   

Антагонисты

Аптиганель

Исследование III фазы

 

Рандомизировано 628 из запланированных

NMDA- рецепторов

 

(Aptiganel Acute Stroke Trial)

 

900 больных. Прекращено досрочно. Через 90 дней нет различий в функциональном исходе (Modified Rankin Scale). Смертность в группе аптиганеля в высокой дозе через 120 дней была выше (26,3% против 19,2% плацебо; p=0,06).

Примечание. ГАМК – g-аминомасляная кислота; ГЭК – гидроксиэтилкрахмал; РКИ – рандомизированные клинические исследования.

Антигипоксическое действие Актовегина

Актовегин оказывает выраженное антигипоксическое действие за счет следующих механизмов:
1. Прямое инсулиноподобное действие, приводящее к усилению транспорта глюкозы внутрь клеток. Как было показано в экспериментальных исследованиях, инозитолфосфатолигосахариды, входящие в состав Актовегина, повышают транспорт 3-О-метилглюкозы в клетку в 5 раз.
2. Активизация ферментов, катализирующих реакции гликолиза и окислительного фосфорилирования, таких как пируватдегидрогеназа, сукцинатдегидрогеназа, цитохром-С-оксидаза.


Режим дозирования лекарственного препарата

АКТОВЕГИН
(депротеинизированный гемодериват из телячьей крови)
Дозы и путь введения зависят от показаний и тяжести течения заболевания.
Внутрь назначают по 1–2 таблетки 3 раза в сутки перед едой. Таблетку не разжевывают, запивают небольшим количеством воды. Продолжительность лечения составляет 4–6 нед.
Раствор для инъекций вводят внутримышечно, внутривенно или внутриартериально. В зависимости от тяжести течения первоначально вводят 10–20 мл раствора для инъекций внутривенно или внутриартериально, в дальнейшем вводят по 5 мл внутривенно (медленно) или внутримышечно ежедневно или несколько раз в неделю.

Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных
средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

Принципы терапии нарушений мозгового кровообращения
   
Можно выделить два основных компонента стратегии терапии данной категории пациентов:
   1. Восстановление и поддержание должной перфузии головного мозга,
   2. Сокращение объема поражения головного мозга (нейропротективная терапия).
   Восстановление и поддержание должной перфузии обычно достигается при контроле целевых уровней АД и сохранении основных реологических свойств крови (назначение антиагрегантов). При ОНМК по ишемическому типу – восстановление перфузии проводится с помощью системного тромболизиса (перед которым необходимо проведение КТ с целью подтверждения ишемического характера инсульта).
   Основная цель терапии – сократить объем очага поражения ткани головного мозга при острых цереброваскулярных событиях и при хронической прогрессирующей энцефалопатии (N. Wahlgren, N. Ahmed, 2004).
   В идеальном варианте цель нейропротекции заключается в предотвращении прогрессирования ишемического каскада, происходящего в клетках головного мозга (табл. 1) при ОНМК. При хронической энцефалопатии – выживание клеток в условии хронической гипоксии.
   Финалом патобиохимического каскада как при острой ишемии, так и при хронической, является апоптоз клеток головного мозга, который происходит вследствие резкого энергетического дефицита клетки.
   Таким образом, основная задача нейропротективной терапии – препятствие прогрессирующему энергетическому дефициту. Центральный биохимический механизм энергетического дефицита клетки – это перестройка с аэробного пути окисления глюкозы (с выгодным количеством энергии) на анаэробный (с дефицитом энергии) (рис. 3).
   Указанные теоретические предпосылки определяют главное свойство нейропротективных препаратов – способствование активации аэробного пути окисления глюкозы.
   За последние десятилетия разработаны различные лекарственные препараты, направленные на тот или иной этап ишемического каскада. В 2001 г. Chelsea S. Kidwell, David S. Liebeskind, Sidney Starkman и др. был представлен обзор эффективности (по ранее проведенным рандомизированным клиническим исследованиям) ряда нейропротективных препаратов. Авторы продемонстрировавали достаточно скромный эффект (или его отсутствие) применения данной группы препаратов на течение и исход острого инсульта (табл. 2).
   У целого ряда других препаратов с предполагаемым нейропротективным эффектом (антагонисты NMDA-рецепторов, ингибиторы высвобождения глутамата, активаторов К+-каналов, антагонистов опиатных k-рецепторов, блокаторов адгезивных молекул, стабилизаторов клеточных мембран нейронов), в доказательных исследованиях, также показано отсутствие позитивного влияния на течение инсульта.
   В последние годы большое внимание клиницистов и исследователей привлекает препарат Актовегин. Препарат, по современным представлениям, является единственным антигипоксантом, способным переключать клетку с анаэробного на аэробный путь окисления глюкозы.
   Под влиянием Актовегина значительно улучшается диффузия и утилизация кислорода как в нейрональных структурах, так и в клетках организма в целом, прежде всего в легких. Это значительно улучшает оксигенацию в микроциркулярной системе, в том числе, в коже, слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта, что позволяет уменьшить выраженность вторичных трофических расстройств, что особенно важно у больных с обширными ишемическими и диффузными гипоксическими повреждениями мозга. Под действием Актовегина в клетках значительно повышается обмен высокоэнергетических фосфатов, прежде всего АТФ, повышается устойчивость церебральных структур к гипоксии, уменьшается выраженность диффузных постишемических повреждений.
   Помимо антигипоксического действия, Актовегин обладает свойствами мощного непрямого антиоксиданта, реализующимися благодаря активации ключевого фермента эндогенной антиоксидантной системы – супероксиддисмутазы.
   К настоящему времени антигипоксический и антиоксидантный эффекты Актовегина подробно исследованы в серии лабораторных и клинических тестов, которые выявили следующие особенности действия препарата:
   • усиление транспорта глюкозы через биологические мембраны в условиях гипоксического повреждения культуры клеток;
   • увеличение эффективности потребления кислорода клетками в условиях гипоксии;
   • увеличение интенсивности аэробного гликолиза и окислительного фосфорилирования в культуре клеток, подвергшихся гипоксии;
   • значительное повышение энергетического статуса ишемизированных клеток;
   • улучшение утилизации кислых продуктов обмена (лактата);
   • нормализация кислотности и уменьшение отека тканей;
   • обеспечение блокады перекисного окисления липидов в биологических мембранах;
   • обеспечение мембрано- и цитопротекторного эффекта за счет сохранения массопереноса;
   • "включение" субстратов препарата в химические синтезы;
   • эндотелиотропное и ангиопротекторное действие, улучшение мироциркуляции, повышение пролиферации фибробластов и активности макрофагов;
   • увеличение синтеза коллагена;
   • осуществление системного противоишемического действия и устранение гипоперфузии органов без отрицательного влияния на системную гемодинамику;
   • сохранение активности антиоксидантных систем (на клинической модели острого инфаркта миокарда).
   Актовегин, действуя как комплексный (нейротропный и системный) активатор метаболизма, обладающий выраженным органопротекторным и иммуномодулирующим действием, позволяет осуществлять комплексную защиту организма в условиях ишемии и гипоксии, стабилизировать церебральный кровоток на основе поддержания системного кровообращения и адекватного функционирования основных буферных систем организма.
   В нашей стране накоплен значительный опыт использования данного препарата. Результаты применения Актовегина у больных с ОНМК (А.И. Федин, С.А. Румянцева; А.А. Скоромец, В.В. Ковальчук; Е.Г. Дубенко и др.) продемонстрировали снижение летальности, активацию состояния сознания и скорости регресса очаговых неврологических симптомов. Авторами отмечено, что раннее начало лечения Актовегином (до 6 ч от начала заболевания) позволяет в 2 раза снизить летальность при сравнении с отсроченным началом терапии (более суток от момента ОНМК).
   При неотложных состояниях Актовегин показал свою эффективность в дозах 1000–2000 мг в сутки (целесообразно использовать 10–20% инфузионный раствор Актовегина по 250–500 мл в сутки).
   Проведенное нами исследование эффективности Актовегина в ранние сроки от начала ОНМК (начало нейропротективной терапии на догоспитальном этапе; n=93, группа Актовегина; n=89, группа контроля без нейропротекторов) продемонстрировало снижение летальности (5% в группе Актовегина, 11% в группе контроля, р<0,05) и инвалидизации (15% против 30% в группе контроля; р<0,05).
   Таким образом, Актовегин является антигипоксическим препаратом, улучшающим энергетический обмен ишемизированных нервных клеток и позволяющим предотвратить развитие всего каскада ишемического повреждения. Помимо того, неоспоримыми преимуществами Актовегина являются: универсальный органонеспецифический механизм противоишемического действия, большое количество форм выпуска, практически полное отсутствие противопоказаний и побочных эффектов.



В начало
/media/refer/07_06/58.shtml :: Sunday, 26-Aug-2007 14:56:23 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster