Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 04/N 6/2007 СПЕЦИАЛИСТЫ / НЕВРОЛОГ

Терапия расстройств сна: классификационный и аналитический подходы


А.П. Рачин

Кафедра неврологии и психиатрии ФПК Медицинской академии, Смоленск

В последние годы в клинической практике появилось достаточно большое количество высокоактивных лекарственных препаратов, что увеличивает возможность их выбора при определенных курабельных состояниях, к которым относятся боль, эпилепсия, депрессия, расстройства сна и др. В то же время подбор эффективных лекарственных препаратов сопровождается рядом трудностей, так как врачу приходится учитывать не только результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ), но и собственный опыт применения тех или иных средств, их стоимость, наличие в аптечной сети и т.д.
   Подтверждением вышеизложенного могут являться следующие объяснения:
   1) Как только новый препарат одобряется для регулярного использования в клинической практике, могут возникать вполне обоснованные вопросы. В рамках рандомизированных клинических исследований пациенты с более тяжелым течением болезни или фоновой патологией, скорее всего, были исключены из протокола на этапе прескрининга. В то же время в ежедневной практике состояние пациентов часто отличается от ситуации, когда необходимо использовать четкие критерии включения и исключения. Пациенты, участвующие в клинических исследованиях, обычно выбираются из гомогенной и сравнительно более здоровой части людей, обращающихся за помощью. Напротив, те, кому прописываются новые, только появившиеся на рынке лекарства, часто относятся к другой, менее однородной группе больных. Кроме того, схемы лечения и контроля терапии зачастую используются для более широкого спектра расстройств, чем те, для которых этот препарат был сертифицирован.
   2) Как только фармацевтический завод-производитель лекарственного препарата передает патент на его изготовление другим заводам, в клинической практике появляется большое количество «генериковых» лекарственных средств (ЛС), что затрудняет возможность выбора: более дорогой «брендовый» препарат или его «аналог» – что лучше?
   В подобной ситуации возрастает интерес к фармакоэкономическим исследованиям, оценивающим клиническую эффективность и безопасность тех или иных ЛС, а также их стоимость. При этом особая актуальность принадлежит одному из новых разделов фармакоэкономики – фармакоаналитике, оценивающей возможность использования различных препаратов с позиций системных обзоров и метаанализов.   

Классификационный подход в выборе снотворного лекарственного препарата
   
Прежде чем обсуждать возможность выбора того или иного ЛС для лечения расстройств сна, необходимо указать ряд трудностей, сущность которых заключается в том, что до конца не определено, кто должен заниматься данной проблемой – врач-невролог или врач-психиатр.
   Данные проблемы перекрестно отражаются и в международной классификации болезней десятого пересмотра, где и в неврологическом “G”, и психиатрическом “F” разделах представлены рубрики расстройств сна (табл. 1).
   Более запутанной представляется классификационная проблема расстройств сна при анализе рубрик «F51.0. Бессонница неорганической этиологии» и «F51.2. Расстройство режима сна и бодрствования неорганической этиологии» (см. ниже).
   Описание клинических проявлений рубрики «F51.0 Бессонница неорганической этиологии» в соответствии с DSM-IV:
   • А. Жалобы на расстройства сна, заключающиеся в трудности засыпания, либо ночных пробуждениях, либо плохом качестве сна.
   • Б. Расстройство сна отмечалось минимум три раза в неделю за один месяц.
   • В. Расстройство сна приводит к выраженному дистрессу для личности или препятствует личностному функционированию в повседневной жизни.
   • Г. Отсутствует этиологический органический фактор, такой как наличие неврологического или другого соматического состояния, расстройство, связанное с употреблением психоактивного вещества, или прием лекарственных препаратов.
   Примером подобной запутанности ситуации могут быть расстройства засыпания у пациента, который страдает соматической болезнью (хроническим гастритом вне обострения и др.) или мигренью – заболеванием, отнесенным к неврологическому шифру «G». Кто должен лечить такого пациента – врач-невролог или врач-психиатр?
   С учетом представленных выше обстоятельств, более целесообразно применение в повседневной клинической практике доступных и понятных определений, одним из которых может являться следующее: инсомния – это субъективные жалобы на недостаточный или неадекватный сон, несмотря на наличие всех необходимых условий для его реализации
   Отличительные симптомы инсомнии:
   • трудности при засыпании;
   • сложности в поддержании сна (частые пробуждения, ранние пробуждения или отсутствие ощущения отдыха после сна).
   С учетом подразделения инсомний на ситуационную, кратковременную и хроническую, обоснованно утверждать, что классификационный подход к выбору того или иного снотворного препарата будет определяться не только характером нарушений (количественные или качественные; пре-, интра- и постсомнические), но и продолжительностью расстройств сна, а также наличием коморбидных депрессивно-тревожных расстройств, сопутствующих заболеваний и др. (табл. 2, 3).
   Таким образом, возможность адекватного использования классификационного подхода позволяет наметить предварительные пути поиска эффективного в данной конкретной ситуации снотворного лекарственного препарата в зависимости от его фармакокинетических характеристик (см. ниже).   

Таблица 1. Представленность рубрики «расстройства сна» в международной классификации болезней 10-го пересмотра

Класс V
Психические расстройства и расстройства поведения (F00-F99)

Класс VI
Болезни нервной системы (G00-G99)

F51 Расстройства сна неорганической этиологии
Исключено: расстройства сна (органической этиологии) (G47.-)
F51.0 Бессонница неорганической этиологии
Исключено: бессонница (органической этиологии) (G47.0)
F51.1 Сонливость [гиперсомния] неорганической этиологии
Исключено: гиперсомния (органической этиологии) (G47.1)
нарколепсия (G47.4)
F51.2 Расстройство режима сна и бодрствования неорганической
этиологии
Исключено: нарушения цикличности сна и бодрствования
(органической этиологии) (G47.2)
F51.3 Снохождение [сомнамбулизм]
F51.4 Ужасы во время сна [ночные ужасы]
F51.5 Кошмары
F51.8 Другие расстройства сна неорганической этиологии
F51.9 Расстройство сна неорганической этиологии неуточненное

G47 Расстройства сна
Исключено:
кошмары (F51.5)
ночные ужасы (F51.4)
расстройства сна неорганической этиологии (F51.-)
снохождение (F51.3)
G47.0 Нарушения засыпания и поддержания сна [бессонница]
G47.1 Нарушения в виде повышенной сонливости [гиперсомния]
G47.2 Нарушения цикличности сна и бодрствования
G47.3 Апноэ во сне
Исключено:
апноэ во сне у новорожденных (P28.3)
пиквикский синдром (E66.2)
G47.4 Нарколепсия и катаплексия
G47.8 Другие нарушения сна
G47.9 Нарушение сна неуточненное

Таблица 2. Классификация инсомний в зависимости от формы с учетом некоторых клинических симптомов

Форма инсомнии

Клинические симптомы

Пресомнические расстройства

Беспокойство, страх при отходе ко сну

Невозможность заснуть более 30 мин

Интрасомнические расстройства

Поверхностный сон с множеством сновидений

Поверхностный сон с ночными пробуждениями

Ночные пробуждения с жалобами на ГБ

Трудность засыпания после пробуждения

Ночные кошмары (сны, которые пугают)

Снохождение

Сноговорение

Ритмические движения во время сна

Бруксизм

Ночное потение

Постсомнические расстройства

Раннее окончательное пробуждение

Чувство невыспанности, усталости при пробуждении после ночного сна

Дневной сон

Дневная сонливость

Таблица 3. Классификация инсомний в зависимости от продолжительности с учетом некоторых этиологических факторов

Вид инсомнии

Возможные причины

Ситуационная инсомния

(продолжительность – до 1 нед)

Острый стресс:
• изменение графика работы
• незначительный ситуационный стресс
• дальние поездки
• причины, вызванные условиями окружающей среды

Кратковременная инсомния(продолжительность – 1–3 нед)

• ситуационный стресс, вызванный проблемами на работе или в семье

• хроническими соматическими заболеваниями

Хроническая инсомния(продолжительность – 3 нед и более)

• первичная инсомния

• психиатрические нарушения (депрессивно-тревожные расстройства)

• злоупотребление алкоголем или лекарственными веществами

• хронические соматические заболевания

Другие причины:

• апноэ во сне

• миоклонии

Таблица 4. Фармакокинетический профиль снотворных ЛС

Название ЛС

Начало действия, мин

Период полу- выведения, ч

Терапевти- ческая доза, мг

НЛР

Лекарственные взаимодействия

Темазепам

15–30

8–15

7,5–30

Дремота, головокружение, нарушение координации

Эстазолам

15–30

10–24

0,5–2,0

Дремота, головокружение, нарушение координации

Триазолам

30–45

2–5

0,125–0, 25

Амнезия, дремота, головокружение, нарушение координации

Кетоконазол, нефазадон

Зопиклон

15–30

5–7

7,5 –15,0

Дремота, головокружение

Кетоконазол, нефазадон

Золпидем

15–30

2,5–2,9

5,0 –10,0

Головокружение

Кетоконазол, нефазадон

Залеплон

5–15

1

5,0 –20,0

Дремота

Кетоконазол, нефазадон

Рамелтеон

30–45

2–5

8

Дремота, головокружение, увеличение концентрации пролактина

Флувоксамин

Основные принципы рациональной фармакотерапии инсомнии
(по D. Kupfer, C.Reynolds, 1997, с дополнениями)

1. Целесообразно использовать минимально эффективные дозы снотворных препаратов.
2. При периодическом использовании снотворных препаратов кратность приема должна составлять не более 2–4 раз в неделю.
3. Регулярное использование снотворных ЛС не должно быть более 3–4 нед.
4. Постепенное прекращение приема снотворных ЛС препятствует повторному возникновению инсомнии.
5. Снотворные препараты, обладающие коротким периодом полувыведения, предпочтительны для использования в связи с меньшим риском развития постсомнических расстройств и увеличения числа нежелательных лекарственных реакций (НЛР).

Режим дозирования лекарственного препарата

САНВАЛ® (золпидем)
Снотворное средство, относящееся к группе имидазопиридинов. Оказывает седативное действие, не вызывает сонливости в течение дня.
Показания
Нарушения сна: затрудненное засыпание, ранние и ночные пробуждения.
Способ применения и дозы
Дозы и продолжительность лечения определяются лечащим врачом.
Обычная суточная доза составляет 10 мг перед сном; при необходимости дозу можно повысить до 15 мг, однако она не должна превышать 20 мг.
Для пациентов старше 65 лет и для больных с печеночной недостаточностью начальная доза составляет 5 мг,
при необходимости ее можно повысить до 10 мг.
Санвал® следует принимать непосредственно перед сном.
Курс лечения не должен превышать 4 нед.

Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных
средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

Таблица 5. «Ятрогенные» ЛС, вызывающие расстройства сна (по Kupfer D., Reynolds C. 1997, с дополнением)]

Клонидин

Пропранолол

Атенолол

Пиндолол

Метилдофа

Резерпин

Метилфенидат

Декстроамфетамин

Бупропион

СИОЗС

Венлафаксин

Диуретики

Ипратропиума бромид

Оральные контрацептивны

Тиреоидные ЛС

Кортизон

Прогестерон

Фенитоин

Никотин

Леводопа

Квинидин

Кортикостероиды

Кофеин

Теобромин

Деконгестанты

Фенилпропраноламин

Псевдоэфедрин, эфедрин

Циметидин

Тербуталин

Альбутерол

Сальметерол

Метапротеренол

Дериваты ксантина

Теофиллин

Циклодол

 

Таблица 6. Сравнительная эффективность некоторых снотворных ЛС при ситуационной и кратковременной инсомнии

Автор, год; число пациентов

ЛС, дозы

Начало действия ЛС, мин (% улучшений)

Продолжительность сна, мин

Качество сна, % улучшений

Побочные эффекты, %

H. Kazamatsuri и соавт.,

Золпидем,

15–30

360

-

8,5

1993; 147

10 мг

(24,7%)

     
   

30–60

     
   

(41,1%)

     
 

Нитразепам,

15–30

366

-

15,2

 

5 мг

(24,3%)

     
   

30–60

     
   

(33,8%)

     
           

Y. Kudo и соавт.,

Золпидем,

15–30

-

66,7

16,5

1993; 131

10 мг

(68,4%)

     
 

Нитразепам,

15–30

-

37,5

18,5

 

5 мг

(56,4%)

     
           

G. Kerkhov и соавт.,

Золпидем,

15–30

-

9,22 балла

-

1996; 30

10 мг

(38,8%)

     
 

Темазепам,

15–30

-

6,66 балла

-

 

20 мг

(61,6%)

     
           

R. Elie и соавт.,

Залеплон,

15–30

372

65,3

59,0

1999; 489

5 мг

(45,6%)

     
 

Залеплон,

15–30

384

59,0

73,0

 

10 мг

(35,0%)

     
 

Залеплон,

15–30

385

62,7

61,0

 

20 мг

(30,0%)

     
 

Золпидем,

15–30

400

66,7

64,0

 

10 мг

(34,3%)

     
           

S. Tsutsui, 2001; 449

Золпидем,

15–30

-

-

31,3

 

10 мг

(85,8%)

     
 

Зопиклон,

15–30

     
 

7,5 мг

(77,5%)

-

-

45,3

Практические рекомендации

Результаты системного обзора, выполненного Y. Dunder и соавт. в 2004 г., позволяют констатировать тот факт, что золпидем является «золотым стандартом» в терапии ситуационной и кратковременной инсомнии в сравнении с другими снотворными препаратами из Z-группы и бензодиазепинами. В то же время целесообразность выбора того или иного снотворного препарата должна базироваться на общих принципах терапии инсомнии:
• Уделить особое внимание нормализации гигиены сна
• Провести этиологическую диагностику инсомнии
• Выполнить первоочередно лечение расстройств, первоначально вызывавших инсомнию
• Определить спектр снотворных лекарственных средств (Z-ЛС как модуляторов качества жизни) для краткосрочного (не более 3–4 нед) лечения или периодического (не более 2–4 раз в неделю) применения в течение более длительного времени
• Обозначить специфические принципы лечения инсомнии при коморбидных депрессивно-тревожных расстройствах или других психических проблемах, хроническом алкоголизме или хронических соматических заболеваниях

«Аналитический» подход в применении снотворных лекарственных препаратов
   
В последние годы большинство исследовательских центров отмечает ежегодное увеличение количества пациентов, предъявляющих жалобы на расстройства сна. К примеру, в Германии, Швеции, Ирландии и Бельгии инсомнией страдает 4–9% населения, в Великобритании – около 22%, а в различных регионах Соединенных Штатов Америки частота различных расстройств сна колеблется от 30 до 60%. Кроме этого, актуальность проблемы подтверждается тем фактом, что в Северной Америке и Великобритании для лечения расстройств сна ежегодно прописывается от 5 до 33% снотворных препаратов, а прием так называемых Z-лекарств (Золпидема, Зопиклона и Залеплона) с каждым годом увеличивается на 1/3.
   Ряд исследователей отмечают, что увеличение частоты расстройств сна может быть связано как с улучшением качества диагностики, так и c «модификацией восприятия» этого состояния (снотворные средства используются как модуляторы стиля жизни), что частично определяется появлением в клинической практике новых снотворных препаратов (Z-лекарств), стоимость лечения которыми остается относительно высокой в сравнении с бензодиазепинами.
   Вопрос: могут ли «новые» снотворные ЛС (Z-лекарства) быть препаратами выбора из-за их благоприятного профиля безопасности или же ими должны оставаться бензодиазепиновые транквилизаторы, учитывая их более низкую стоимость?
   Ответ на поставленный вопрос может быть получен с учетом результатов экспертной оценки данных системных обзоров и метаанализов
   Прежде чем представить результаты метаанализов и системных обзоров, целесообразно обсудить 5 основных принципов рациональной фармакотерапии инсомнии, а также оценить фармакокинетический профиль ряда снотворных лекарственных препаратов, дополняя принцип классификационного подхода в терапии расстройств сна (табл. 4).
   Как видно из табл. 4, снотворные лекарственные препараты отличаются друг от друга по началу действия, периоду полувыведения и лекарственным взаимодействиям. Так, например, оценивая фармакокинетические характеристики представленных снотворных ЛС очевидно, что Залеплон имеет самый короткий период полувыведения, а продолжительность действия Эстазолама составляет 10–24 ч. Вероятно, данное обстоятельство подчеркивает целесообразность применения последнего препарата при сочетании пре-, интрапостсомнических (раннее окончательное пробуждение) расстройств или же при наличии коморбидной тревожности.
   Кроме этого, при подборе эффективного и безопасного снотворного препарата целесообразно учитывать так называемые «ятрогенные» ЛС, вызывающие расстройства сна. Актуальность проблемы значительно возрастает с возрастом у пациентов, страдающих хроническими соматическими заболеваниями (табл. 5).
   Ниже представлены дизайн и результаты системного обзора и метаанализа по оценке сравнительной эффективности снотворных ЛС при ситуационной и кратковременной инсомнии, выполненного Y. Dunder и соавт. и представленного в Hum. Psychoparmacol. Clin. Exp. в 2004 г.
   Целью системного обзора явилось проведение сравнительного системного анализ эффективности и безопасности Z-ЛС в сравнении с бензодиазепинами (диазепам, лопразепам, лоразепам, лорметазепам, нитразепам и темазепам) у пациентов, страдающих ситуационной и кратковременной инсомнией. Источники анализа – Medline, Embase, the Cochrane database, PubMed, and PsychLit, 1966–2003; данные метаанализов и системных обзоров; результаты рандомизированных клинических исследований. Критерии включения: результаты 24 РКИ, в том числе плацебо-контролируемых, терапии инсомнии у пациентов (n=3909), не страдающих психическими расcтройствами. Заключение: авторами метаанализа было показано достоверно значимое улучшение качества сна у пациентов, принимающих Z-ЛС в сравнении с плацебо и бензодиазепинами. Нежелательные лекарственные реакции достоверно преобладали в группе пациентов, принимающих бензодиазепиновые ЛС. Результаты некоторых РКИ представлены в табл. 6.
   Как представлено в табл. 6, золпидем обладает меньшим спектром нежелательных лекарственных реакций и большим процентом улучшения качества сна в сравнении с нитразепамом. Кроме того, в сравнении с Залеплоном (10 мг) Золпидем способствует большей продолжительности сна, а при сравнительном анализе с Зопиклоном (10 мг) – более ранним началом действия и меньшей частотой развития побочных эффектов.

ЛИТЕРАТУРА
1.Bootman J. Introduction to Pharmacoeconomics. // Principles of Pharmacoeconomics.- 1996. P. 4-20
2.Chevalier H. Los F, Boichut D, et al. Evaluation of severe insomnia in the general population: results of a European multinational survey. // J Psychopharmacol.- 1999.- V. 13.- P. 21-24.
3.Clemens K. et. al. Strategic use of Pharmacoeconomic research in early drug development and global pricing. // Pharmacoeconomics.- 1993.- V.4. - P. 315-322.
4.Dunder Y. et al. Comparative efficacy of newer hypnotic drugs for the short-term managment of insomnia: a systematic review and meta-analysis. // Hum.Psychoparmacol. Clin. Exp, 2004.- V.19. –P. 305-322.
5.Elie R, Ruther E, Farr I. el al.. Sleep latency is shortened during 4 weeks of treatment with zaleplon, a novel nonbenzodiazepine hypnotic. // Clin Psychiatry.- 1999.-V. 60.- P. 536-544.
6.Guidance on the use of zaleplon, zolpidem and zopiclone for the short-term management of insomnia. // National Institute for Clinical Excellence, London.- 2004.-(www.nice.org.uk/TA077guidance)
7.Holbrook A. Crowther R, Lotter A, et al. The diagnosis and management of insomnia in clinical practice: a practical evidence-based approach. // CAMJ.- 2000.-V. 162.-P. 216-220.
8.Kazamatsuri H, Sato M, Mori A, et al.. Clinical evaluation of zolpidem on insomnia of patients with schizophrenia and manic-depressive psychosis- double-blind trial in comparison with nitrazepam [In Japanese]. // Rinsho lyaku.- 1993.- V. 9.-P. 107-136.
9.Kamel N., Gammack J. Insomnia in the Elderly: cause, approach and treatment. // The American Journal of Medicine, 2006.-V.119.-P.463-469
10.Kerkhof G, van Vianen BG, Kamphuisen HAC. A comparison of zolpidem and temazepam in psychophysiological insomniacs. // Eur Neuropsychopharmacol.- 1996.- V. 6.- P. 155—156.
11.Kudo Y, Kawakita Y, Saito M, et al.. Clinical efficacy and safety of zolpidem on insomnia: a double-blind comparative study with zolpidem and nitrazepam [in Japanese]. // Rinsho lyaku.- 1993.- V. 9.- P. 79-105.
12.Kupfer D., Reynolds C. Managment of insomnia. // N. Engl. J. Med., 1997.-V.336.- P. 341-346
13.Lee J. et al. Cost-effectiveness Analysis. // ACCP: Pharmacoeconomics and Outcomes: Application for patient care.- 1994.- P. 171-192
14.Leopando Z. et al. Clinical guideline on the diagnosis and management of insomnia in family practice. // Asia Pacific Family Medicine.- 2002.- V.1.- P. 94-100.
15.Moher D, Cook DJ, Eastwood S, et al. Improving the quality of reports of meta-analyses of randomized controlled trials: the QUOROM statement: quality of reporting of meta-analyses. [comment].- 1999.- Lancet.- V. 354.- P. 1896-1900.
16.Tsutsui S. A double-blind comparative study of zolpidem versus zopiclone in the treatment of chronic primary insomnia. // J Int Med Res.- 2001.- V. 29.-V. 163-177.
Рачин А.П., Юдельсон Я.Б. Нормативная неврология: справочное руководство.- 2004.-Смоленск.- 310 с.



В начало
/media/refer/07_06/64.shtml :: Sunday, 26-Aug-2007 15:06:29 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster