Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 05/N 7/2007 СПЕЦИАЛИСТЫ / КАРДИОЛОГ

BETA-Блокаторы при артериальной гипертензии: конец эры всего класса или тень на плетень?


Ю.А. Васюк, Е.Л. Школьник

Московский государственный медико-стоматологический университет

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из наиболее значимых медико-социальных проблем в развитых странах. Это обусловлено большой распространенностью и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений при АГ. В ряде многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований установлена несомненная связь между уровнем артериального давления (АД) и риском развития мозговых инсультов, ишемической болезни сердца (ИБС) в том числе инфаркта миокарда (ИМ), сердечно-сосудистой и общей смертности.
   В России из-за болезней системы кровообращения ежегодно умирают около 1,3 млн человек (56% всех случаев смерти), из них в связи с болезнями сердечно-сосудистой системы на долю ИБС приходится 47%, а цереброваскулярных заболеваний – 38% Именно поэтому в отечественных (2-й пересмотр 2004 г.) Рекомендациях по диагностике и лечению АГ основной целью ее лечения провозглашено максимально возможное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений и увеличение продолжительности жизни пациентов. Достижение этой цели предусматривает решение нескольких задач, главными среди которых являются снижение АД до целевого уровня, коррекция модифицируемых факторов риска, защита органов-мишеней и лечение сопутствующих заболеваний.
   В соответствии с этими рекомендациями одним из основных классов антигипертензивных препаратов являются b-адреноблокаторы, гипотензивный эффект которых, по данным многочисленных исследований, не уступает антагонистам кальция, диуретикам, ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистам рецепторов ангиотензина II.   

Первая генерация b-блокаторов
   
Первая генерация b-адреноблокаторов (пропранолол, пиндолол, окспреналол) зарекомендовала себя весьма эффективными препаратами в лечении АГ, ИБС и некоторых нарушений ритма. Однако будучи неселективными и короткодействующими, эти препараты оказались не лишенными некоторых негативных эффектов, ограничивающих возможности их применения.    

Вторая генерация b-блокаторов
   
Появление селективных b-адреноблокаторов второй генерации (атенолол, метопролол, бисопролол, бетаксолол) существенно расширило диапазон их применения и оказывало такое же благоприятное влияние на прогноз, как антагонисты кальция и ингибиторы АПФ.
   Так, в метаанализе 5 крупных рандомизированных исследований INSIGHT, NICS-EH, STOP-2, NORDIL и VHAS (всего 23 454 больных АГ) оценивался риск развития основных сердечно-сосудистых событий и смерти при лечении АГ антагонистами кальция в сравнении с диуретиками или b-адреноблокаторами. При этом было отмечено отсутствие достоверных различий по влиянию этих классов гипотензивных средств на снижение частоты развития инсультов, ИБС, ХСН, сердечно-сосудистых событий, сердечно- сосудистой и общей смертности
   Аналогичный результат был получен в метаанализе исследований STOP-2, UKPDS-HDS и CAPPP (всего 16 161 пациент с АГ) при сопоставлении ингибиторов АПФ с диуретиками или b-адреноблокаторами по влиянию на снижение риска развития основных сердечно-сосудистых событий и смерти.
   Одинаковое влияние антагонистов кальция и b-адреноблокаторов на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений и увеличение продолжительности жизни при АГ было продемонстрировано и в других исследованиях. Так, гидрофильный b-адреноблокатор короткого действия атенолол в исследовании ASCOT не уступал мощному антагонисту кальция длительного действия амлодипину по влиянию на комбинированную первичную конечную точку (нефатальный ИМ + смерть от ИБС) у больных АГ с тремя и более факторами риска ИБС. При этом важно подчеркнуть, что все преимущества амлодипина, отмеченные в этом исследовании, базируются лишь на вторичных точках.
   Кроме того, преимущества терапии амлодипином по снижению инсульта и сердечно-сосудистой смертности были представлены в виде относительных величин, в то же время, по мнению самих авторов исследования, абсолютное снижение риска «явно небольшое» (около 1%), а число пациентов, которых необходимо пролечить для предотвращения одной смерти, около 650. В общей популяции их количество, по мнению авторов, будет в 2 раза большим.
   Наконец, немаловажным обстоятельством является и то, что сравниваемые группы в этом исследовании в исходном состоянии достоверно различались по уровню АД на 2,7 мм рт. ст., что объясняет значительную часть преимуществ амлодипина (через 3 мес после начала терапии разница в уровне АД составила 5,9 мм рт. ст.).
   В исследовании INVEST у пациентов с АГ и ИБС (средний возраст – 65 лет) атенолол также не уступал другому пролонгированному антагонисту кальция верапамилу СР по влиянию на первичные (общая смертность, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт) и вторичные точки (сердечно-сосудистая смерть, повторные госпитализации). В этом исследовании целевые уровни АД были достигнуты более чем у 70% пациентов благодаря комбинированной терапии в адекватных дозах. Было показано, что комбинация верапамила СР и трандолаприла эквивалентна комбинации атенолола с гипотиазидом.
   Вместе с тем в 2004 г. появились первые сомнения в целесообразности применения при АГ широко используемого водорастворимого b-адреноблокатора короткого действия атенолола. В частности, в исследовании B. Carlberg и соавт. был проведен метаанализ 9 крупных рандомизированных клинических исследований по изучению эффективности и безопасности атенолола при АГ по сравнению с плацебо (4 исследования, данные 6825 больных, средний срок наблюдения 4,6 года) и по сравнению с другими гипотензивными препаратами (5 исследований, данные 17 671 больного, средний срок наблюдения 4,6 лет). Было показано, что при монотерапии атенолол в отличие от плацебо несколько снижает риск мозговых инсультов, но, несмотря на отчетливую гипотензивную эффективность, не влияет на общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и риск развития ИМ. При сравнении атенолола с антагонистами кальция, ингибиторами АПФ и антагонистами к рецепторам ангиотензина II не выявлено различий в степени снижения АД, однако терапия атенололом сопровождалась достоверно большим риском мозговых инсультов (на 30%) и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (на 16%), а также более высоким риском общей смертности (на 13%). Среди возможных причин этого явления авторы называют гидрофильность атенолола, его незначительное влияние на гипертрофию миокарда как важный фактор риска и отсутствие влияния на эндотелиальную дисфункцию. Делая заключение о нецелесообразности использования атенолола в качестве средства первого выбора в лечении АГ, авторы подчеркивают, что эти рекомендации не следует распространять на все b-адреноблокаторы. Кроме того, в этом исследовании был сделан вполне обоснованный вывод о некорректности использования атенолола в качестве b-адреноблокатора сравнения при сопоставлении с другими антигипертензивными средствами.
   В 2005 г. те же авторы опубликовали результаты другого метаанализа, включающего 14 рандомизированных контролируемых исследований (98 219 пациентов), в котором сравнивалась эффективность и безопасность различных b-блокаторов с плацебо и другими антигипертензивными препаратами у больных с первичной АГ. Однако в 11 из этих исследований в качестве препарата сравнения использовался атенолол, а в остальных – неселективные b-блокаторы короткого действия, относящиеся к первой генерации (пропранолол и окспреналол). И лишь в одном из 14 исследований (HAPPHY) использовался метопролол короткого действия – тартрат (1647 пациентов) или пролонгированный – сукцинат (1625 больных). Однако в этом же исследовании у 1604 пациентов в качестве b-блокатора сравнения использовался и гидрофильный атенолол.

Режим дозирования лекарственного препарата

НЕБИЛЕТ® (небиволол)
   
Средняя суточная доза составляет 2,5–5 мг (1/2–1 таблетка 1 раз в сутки) для взрослых. Гипотензивный эффект становится выраженным через 1–2 нед лечения, а в ряде случаев – к 4-й нед лечения.
   Возможно применение препарата в виде монотерапии или в составе комбинированной антигипертензивной терапии. При необходимости суточную дозу можно увеличить до 10 мг (2 таблетки в один прием).
   
   Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных
   средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.
   

   Дополнительно авторы проанализировали 3 группы исследований (35 598 пациентов). В первой группе применялся не атенолол, а другие неселективные b-блокаторы первой генерации (пропранолол, окспренолол, пиндолол), во второй – и атенолол и другие неселективные b-блокаторы короткого действия из первой генерации, в третьей – только атенолол.
   Таким образом, абсолютное большинство пациентов, рандомизированных к приему b-блокаторов, получали гидрофильный b-блокатор короткого действия атенолол. Кроме того, в этом анализе суммировались исследования у молодых и пожилых пациентов с первичной АГ, что представляется некорректным в силу разных патофизиологических механизмов развития АГ и различной эффективности препаратов по вторичной профилактике в зависимости от возраста.
   В результате было показано, что при использовании b-блокаторов риск развития мозгового инсульта был на 16% выше, нежели при лечении диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами кальция, антагонистами рецепторов ангиотензина II. Но при этом отмечена выраженная гетерогенность полученных данных (р=0,02), что ставит под сомнение полученный результат.
   В то же время различий в частоте развития ИМ и общей смертности не выявлено, а анализ этих точек не выявил гетерогенности данных (р=0,2), что свидетельствует о достоверности полученных в этой части метаанализа результатов. Тем не менее авторы пришли к заключению, что b-блокаторы не могут быть использованы в качестве препаратов первой линии у больных АГ. Этот вывод представляется более чем странным, поскольку эти же исследователи в 2004 г. на страницах журнала «Lancet» призывали не экстраполировать тезис о нецелесообразности использования атенолола в качестве средства первого выбора в лечении АГ на весь класс b-адреноблокаторов.
   В конце 2005 г. «масла в огонь» дискуссии о роли b-блокаторов в лечении АГ добавила публикация в том же журнале D. Beеvers из госпиталя Бирмингемского университета под эмоциональным названием: «Бета-блокаторы при артериальной гипертензии: конец эры?». В этом метаанализе также обращают на себя внимание некоторые «вольности» в интерпретации проведенных исследований, в которых использовались те же b-блокаторы первой генерации (неселективные пропранолол, окспреналол и пиндолол) и гидрофильный b-блокатор атенолол. При этом данные по высоколипофильному метопрололу (тартрат и сукцинат в совокупности) суммировались с результатами, полученными при использовании вышеперечисленных короткодействующих b-блокаторов первой генерации и атенолола (HAPPHY, STOP и STOP-2). Именно поэтому вывод об окончании эры b-блокаторов в лечении АГ, прозвучавший в этом исследовании, представляется по меньшей мере некорректным, поскольку он базируется на результатах, полученных при использовании неселективных b-блокаторов короткого действия либо b-блокаторов с внутренней симпатической активностью, а также гидрофильного атенолола.
   Тем не менее в Великобритании в июне 2006 г. были опубликованы новые рекомендации по диагностике и лечению АГ, в которых b-адреноблокаторы отнесены лишь к четвертой линии антигипертензивных средств .
   Однако в Канадской образовательной программе по артериальной гипертензии, опубликованной в 2006 г. в виде рекомендаций по диагностике и лечению АГ, b-адреноблокаторы представлены как препараты первой линии (наряду с тиазидными диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II и антагонистами кальция). Причем в качестве препарата первого выбора они не рекомендуются лишь пациентам старше 60 лет.    

Третья генерация b-блокаторов
   
Появление третьей генерации суперселективных и метаболически нейтральных b-блокаторов с периферическим вазодилатирующим эффектом и минимальным влиянием на бронхиальную проходимость (небиволол, карведилол) существенно уменьшило перечень противопоказаний и ограничений к их использованию при АГ. Один из них, небиволол, является модулятором синтеза оксида азота (NO) в эндотелии сосудов, обеспечивающего последующую физиологическую вазодилатацию. Необходимо отметить, что небиволол увеличивает продукцию NO не только крупными (емкостными), но и мелкими (резистивными) артериями при участии кальцийзависимого механизма. Недавно был высказан ряд новых предположений относительно механизмов действия небиволола. Так, в экспериментальном исследовании в коронарных микрососудах были идентифицированы b3-адренорецепторы, при активации которых происходила эндотелийзависимая и NO-зависимая вазодилатация. При этом были отмечены косвенные свидетельства того, что небиволол влияет именно на эти рецепторы, поскольку он действительно расширял коронарные микрососуды. Этот эффект зависел от функциональной способности эндотелия и активности NO-синтетазы и не устранялся при блокаде b1- и b2-адренорецепторов. Более того, назначение небиволола стимулировало неоангиогенез .
   В другом исследовании было показано, что эндотелийзависимый вазодилатирующий ответ сосудов на небиволол частично обусловлен его дополнительным взаимодействием с эстрогеновыми рецепторами, предназначенными для другого мощного вазодилататора эстрадиола, реализующего через них свой быстрый сосудорасширяющий эффект.
   Впервые было продемонстрировано благоприятное воздействие небиволола на эндотелий почечных клубочков и расширение клубочковых капилляров, связанное с высвобождением NO за счет снижения внеклеточного уровня АТФ с последующей стимуляцией P2Y-пуринорецепторов .
   В отличие от других b-адреноблокаторов небиволол ингибирует пролиферацию гладкомышечных эндотелиальных клеток коронарных артерий и способствует умеренному апоптозу клеток. Более того, небиволол снижает секрецию мощного вазоконстриктора эндотелина-1 эндотелиальными клетками коронарных артерий, что открывает новые горизонты для использования данного препарата в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.
   В другом крупномасштабном многоцентровом исследовании (6376 больных АГ) оценивалась эффективность небиволола у пациентов с АГ в возрасте более 65 лет. Через 6 нед монотерапии этим суперселективным b-адреноблокатором в дозе 2,5–5 мг/сут было отмечено снижение систолического АД в среднем на 29 мм рт. ст., диастолического АД – на 16 мм рт. ст., ЧСС – на 11 уд/мин. Небиволол продемонстрировал также благоприятное влияние на липидный и углеводный обмен. На фоне терапии произошло снижение уровня триглицеридов (ТГ) на 13%, общего холестерина (ОХС) – на 8%, причем у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом это снижение было еще более впечатляющим: ТГ – на 18%, ОХС – на 9%, а снижение уровня глюкозы натощак – на 16%.
   В исследовании М.Г. Глезер и соавт. проведено сравнение небиволола с бисопрололом у больных АГ I–II степени. Несмотря на то что степень снижения АД была одинаковой для обоих препаратов, небиволол приводил к более выраженному снижению скорости утреннего подъема АД. Оба препарата достоверно снижали массу миокарда левого желудочка к 6 мес терапии, но уменьшение толщины интимы-медии в сонной и плечевой артериях и повышение степени эндотелийзависимой дилатации было зарегистрировано только в группе пациентов, получавших небиволол.
   В другом исследовании оценивали влияние небиволола и бисопролола на величину такого важного для пациентов с АГ показателя, как общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС). Оба препарата в одинаковой степени снижали уровень систолического и диастолического АД, однако ОПСС достоверно снижалось только в группе небиволола.
   Резюмируя приведенные данные, можно заключить, что b-адреноблокаторы по-прежнему являются одним из основных классов антигипертензивных средств, поскольку абсолютно большая часть исследований, продемонстрировавших у больных АГ недостаточную их эффективность по влиянию на прогноз, выполнена с использованием атенолола. Кроме того, в настоящее время нет никаких доказательств, свидетельствующих о наличии класс-эффекта b-адреноблокаторов при АГ.
   Несомненно, необходимы дальнейшие исследования третьей генерации b-адреноблокаторов, но уже сейчас можно констатировать, что небиволол является высокоэффективным антигипертензивным препаратом у больных АГ с поражением органов-мишеней и тяжелой сопутствующей патологией.



В начало
/media/refer/07_07/24.shtml :: Wednesday, 03-Oct-2007 23:23:07 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster