Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА  
Том 05/N 7/2007 СПЕЦИАЛИСТЫ / РЕВМАТОЛОГ

Применение нимесулида при подагрическом артрите: эффективность, безопасность и приверженность больных к лечению


В.Г. Барскова*, Е.В. Гильмутдинова**

* ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва ** Медицинский фонд лечения и профилактики подагры, Москва

Для лечения подагрического воспаления рекомендуют к применению три терапевтические линии: колхицин, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикоиды. Колхицин используется наиболее давно и представляет собой растительный препарат, который, к сожалению, проявляет токсичность даже в малых дозах, в связи с чем был недавно отозван в США. Глюкокортикоиды являются препаратами выбора в нескольких клинических ситуациях: при непереносимости или наличии противопоказаний к НПВП, а также при наличии хронического полиартрита, резистентного к лечению НПВП. Однако побочные эффекты глюкокортикоидов у больных подагрой, страдающих метаболическим синдромом, могут приобретать особо драматический характер.
   НПВП являются наиболее оптимальным выбором для лечения подагрического артрита. В лаборатории метаболических нарушений ГУ Института ревматологии в течение 5 лет был проведен ряд исследований по изучению эффективности и безопасности гранулированной формы нимесулида. Краткому описанию основных эффектов препарата и анализу собственного опыта и посвящена данная статья.
   Нимесулид представляет собой 4-нитро-феноксиметан-сульфонанилид, являясь нейтральным НПВП (рКа около 6,5), обладающим также умеренной липофильностью. Безопасность нимесулида «заложена» в его физико-химических свойствах. Так, слабая кислотность (практически нейтральность) нимесулида, обусловливающая низкий уровень накопления в желудке, является положительным фактором для хорошей переносимости и безопасности нимесулида. Большинство НПВП отличается большей кислотностью, в связи с чем накапливаются в высокой концентрации внутри клеток слизистой и подслизистой желудка. Происходит это вследствие преимущественной абсорбции препаратов в желудке, где среда экстрацеллюлярного пространства отличается низким рH. В кислой среде НПВП, аккумулируемые в экстрацеллюлярном пространстве, ионизируются, что дополнительно приводит к их удержанию. Таким же образом может происходить аккумуляция НПВП в других кислых средах, например почках. Ингибиция супероксидных анионов и отсутствие разобщения оксидативного фосфорилирования при приеме нимесулида также может помочь избежать поражения слизистой оболочки.
   Умеренная липофильность и относительно короткий период полураспада (2–5 ч, что может варьировать в зависимости от формы) являются также положительными качествами препарата. Так, важным является количество циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и ЦОГ-2, присутствующих в слизистой оболочке желудка в норме, а также длительность ингибирования ЦОГ, требующейся для повреждения слизистой оболочки желудка. Для реализации повреждающего эффекта синтез простагландина в желудке должен подавляться в течение нескольких часов. Если же время полураспада препарата достаточно короткое, синтез простагландина может возобновиться до окончания действия протективного эффекта. Это в полной мере можно отнести к нимесулиду, который, подавляя воспаление путем ингибирования лейкоцитарного ЦОГ-2, относительно слабо ингибирует формирование простагландина в человеческих изолятах слизистой оболочки желудка, что и обусловливает отсутствие гастротоксичности.
   Дополнительным фактором, обусловливающим безопасность, является способность ингибировать выброс гистамина. В опытах было показано, что назначение 200 мг нимесулида людям, которым внутрикожно вводился гистамин, уменьшало реактивную зону на 40%. На опытных животных введение нимесулида внутривенно дозозависимо снижало выброс гистамина при анафилаксии и уменьшало бронхоконстрикцию и гистаминвысвобождающий эффект ацетальдегида, ингибировало стимулированную гистамином секрецию кислоты, а также индуцированную пентагастрином. Хотя эти данные не объясняют до конца, каким образом ингибируется секреция кислоты в желудке, тем не менее возможность существования таких же эффектов на людях может прояснить вопрос хорошей переносимости нимесулида.
   Умеренная селективность может являться преимуществом по сравнению с высокой селективностью. В частности, предполагается, что нимесулид ингибирует ЦОГ-1 именно в очаге воспаления и боли, что может иметь особое терапевтическое преимущество, особенно при отсутствии влияния на ЦОГ-1 в желудке и почках. Более того, предполагается, что количество свободного нимесулида может повышаться в очаге воспаления, где pH более низкий.
   Элиминация препарата происходит за счет метаболической транформации, при незначительном выведении в неизмененном виде с мочой и калом. В связи с этим фармакокинетика не меняется при клиренсе креатинина от 30 до 80 мл/мин и снижения дозы не требуется. При более тяжелом поражении почек, особенно у пожилых женщин с ожирением (механизмы нефротоксичности у этой группы риска пока не ясны) нимесулид нужно назначать с осторожностью. Значительное изменение фармакококинетики чаще наблюдается при поражении печени, чем почек.
   Помимо ингибиции активности ЦОГ-2, был продемонстрирован целый ряд дополнительных возможностей этого препарата in vivo: влияние на функцию нейтрофилов и гистамин. Влияние на образование супероксида, действие цитокинов, образование металлопротеиназ, апоптоз хондроцитов показано in vitro.
   Среди других механизмов действия, показанных in vivo и in vitro: ингибирование синтеза простагландина, ингибирование образования ЦОГ-2, ингибирование функциональной способности нейтрофилов (снижение продукции супероксидных анионов и ферментов), влияние на цитокины, урокиназу, ингибитор активатора плазминогена, ингибиция коллагеназы, вызывающей деградацию коллагена и протеогликанов, отсутствие влияния на синтез протеогликана хрящом, влияние на глюкокортикоидные рецепторы.
   Визитной карточкой нимесулида является скорость наступления анальгетического эффекта, которая связана с несколькими факторами. Наиболее важными факторами являются уменьшение статуса гипералгезии и интратекального синтеза ЦОГ-2. Безусловно, имеет значение лекарственная форма препарата. Известно, что гранулы и суспензия отличаются наименьшей скоростью достижения максимальной концентрации крови (менее 2 ч), затем идут таблетки (2–3 ч) и свечи (4 ч). Несмотря на эти факты, причины выдающейся скорости анальгетического эффекта у нимесулидов полностью не ясны. Например, ряд исследований показал, что скорость наступления анальгетического эффекта нимесулида и диклофенака, взятых в одинаковой форме для внутримышечных инъекций, составляет 15 и 90 мин соответственно, т.е. сама по себе лекарственная форма не имеет принципиального значения.
   Было показано, что при проведении хирургических стоматологических вмешательств и дисменореи анальгетический эффект нимесулида наступает в течение 20–30 мин. Это является крайне важным при острых болях, например головной или зубной. Подагрический артрит можно считать ургентной патологией, так как болевой синдром при его развитии считается наиболее выраженным среди других артритов.
   Относительно недавно нами было проведено открытое рандомизированное исследование по сравнению скорости наступления противовоспалительного и анальгетического эффекта различных форм нимесулида и диклофенака при подагрическом артрите, куда было включено 90 больных подагрой с рандомизированным выделением трех групп (по 30 больных в каждой). Пациенты 1-й группы получали гранулированный нимесулид (Нимесил) в саше по 100 мг дважды в день, 2-й – таблетированный нимесулид также по 100 мг 2 раза в сутки, 3-й – диклофенак по 75 мг 2 раза в сутки. Длительность приема препаратов составляла 7 дней.
   Оценка скорости наступления анальгетического эффекта в течение первых 3 ч показала явное преимущество нимесулидов перед диклофенаком в целом (рис. 1). Тем не менее лишь больные, принимавшие гранулированный нимесулид, отметили уменьшение боли на 20-й минуте.
   К 40-й минуте подавляющее большинство больных, а к 1-му и 3-му часу все больные, принимавшие гранулированный нимесулид, отмечали уменьшение боли той или иной степени выраженности. Во 2-й группе треть больных отметили уменьшение боли к концу 1-го часа и две трети – через 3 ч. В 3-й группе больные указывали на какое-либо уменьшение боли только к 3-му часу. Достоверное снижение боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) к концу 1-й часа отмечалось также только у больных 1-й группы. Таким образом, в течение первых 3 ч после приема первой дозы наиболее значимая положительная динамика отмечалась только в группе больных, принимавших гранулированную форму нимесулида.

Рис. 1. Число больных в каждой группе, отметивших уменьшение боли после приема первой дозы препарата.

Динамика показателей биохимического анализа крови

Средний показатель по группе и его норма

До назначения препарата

После курса лечения

Креатинин (53–95 мкмоль/л)

96

93

Мочевина (2,5–8,3 ммоль/л)

4,6

3,9

Глюкоза (3,5–5,8 ммоль/л)

5,2

4,9

Холестерин (3,9–6,5 ммоль/л)

5,4

5,2

Мочевая кислота (200–415 мкмоль/л)

482

436

Общий белок (65–85 г/л)

76

77

Серомукоид (0,21–0,27 Ед)

0,3

0,2

Билирубин общий (0–20,5 мкмоль/л)

14

13

Аланинаминотрансфераза (8–30 Ед)

42,5

42,4

Аспартатаминотрансфераза (8–30 Ед)

25,4

25,7

Гамма-глутамилтрансфераза (5–50 Ед/л)

93

80,.8

Креатинкиназа (24–195 ед/л)

153

135

Щелочная фосфатаза (80–295 Ед/л)

176

168

Рис. 2. Препараты, принимаемые больными для купирования подагрического артрита в анамнезе.

Рис. 3. Препараты, принимаемые больными для купирования подагрического артрита после консультации в Институте ревматологии.

Режим дозирования лекарственного препарата

НИМЕСИЛ® (нимесулид)
   
Препарат назначают только взрослым. Средняя разовая доза составляет 100 мг 2 раза в сутки. Препарат применяют для купирования острого болевого синдрома и для длительной противовоспалительной и обезболивающей терапии.
   Пожилым пациентам дозу препарата подбирают индивидуально.
   Нимесил следует принимать после еды. Гранулы растворяют в 250 мл воды.
   
   Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных
   средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию.

   Оценка дальнейшей семидневной динамики боли и воспаления в 3 группах вновь продемонстрировала существенную разницу как между нимесулидами и диклофенаком, так и между различными формами нимесулидов. Эта разница отмечалась при сравнении выраженности боли по ВАШ, индекса припухлости и суставного индекса. В итоге в течение 7 дней терапии приступ подагрического артрита был купирован у 24 больных, принимавших гранулированный нимесулид (80%), у 11 больных, принимавших таблетированный нимесулид (36%), и у 4 больных, принимавших диклофенак (13%).
   Переносимость препаратов в целом была хорошей. Одна пациентка из 1-й группы указала на развитие отеков лица, 3 пациента 2-й группы отметили головную боль и головокружение. Пять пациентов 3-й группы указали на боли в эпигастрии (n=1) и головную боль (n=4). Отмены препаратов не потребовалось.
   Таким образом, данное исследование показало преимущество нимесулидов перед диклофенаком в отношении скорости наступления противовоспалительного и анальгетического эффектов при подагрическом артрите. Тем не менее только при применении гранулированной формы нимесулида анальгетический эффект отмечался у большинства больных уже в течение 1-го часа. Несмотря на равную эффективность таблетированной и гранулированной форм на 2–4-й день терапии, преимущество последней при дальнейшем наблюдении очевидно, о чем также говорит больший процент больных, у которых в течение 7 дней достигнуто полное купирование артрита.
   Не менее важным вопросом является безопасность терапии, для чего необходимо учитывать особенности болезни в целом. Хорошо известно, что подагра сопровождается широким спектром метаболических нарушений, среди которых на первом месте находятся артериальная гипертензия, поражение печени и почек различного генеза, сахарный диабет типа 2. Более того, большинство больных подагрой – это люди средних и старших возрастных групп, в связи с чем необходимо учитывать возрастные изменения внутренних органов и полипрагмазию, приводящую к увеличению числа побочных реакций. Мы провели специальное исследование метаболической безопасности гранулированной формы нимесулида.
   В исследование вошло 52 больных мужчин подагрой, возраст которых составил 35–79 лет (в среднем 52,4 года), средняя длительность болезни составила 6,7 года, при этом у 13 больных – более 10 лет. У 38 больных отмечался острый артрит, у 14 – хронический артрит (более 3 мес). Моноартрит наблюдался у 21 больного, олигоартрит – у 24 больных, полиартрит – у 7 больных. Длительность артрита до начала лечения была в среднем 26 дней (1–150 дней). В первые 10 дней артрита обратился 31 больной, в течение первого месяца – 7 больных, 14 больных обратились позже (максимальный срок воспалительных явлений 5 мес).
   У 21 больного при включении в исследование обнаружено повышение АД > 140 и 90 мм рт. ст. Дозы гипотензивных препаратов оставались неизменными у тех больных, которые использовали данную терапию.
   Нимесил назначался в стандартной дозе по 100 мг в саше дважды в день в течение 14 или 21 дня. Длительность курса лечения зависела от динамики клинических проявлений, определяемых больным и врачом, но обязательно до полного купирования артрита. 21 день терапии потребовался 14 больным с хроническим подагрическим артритом.
   Результаты исследований биохимического анализа крови приведены в таблице.
   Настоящее исследование представляет интерес в связи с оценкой состояния функции печени у больных, принимавших нимесулид в течение 2–3 нед. Данная когорта больных может рассматриваться как группа лиц с высоким риском развития гепатотоксических реакций, учитывая свойственные больным подагрой пристрастия к алиментарным нарушениям, приему алкоголя, а также целому ряду метаболические расстройств, которые являются факторами, оказывающими негативное влияние на состояние печени. Наличие исходного повреждения гепатоцитов подтверждалось повышением аминотрансфераз (АЛТ у 25%, АСТ у 15% больных), причем у некоторых больных уровень АЛТ был повышен в 2–2,5 раза выше нормы. Повышение гамма-ГТП отмечалось у 50% больных. Использование нимесулида не привело к отрицательной динамике биохимических показателей, характеризующих состояние гепатоцитов, за исключением 1 больного, имевшего исходно повышенный уровень АЛТ. Напротив, у ряда больных отмечалось снижение уровня АЛТ, АСТ и гамма-ГТП, что, вероятно, явилось следствием разъяснительной беседы, проводимой врачами, перехода на диетическое питание и отказа от приема алкоголя.
   Оценка функции почек у больных подагрой при применении НПВП имеет большое значение по нескольким причинам. Во-первых, повреждение почек является частым признаком у больных подагрой. Генез поражения обусловлен рядом причин: собственно гиперурикемией и образованием тофусов, возрастом, сосудистыми факторами риска, в частности гипертриглицеридемией и гипертензией. Динамический контроль уровня креатинина и мочевины в сыворотке, а также скорости клубочковой фильтрации не выявил значимых изменений данных показателей. Средние уровни СКФ до и после терапии составили 118,2±50,0 мл/мин и 141,8±98,0 мл/мин соответственно.
   При проведении оценки безопасности применения нимесулида у больных с подагрическим артритом одной из задач было оценить влияние на АД. При применении ручного метода измерения АД в каждый визит мы не отметили какого-либо существенного движения в динамике АД. Применение суточного мониторирования АД (СМАД) показало, что у больных без АГ, получающих нимесулид, изменение средних значений САД/ДАД были недостоверными и составили 2–5 мм рт. ст., незначительно менялись показатели вариабельности, достоверно улучшался суточный профиль АД. У трети больных отмечалось повышенное АД, максимально до 200/130 мм рт. ст., все эти пациенты получали гипотензивную терапию (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и b-блокаторы). При двухнедельном приеме препарата у таких больных показатели СМАД не изменились, а по некоторым значениям даже уменьшились, в частности нормализовался суточный ритм. Возможно, что это связано со значительным уменьшением болевого синдрома.
   Совсем недавно мы завершили работу по исследованию удовлетворенности пациентов препаратом нимесил. Для этого были отобраны амбулаторные карты и истории болезней 456 больных подагрой, указавших свой номер телефона. Обзвон больных производился в течение 3 мес в вечернее время. Были опрошены 55% больных, с остальными 43% связаться не удалось, 2% отказались участвовать в опросе.
   На рис. 2 приведены данные о том, какие препараты больные принимали для купирования НПВП до консультации в ГУ Институте ревматологии. Обращало на себя внимание, что практически каждый 5-й больной в анамнезе использовал анальгетики или мази, которые не входят в рекомендуемые препараты для купирования подагрического артрита. Необходимо подчеркнуть, что применение анальгетиков при подагрическом артрите абсолютно бессмысленно из-за наличия воспаления и повреждения тканей, более того, считается медицинской ошибкой. Эффективность мазей при подагрическом артрите не доказана, кроме того, учитывая патогенетическую суть артрита, мази вряд ли могут считаться адекватной терапией. Обращало на себя внимание, что 59% больных принимали различные диклофенаки в анамнезе, 7% – индометацин. Лишь пятая часть больных принимала нимесулид различных форм, из которых гранулированная форма занимала лишь 5%.
   Всем стационарным и амбулаторным больным для купирования артрита назначали и рекомендовали, в том числе и для дальнейшего купирования артрита, нимесулиды, преимущественно гранулированной формы. Всем больным были даны разъяснения по поводу существования различных форм препарата.
   На рис. 3 приведены препараты, которые больные принимали после консультации или стационарного лечения. 18% больных ответили, что не нуждались в приеме НПВП. Из терапии были полностью исключены анальгетики и мази. Из тех больных, которым в дальнейшем понадобился прием НПВП, число больных, принимавших диклофенаки, уменьшилось до 9%, число больных, принимавших нимесулиды, суммарно выросло до 73%, при этом доля гранулированной формы составила 64%.
   Всем больным было предложено сравнить нимесулид с принимаемыми ранее препаратами. Предложены следующие варианты ответа: эффективность нимесулида выше, ниже или равнозначна ранее принимаемым препаратам. 18% затруднились, так как не нуждались в приеме НПВП, 70% больных дали высокую оценку эффективности нимесулида по сравнению с другими препаратами, 10% не отметили разницы, 2% больных отметили низкую эффективность,
   Таким образом, нимесулид и особенно его гранулированная форма может считаться препаратом выбора, применяемым для купирования подагрического артрита, поскольку показан его тропизм к подавлению активности ЦОГ-2 на нейтрофилах и макрофагах, представляющих собой ведущие клеточные популяции при микрокристаллическом воспалении, а также опосредованным влиянием на активность фактора активации тромбоцитов, фактора, некроза опухоли альфа, ингибирование фосфодиэстеразы IV, металлопротеиназы, ферментов, играющих одну из главенствующих ролей в механизмах острого воспаления, связанных с активацией нейтрофилов и фагоцитоз. В связи с этим использование нимесулида при подагрическом артрите является патогенетически обоснованным.
   Представляются особенно важными высокая эффективность и хорошая переносимость нимесулида при наличии сопутствующей патологии различных систем организма, поскольку сочетание подагры с поражением желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), печени, почек, артериальной гипертензией, сахарным диабетом типа 2 можно считать облигатными. Такое сочетание существенно повышает степень риска у больных подагрой вследствие отрицательного влияния НПВП на состояние слизистой оболочки различных отделов ЖКТ, развитие серьезных гепатотоксических и нефротоксических реакций, а также поражение сердечно-сосудистой системы, что создает определенные трудности при подборе адекватной противовоспалительной терапии.
   Кроме того, наше исследование показало высокую приверженность больных к приему гранулированной формы нимесулида.



В начало
/media/refer/07_07/40.shtml :: Wednesday, 03-Oct-2007 23:23:17 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster