Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ХИРУРГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 06/N 1/2004 ХИРУРГИЯ

Актуальные аспекты антимикробной терапии хирургических инфекций


В.Б.Белобородов

Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

Введение
   
Антибактериальная терапия является неотъемлемым компонентом лечения хирургических инфекций. Тактика выбора антибиотиков определяется реальной клинической задачей, областью хирургической инфекции, предполагаемой этиологией возбудителя инфекции, тяжестью состояния пациента.
   В некоторых ситуациях, например при инфекциях кожи и мягких тканей, спектр вероятных возбудителей ограничен преимущественно грамположительной флорой. Причем основными возбудителями являются стафилококки или стрептококки, которые могут быть причиной инфекции как в отдельности, так и вместе. Типичным примером полимикробной инфекции является острый вторичный перитонит. В зависимости от локализации поражения кишечника может наблюдаться превалирование того или иного возбудителя, однако спектр возбудителей достаточно определен и представлен энтеробактериями, энтерококками и анаэробами. Наименее предсказуемая ситуация в плане этиологии возникает при развитии нозокомиальной инфекции у тяжелых хирургических больных, когда спектр возбудителей, способных вызывать пневмонию, уроинфекции, ангиогенные инфекции и инфекции мягких тканей, существенно расширяется. Универсального подхода к применению антибиотиков для лечения разнообразных хирургических инфекций не существует, поэтому в конкретной клинической ситуации необходимо следовать определенным принципам, облегчающим выбор антибактериальных препаратов [1].   

Антибактериальная терапия инфекций, вызванных преимущественно одним микроорганизмом
   
Наиболее частым возбудителем инфекций кожи и мягких тканей являются Streptococcus pyogenes и Staphylococcus aureus. Пиогенные стрептококки являются наиболее частыми возбудителями инфекций кожи и мягких тканей. Спектр этих инфекций достаточно широк: от рожи и целлюлита до тяжелых некротизирующих фасциитов [2]. Эти процессы обычно начинаются с поражения кожи, а затем инфекция быстро распространяется на более глубокие слои мягких тканей вплоть до фасций. Этот процесс быстро приводит к тяжелому состоянию, которое сопровождается тяжелой интоксикацией, требует проведения интенсивной терапии и обязательного применения антибиотиков. Важнейшим компонентом лечения больных некротическим фасциитом, вызванным S. pyogenes, является хирургическая обработка первичного фокуса инфекции, причем она предполагает максимально полное удаление нежизнеспособных тканей. В процессе операции необходимо произвести посев удаленного материала, что позволит уточнить этиологию и определить особенности антибиотикорезистентности возбудителя.
   У некоторых пациентов с фасциитом развивается синдром токсического шока, который связывают с продукцией определенными штаммами стрептококков экзотоксина, бактериемия выявляется крайне редко [3]. Интенсивная терапия включает проведение инфузионной, инотропной терапии, в некоторых случаях – искусственной вентиляции легких. Учитывая высокую чувствительность стрептококков к b-лактамным антибиотикам, стандартной терапией стафилококкового некротизирующего фасциита является применение пенициллина (4 млн ЕД внутривенно через 4 ч) или клиндамицина (1, 2 г внутривенно через 6 ч) [4]. Имеются данные о различиях в механизмах подавления роста стрептококков пенициллином и клиндамицином. Эти различия могут приводить к более быстрому подавлению выработки экзотоксина клиндамицином, однако достоверных клинических доказательств преимущества клиндамицина пока не получено. Точно так же нет доказательств преимуществ применения гипербарической оксигенации и гипериммунной антистрептококковой плазмы для лечения пациентов стрептококковым некротическим фасциитом.   

Антибактериальная терапия инфекций, вызванных преимущественно полимикробной инфекцией
   
Полимикробные инфекции характеризуются развитием инфекции, вызванной одновременно несколькими возбудителями, принадлежащими к разным родам. Часто в состав таких ассоциаций возбудителей могут входить как аэробные, так и анаэробные микроорганизмы. Примерами полимикробных инфекций могут быть: вторичный перитонит, абсцессы брюшной полости, инфекции малого таза, диабетическая стопа, аспирационная пневмония, эмпиема плевры [5].
   При исследовании больных острым вторичным перитонитом было показано, что из брюшной полости примерно с одинаковой частотой выделяли кишечную палочку и бактероиды (19–26% и 16–17% соответственно) [6, 7]. Вклад стрептококков и энтерококков (разновидность стрептококков) достигал 10%, из анаэробных возбудителей после бактероидов наиболее часто выделяли пептострептококки (до 6%), существенно реже – клостридии (2–3%) и фузобактерии (2%). Наиболее частыми грамотрицательными возбудителями после кишечной палочки были псевдомонады (2–7%) и клебсиеллы (6%). Определенные различия в этиологической структуре возбудителей связаны с тем, что эти инфекции развиваются при разрыве полого органа, поэтому количество и спектр флоры в брюшной полости напрямую зависят от области перфорации. Сравнительно мало бактерий попадает в брюшную полость при поражении желудка или двенадцатиперстной кишки и значительно больше – при перфорации кишечника, особенно толстой кишки.
   Воспалительный процесс, возникающий в брюшной полости после перфорации полого органа, в значительной степени связан с синергичным действием аэробной и анаэробной флоры. Предполагается, что утилизация кислорода аэробами создает благоприятные условия для развития анаэробов, синтезу ими экзотоксинов, эндотоксинов и других вирулентных факторов. Роль анаэробной флоры заключается в создании условий для продукции токсических субстанций грамотрицательными микроорганизмами (E. coli) или абсцедирования грамположительной флоры (Enterococcus spp.) [8]. Общие принципы применения комбинированной терапии антибиотиками были показаны в экспериментальных условиях достаточно давно [9]. Подавление только аэробной флоры (гентамицин) приводило к снижению летальности на 10% в сравнении с контролем. Подавление анаэробной флоры (клиндамицин) не снижало летальности, однако способствовало снижению на 10% количества абсцессов брюшной полости. Таким образом, только применение комбинации препаратов приводило к достоверному снижению летальности. Тем не менее до настоящего времени в клинической медицине дискутируется вопрос о необходимости эмпирического применения антибиотиков, способных эффективно подавлять рост энтерококков и псевдомонад, так как для подавления всех указных возбудителей требуются режимы антибактериальной терапии, состоящие из трех и более препаратов. Современные комбинации препаратов, обеспечивающие достаточную широту спектра, состоят их трех препаратов: ампициллина и аминогликозида для подавления энтерококков и псевдомонад и клиндамицина или метронидазола для подавления анаэробной флоры. Предполагается, что ампициллин также должен подавлять другие энтеробактерии, способные участвовать в развитии перитонита (E. coli и др.). Адекватный антимикробный эффект может быть получен и при использовании комбинации, состоящей из двух препаратов: аминогликозида, фторхинолона, антисинегнойного цефалоспорина III генерации в сочетании с клиндамицином и метронидазолом.
   Однако в последнее время эффективность режимов, включающих аминогликозиды, подвергается сомнению. Это связано с низкой активностью аминогликозидов в отношении грамположительной флоры и фармакодинамическими особенностями этого класса препаратов. При исследовании группы пациентов с тяжелым абдоминальным сепсисом было показано, что менее чем у 20% пациентов достигались терапевтические уровни препарата в крови. Известно, что активность аминогликозидов напрямую связана с концентрацией препарата в плазме крови, которую очень трудно поддерживать при резком увеличением объема распределения препарата из-за синдрома высокой сосудистой проницаемости. Для оптимизации применения аминогликозидов у тяжелых хирургических больных необходимо проведение мониторинга концентрации этих препаратов в крови. Кроме того, аминогликозиды являются антимикробными препаратами с известной нефро-, ото- и вестибулотоксичностью, что требует точного дозирования в соответствии с клиренсом креатинина и мониторингом токсичности и создает дополнительные проблемы при их применении.
   Имеется опыт лечения больных нетяжелыми абдоминальными инфекциями монотерапией цефалоспоринами III генерации или ингибиторзащищенными b-лактамными антибиотиками, показана одинаковая эффективность этих режимов с применением комбинаций, включающих аминогликозиды [9]. Кроме того, имеется опыт лечения тяжелых абдоминальных инфекций и сепсиса монотерапией карбапенемами, эффективность которой сопоставима с комбинированной терапией [10–12]. Опубликованы результаты сравнительного исследования лечения вторичного перитонита цефалоспорином широкого спектра с высокой антианаэробной активностью (цефокситином) или ампициллином/сульбактамом с комбинацией двух и трех препаратов, одним из которых был аминогликозид (гентамицин) [7]. Показана высокая эффективность монотерапии по сравнению с комбинацией препаратов. При этом было отмечено, что модификация лечения после получения данных микробиологического исследования не приводила к улучшению исходов заболевания. Одновременно с этим было показано, что хирурги не принимали во внимание результаты этих исследований, а оптимизация лечения в послеоперационном периоде была проведена только у 9% больных. На основании этих данных был сделан вывод, что в эмпирической терапии внебольничных абдоминальных инфекций не обязательно использовать препараты, активные в отношении энтерококков и псевдомонад. Необходимо добавить, что цефалоспорины широкого спектра с высокой антианаэробной активностью (цефокситин, цефотетан) в РФ не зарегистрированы и не применяются в клинической практике.
   В отношении продолжительности применения антибиотиков у пациентов с острым вторичным перитонитом не существует жестких регламентаций, однако предполагается, что она должна составлять 7–10 сут или осуществляться до тех пор, пока пропадут клинические признаки инфекции (лихорадка, лейкоцитоз), нормализуется функция кишечника и пациент начнет себя обслуживать. Короткие курсы антибактериальной терапии (24–48 ч) могут применяться у больных острым аппендицитом, прободной язвой желудка, инфарктом кишечника без перфорации, неосложненным острым холециститом при условии, что очаг инфекции был надежно санирован хирургическими методами.   

Антибактериальная терапия нозокомиальных инфекций у хирургических больных
   
Нозокомиальными называются инфекции, возникающие у больных после 48–72 ч пребывания в стационаре, признаков которых не было при поступлении. Причиной нозокомиальных инфекций является инвазивное лечение, приводящее к функциональной потере определенных механизмов естественной реактивности организма: барьерной функции (нарушение целостности кожи и слизистых), воспаления (применение кортикостероидных гормонов, цитостатиков), иммунологических нарушений (массивная кровопотеря, лимфоррагия). Применение катетеризации и дренирования стерильных в нормальных условиях полостей, с одной стороны, способствуют удалению гнойно-воспалительного экссудата, с другой – контаминации этих полостей как эдогенной, так и экзогенной флорой. В условиях эмпирической антимикробной терапии активность антибиотиков не может быть равномерно сбалансированной в отношении всей патогенной флоры, она направлена на подавление наиболее вероятной флоры. Выживание резистентной эндогенной и контаминация госпитальной (нозокомиальной) флорой на фоне сниженной резистентности макроорганизма являются факторами, способствующими развитию нозокомиальных инфекций.
   Подавляющее количество нозокомиальных инфекций у оперированных больных приходится на пневмонию, уроинфекции, поверхностную и глубокую инфекцию хирургической раны, ангиогенные инфекции [13].   

Нозокомиальные пневмонии
   
Пневмония может развиваться как у хирургических больных, нуждающихся в интубации трахеи и искусственной вентиляции легких (ИВЛ), так и у пациентов не нуждающихся в ИВЛ из-за снижения объема дыхания и развития ателектазов. Обычно различают "раннюю" и "позднюю" нозокомиальную пневмонию. Это условное деление связано с существенными различиями в этиологии, а стало быть, и выборе антибактериальных препаратов для лечения. В этиологии "ранней" пневмонии важнейшее значение имеют возбудители, которые пациенты привносят с собой из внебольничных условий, и обычно эти микробы являются возбудителями внебольничной пневмонии (пневмококк, гемофильная палочка). Поздними считаются пневмонии, которые развиваются после 5 сут пребывания пациента в стационаре, возбудителями которых обычно являются грамотрицательные (Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., Klebsiella pneumoniae и др.) и грамположительные (S. aureus и др.) бактерии [14]. Большинство нозокомиальных пневмоний вызваны резистентной флорой, так как развиваются на фоне антибактериальной терапии, которая применяется по поводу первичной хирургической инфекции. Выбор антибиотиков для лечения нозокомиальной пневмонии существенно затруднен именно из-за отсутствия информации о резистентности флоры. Особенности резистентности флоры у конкретного пациента могут быть выявлены только после корректного микробиологического исследования содержимого трахеобронхиального дерева с помощью бронхоскопии. Эмпирический выбор антибактериального препарата основывается на данных мониторинга нозокомиальной флоры конкретного отделения, стационара или региона, при этом необходимо учитывать и глобальные тенденции резистентности нозокомиальной флоры. По современным представлениям, в тех случаях, когда именно нозокомиальная пневмония является фактором риска неблагоприятного исхода пациента, предпочтительно применение принципа деэскалационной антибактериальной терапии. Этот принцип заключается в выборе на эмпирическом этапе лечения (до получения микробиологических данных) препаратов, обладающих спектром, достаточным для эффективного подавления наиболее вероятных возбудителей нозокомиальной инфекции, в том числе резистентных. Необходимо отметить важную роль стартовой терапии нозокомиальной пневмонии, так как выбор адекватного антимикробного препарата или комбинации препаратов способен снизить летальность в два раза по сравнению с неадекватными препаратами [15]. После получения данных микробиологического исследования антибактериальная терапия может быть модифицирована, в том числе переходом на монотерапию (одним препаратом). Исключение составляют инфекции, вызванные P. aeruginosa, для которых считается целесообразным проведение комбинированной терапии бета-лактамными и аминогликозидными антисинегнойными препаратами. Продолжительность антибактериальной терапии определяется индивидуально, исходя из данных клинических, рентгенологических и других методов лечения.   

Ангиогенные инфекции
   
Другим видом нозокомиальных инфекций, способным привести к неблагоприятному исходу, являются ангиогенные инфекции. Этот вид инфекций связан с продолжительной катетеризацией магистральных сосудов, имплантацией протезов или различных устройств в сердце и крупных сосудах. Наиболее актуальными возбудителями являются грамположительные кокки (золотистый и коагулазонегативные стафилококки) и кандиды. Поэтому лечение ангиогенных инфекций предполагает удаление источника инфекции (катетера или другого искусственного устройства) и назначение препаратов, активных в отношении стафилококков. Из-за высокой вероятности наличия коагулазонегативных стафилококков эмпирическая терапия антистафилококковыми полусинтетическими пенициллинами (оксациллин) и цефалоспоринами I генерации (цефазолин) должна комбинироваться с ванкомицином до тех пор, пока с помощью микробиологического исследования не будет доказана чувствительность возбудителя к обычным антистафилококковым препаратам. Назначение в эмпирическом режиме препаратов, активных против кандид, является актуальным только у больных с нарушенной функцией фагоцитоза – онкологических пациентов, получающих химиотерапию, при развитии нейтропении и у пациентов с лейкопенией после тяжелой кровопотери и повторных операций.   

Заключение
   
Хирургические инфекции представляют собой широкий спектр заболеваний с различной этиологией, требующих применения различных антибактериальных препаратов. Общие принципы применения антибактериальных препаратов следующие:
   1. При выборе антибактериальной терапии тяжелых хирургических инфекций в эмпирическом режиме целесообразно использовать принцип деэскалационной терапии – выбор одного препарата широкого спектра или комбинации препаратов, априорно эффективных в отношении вероятной флоры, даже в том случае, если она будет иметь известные механизмы резистентности.
   2. При инфекциях, которые обычно могут быть вызваны одним возбудителем, может в эмпирическом режиме применяться монотерапия (одним антибиотиком) за исключением инфекций, вызванных Ps. aeruginosa, которые требуют применения комбинированной терапии: антисинегнойного бета-лактамного антибиотика и аминогликозида/фторхинолона.
   3. При выборе антибиотиков для лечения нозокомиальных инфекций необходимо учитывать данные мониторинга этиологии инфекций в конкретном отделении или стационаре. При отсутствии таких данных вероятность адекватного выбора эмпирической антибактериальной терапии существенно снижается. При этом возрастает стоимость антибактериальной терапии из-за необходимости применения в эмпирическом режиме препаратов, имеющих наиболее широкий спектр активности (карбапенемы), в сочетании с узконаправленными препаратами в отношении резистентной грамположительной флоры (гликолипиды, оксазолидиноны).
   4. Необходимо привлечь внимание хирургов к результатам микробиологического исследования выделенной флоры. Даже при запоздалом получении микробиологических данных они должны анализироваться и систематизироваться (мониторинг выделенной флоры) для выработки тактики применения эмпирической терапии в конкретном отделении для лечения определенных категорий хирургических больных.   

Литература
1. Fry DE. Basic aspects of general problems in surgical infections. Surgical Infections 2001; 2 (S1): S3–S11.
2. Goppa GF, Eng K, Giuge TN. Parenteral and oral antibiotics in elective colon and rectal surgery: a prospective and randomized trial. Am J Surg 1983; 145: 62–7.
3. AhChondg K, Yip AWC, Lee FCW, Chiu KM. Comparison of profilactic ampicillin/sulbactam with gentamicin and metronidazole in elective colorectal surgery: a randomized clinical study. J Hosp Infect 1994; 27: 149–54.
4. Gorbach SL. Antimicrobial prophylaxis for appendectomy and colorectal surgery. Rev Infect Dis 1991; 13: S815–820.
5. Bohnen J, Boulanger M, Meakins JL, McLean AP. Prognosis in generalized peritonitis. Relations to cause and risk factors. Arch Surg 1983; 118: 285–90.
6. McArdle CS, Morran CS, Pettit L et al. Value of oral antibiotic/prophilaxis in colorectal surgery. Br J Surg 1995; 82: 1046–8.
7. Wittman DH. Simposium of intra-abdominal infections: introduction. Wold J Surg 1990; 145–8.
8. Golbach S. Intra-abdimonal infections. Clin Infect Dis 1993; 17: 961–7.
9. Rotstain OD, Meakins JL. Peritonitis in intraabdominal abscess. Surgical Intensive Care. Boston: Little Brown, 1994; 1043–63.
10. Huizinga WKJ et al. J Amtimicrob Chemother 1995; 21: 544.
11. Kempf P et al. on behalf of the German Peritonitis Study Group. Infection 1996; 6: 473.
12. Berne TV et al. J Am Coll Syrg 1996; 182: 403.
13. National Nosocomial Infectious Surveillance (NNIS) Report, Data summary from October 1986-April 1997, Issued May 1997.
14. Wiblin RT, Wenzel RP. Hospital-acquired pneumonia. Curr Clin Top Infect Dis. 1996; 16: 194–214.
15. Alvarez-Lerma F. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. ICU-Acquired Pneumonia Study Group. Intensive Care Med 1996; 22: 387–94.



В начало
/media/surgery/04_01/11.shtml :: Sunday, 21-Nov-2004 18:11:37 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster