Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ХИРУРГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 06/N 1/2004 ХИРУРГИЯ

Инфекции, вызванные грибами, у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии


В.Б.Белобородов, А.А.Митрохин

Российская медицинская академия последипломного образования, Городская клиническая больница им. С.П.Боткина, Москва

Введение
   
В последнее десятилетие отмечается увеличение количества инфекций, вызванных Candida, в том числе у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Инвазивный кандидоз, который ранее был проблемой только пациентов с иммунологическими нарушениями, становится проблемой реанимационных больных. В европейских ОРИТ различные грибы были выделены у 17% пациентов, среди которых половина получала противогрибковую терапию [1]. Грибковые инфекции у пациентов ОРИТ имеют преимущественно эндогенный характер, кандиды вызывают около 80% грибковых инфекций, примерно у 10% пациентов грибы высевались из крови. Грибы рода Candida занимают 6-е место среди всех микроорганизмов, выделенных из крови, и 7-е место среди наиболее частых возбудителей нозокомиальных инфекций [2–5]. Наиболее часто возбудителями грибковых инфекций являются Candida, Aspergillus и Cryptococcus neoformans, которые составили 70% среди всех выделенных возбудителей грибковых инфекций. Летальность больных инфекциями, вызванными кандидами, составляет 50—88% [6—8].
   Инфекция, вызванная грибами рода
Candida, представляет собой реальную угрозу жизни для пациентов ОРИТ, что приводит к увеличению частоты применения антимикотических препаратов. Объективная сложность клинической и лабораторной диагностики инвазивных микозов, дифференцировки колонизации и начальных этапов заболевания способствуют избыточному применению антимикотических препаратов, расплачиваясь за это ростом резистентности флоры или запаздывать с началом лечения, что резко снижает его эффективность. Этими факторами объясняются трудности в выборе тактики лечения инвазивного кандидоза у реанимационных больных: установления четких клинических критериев объема профилактических мер, необходимости применения антимикотиков, выбора эффективных препаратов, методики и продолжительности лечения пациентов ОРИТ.    

Эпидемиология инфекций, вызванных кандидами
   
Современные эпидемиологические данные указывают на то, что большинство грибковых инфекций являются нозокомиальными [9—11]. Грибы рода
Candida занимают в США 7-е место среди важнейших возбудителей инфекций в ОРИТ [12—14]. В крупном международном исследовании возбудителей нозокомиальных инфекций SCOPE, проведенном в 1995—1998 гг., кандиды заняли 4-е место [15, 16].
   С 1980 до 1990 г.
Candida albicans была причиной 61% всех грибковых нозокомиальных инфекций, C. glabrata — 8%. Другие представители рода Candida редко становились возбудителями инфекций [17]. Результаты международного исследования SENTRY в 1997—2001 гг. показали, что 7—8% всех нозокомиальных ангиогенных инфекций были вызваны грибами этого рода, причем наиболее часто это были C. albicans [18—20].
   Примерно 75—80% кандидемий являются нозокомиальными, причем более 50% из них возникают у пациентов ОРИТ [22]. В начале 90-х годов были получены данные, указывающие на неодинаковое значение кандид в различных ОРИТ. В хирургических ОРИТ
C. albicans была возбудителем около половины инфекций, вызванных грибами, C.glabrata — около 25%, остальные инфекции вызывались другими семействами [21, 23]. В неонатальных ОРИТ C.albicans была возбудителем более чем 2/3 инфекций, а C.parapsilosis — оставшейся 1/3. Молекулярные исследования эпидемиологии штаммов C.albicans указывали на то, что источником инфекции была колонизация слизистой оболочки влагалища матерей. В отличие от этого источником C.parapsilosis были сотрудники перинатальных ОРИТ, с рук которых были выделены те же возбудители. Соотношение частоты выделения C.albicans и C.glabrata у детей точно такое же, как у взрослых — 2:1 [18, 19].
   Первичными источниками инфекции, вызванной кандидами, у реанимационных больных могут быть различные органы. На рис. 2 представлены результаты продолжительного мониторинга источников кандидозной инфекции [24]. Наиболее важной тенденцией следует признать возрастание роли мочевыводящих путей и снижение роли других локусов в качестве первичного источника грибковых инфекций. Однако авторы многих публикаций, касающихся нозокомиальных инфекций, совершенно справедливо отмечают, что не всегда выделение кандид в больших концентрациях из мочи является признаком инфекции мочевыводящих путей, чаще это признак их колонизации.
   Имеются определенные различия в структуре грибковых инфекций в различных странах. Так, из данных международного исследования SENTRY следует, что в некоторых странах
C.parapsilosis занимает по частоте встречаемости 2-е место после C.albicans., C.parapsilosis считается важным маркером недостаточного контроля инфекций в стационаре, так как этот возбудитель в больницах передается преимущественно через руки персонала. В исследовании в Европе было показано, что 73% кандидемий, связанных с катетеризацией сосудов, было вызвано C. parapsilosis, 8% — C. albicans, а остальные — другими кандидами [25].
   Летальность пациентов от инфекции, вызванной кандидами, составила 40% и была выше, чем летальность, связанная с другими возбудителями. Инфекции, вызванные кандидами, способствуют увеличению летальности и продолжительности стационарного лечения [12—14].    

Рис. 1. Частота выделения Candida spp. из крови госпитализированных больных.

 

Рис. 2. Области первичной инфекции, вызванной кандидами.

Таблица 1. Характеристика чувствительности Candida spp. [15]

Candida spp.

Флуконазол

Итраконазол

Флюцитозин

Амфотерицин В

C. albicans

S

S

S

S

C. tropicalis

S

S

S

S

C. parapsilosis

S

S

S

S

C. glabrata

S-DD до R*

S-DD до R**

S

S-I***

C. crusei

R

S-DD до R**

I-R

S-I***

C. lusitaniae

S

S

S

S-R****

Примечание. S — чувствительные, I — промежуточно резистентные, R — резистентные, S-DD — чувствительные к применению высокой дозы препарата; * — для возбудителей, выделенных из крови, 15% штаммов C. glabrata резистентны к флуконазолу; ** — около 46% штаммов C. glabrata и 31% C. crusei резистентны к итраконазолу; *** — на основании данных in vitro и in vivo показано, что значительная часть штаммов C. glabrata и C. crusei имеют сниженную чувствительность к амфотерицину В; **** — описаны резистентные штаммы [26].

Таблица 2. Градация уровней доказательности клинических

исследований

Уровень

Определение

А

Высокая степень доказательности для включения в рекомендации

В

Средняя степень доказательности для включения в рекомендации

С

Низкая степень доказательности для включения в рекомендации

D

Средняя степень доказательности против включения в рекомендации

Е

Высокая степень доказательности против включения в рекомендации

I

Наличие хотя бы 1 рандомизированного контролированного исследования

II

Наличие хотя бы 1 нерандомизированного многоцентрового сравнительного клинического исследования, нескольких исследований или неконтролируемого исследования, в котором получены очень важные результаты

III

Доказательства, основанные на мнении экспертов-клиницистов, описательных исследований или соглашений экспертов

 

Резистентность грибов рода Candida
   
Одной из причин развития резистентности грибов является применение противогрибковых препаратов. При исследованиях in vitro выявлены существенные различия минимальной подавляющей концентрации (МПК) у различных кандид. Высокой чувствительностью к флуконазолу обладают C. albicans, C. tropicalis и C. parapsilosis, низкой — C. glabrata и C. krusei (табл. 1) [15, 16, 18, 19]. МПК флуконазола для C. glabrata может быть высокой, однако клиническая эффективность препарата возможна при применении высоких доз (400—800 мг/сут) [25]. Однако в отношении C. krusei повышение дозы препарата не позволяет преодолеть резистентность. Эти различия между кандидами являются причинами неэффективности лечения инфекции, вызванной C. glabrata, обычными дозами флуконазола (200 мг/сут или ниже) [24]. При сравнительном исследовании чувствительности кандид — возбудителей внебольничных и нозокомиальных инфекций было показано, что они обладают одинаковой резистентностью в отличие от бактерий.
   Исследование SENTRY в 1997—2000 гг. позволило провести сравнение активности флуконазола и итраконазола в отношении кандид, которые были причиной ангиогенных инфекций.
C. albicans, C. parapsilosis и C. tropicalis остаются высокочувствительными к флуконазолу [27]. Около 71% штаммов C. glabrata чувствительны при МПК 8 мкг/мл и ниже; около 7% штаммов — резистентны (МПК 64 мкг/мл и выше). C. krusei резистентны к триазолам [25]. Поэтому флуконазол активен в отношении большинства кандид при применении его в адекватной дозе: стартовая доза — 800 мг, затем — 400 мг/сут. Активность in vitro итраконазола несколько выше, чем флуконазола, так как при МПК 1 мкг/мл большинство Candida spp. чувствительны к итраконазолу. C. glabrata оказалась несколько менее чувствительной по сравнению с другими. Однако для оценки клинической значимости этих различий необходимы дальнейшие сравнительные исследования триазолов. Три новых триазола находятся на разных стадиях исследования. Посаконазол, равуконазол и вориконазол сравнимы с итраконазолом по активности в отношении различных кандид [20]. Все эти новые триазолы также активны в отношении Aspergillus и некоторых других грибов.
   Противогрибковый препарат нового класса каспофунгин имеет другой механизм действия, который направлен на подавление синтеза клеточной стенки грибов путем специфического ингибирования 1—3-бета-глюкансинтетазы, что приводит к гибели грибов в результате разрушения их оболочки. Каспофунгин менее активен по сравнению с триазолами в отношении
C.parapsilosis [28]. В настоящее время каспофунгин считается перспективным препаратом для лечения аспергиллеза, однако его высокая фунгицидная активность является привлекательной для лечения больных инвазивным кандидозом. Уникальный механизм действия препарата может быть использован при лечении инфекций, вызванных кандидами, резистентными к триазолам и амфотерицину В.    

Устойчивость к кандидозной инфекции и факторы риска
   
Колонизация слизистых оболочек кандидами верхних отделов желудочно-кишечного тракта встречается достаточно часто. Нарушения барьерной функции кожи и слизистых оболочек возникают в результате травмы или инвазивных процедур, например катетеризации сосудов, может приводить к микотической инвазии. Нарушение механизма колонизационной резистентности бактерий в результате антибактериальной терапии также могут приводить к размножению и замещению их грибами новых экологических ниш. Лимфоциты-хелперы (CD4-T-лимфоциты) играют важную роль в защите и обеспечении целостности барьерной функции слизистых оболочек против инфекции, вызванной Candida spp. Например, при снижении количества лимфоцитов-хелперов резко повышается вероятность развития грибкового эзофагита у больных СПИД. Нейтрофильные лейкоциты, обеспечивающие фагоцитоз, играют важнейшую роль в механизмах предупреждения инвазии кандидами.
   Важным патогенетическим фактором кандид является их способность к адгезии к слизистым и эндотелиальным оболочкам. В фазе покоя кандиды могут проникать во внутренние среды человека, например при травме, и прикрепляться к фосфолипидам. В последующем грибы становятся более вирулентными организмами, экспрессирующими факторы адгезии, которые увеличивают их способность прикрепляться к различным поверхностям, в том числе медицинским полимерам, что играет важную роль в патогенезе инфекций, связанных с катетеризацией сосудов.
   Кандиды могут быть причиной широкого спектра заболеваний – от неопасных поражений слизистой оболочки до жизнеугрожающих инвазивных процессов в любых органах. Профилактическое назначение противогрибковых препаратов допускается в тех случаях, когда имеется высокий риск инвазивного микоза. В этом случае вероятность летального исхода резко возрастает в зависимости от наличия определенных факторов риска или у определенных групп пациентов, например у больных перитонитом или панкреатитом.    

Клинические подходы к лечению инвазивного кандидоза у пациентов ОРИТ
   
Клинические признаки инфекции, вызванной кандидами, у больных ОРИТ неспецифичны и должны интерпретироваться в совокупности с микробиологическими данными. Острый диссеминированный кандидоз проявляется в виде сепсиса, который не отличается от сепсиса, вызванного грамположительными или грамотрицательными микроорганизмами. У пациентов с хроническим диссеминированным кандидозом обычно выявляются гепатомегалия, нарушение функции почек, боли в животе, повышение уровня функциональных печеночных тестов (характерных для холестаза), слабость.
    Выявление инвазивного кандидоза должно сопровождаться поиском следующих признаков:

Факторы риска инвазивного кандидоза. Выявлению больных инвазивным кандидозом может способствовать оценка степени риска инфекции. Основными факторами риска являются:

   Применение антибактериальной терапии способствует нарушению микроэкологии кишечника, подавляет рост коммерсальной кишечной флоры, снижает колонизационную резистентность кишечника и создает условия для колонизации слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта кандидами. Распространение флоры может приводить к колонизации вульвовагинальной области у женщин и колонизации мочевых путей. Наличие колонизации является достоверным фактором риска, особенно для Candida spp. Если Candida не обнаруживают в исследованных образцах биологических жидкостей у пациентов ОРИТ, вероятность кандидоза очень низкая. Наличие катетеров в центральных венах и артериях в условиях контаминации кожи пациента и рук персонала кандидами создает высокую вероятность контаминации биопленок, покрывающих поверхность катетеров кандидами. Именно поэтому почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа и, следовательно, создания хорошего доступа к сосудистой системе больного, также является фактором риска грибковой инфекции.
   Повторные перфорации полых органов желудочно-кишечного тракта и операции по поводу деструктивного панкреатита, как правило, происходят на фоне комбинированной антибактериальной терапии, эффективность которой оказывается низкой в результате невозможности одномоментной хирургической санации очага инфекции. Колонизация кандидами, которая развивается на этом фоне, при наличии повторных перфораций может приводить к прямому инфицированию брюшной полости кандидами, диссеминации кандид током крови и лимфы — к формированию метастатических очагов инфекции. Отсутствие селезенки, которая обеспечивает элиминацию крупных иммунных комплексов и является одним из естественных бактериальных фильтров, также может приводить к возрастанию вероятности кандидемии и диссеминации инфекции.
   Предшествующие лечение и процедуры также можно рассматривать как предрасположенность к грибковой
инфекции. Предшествующее применение высоких доз кортикостероидов достоверно увеличивает риск колонизации кандидами. Профилактическое применение противогрибковых препаратов, таких как флуконазол, способно увеличить риск суперинфекции Candida krusei, Candida parapsilosis и Candida glabrata. Наличие нескольких факторов риска может резко увеличивать вероятность развития инфекции.
   Клиническая оценка риска инвазивного кандидоза. На основании клинических данных, индивидуальных особенностей и оценки факторов риска можно разделить пациентов на четыре категории.
   Пациенты без клинической симптоматики и факторов риска диссеминированного кандидоза – противогрибковая терапия не показана.
   Пациенты без клинической симптоматики с наличием факторов риска диссеминированного кандидоза (деструктивный панкреатит, устойчивая лихорадка, наличие катетера в центральных венах, повторные операции на органах брюшной полости, длительная антибактериальная терапия) — может быть назначена профилактическая противогрибковая терапия. Необходимо отметить противоречивость мнений экспертов в отношении назначения "предупредительной" антимикотической терапии [29]. Около половины из них согласились с необходимостью проведения предупредительной противогрибковой терапии из-за высокой летальности пациентов с диссеминированным кандидозом (40%), однако считают необходимым проведение микробиологического исследования при выявлении кандид из нескольких локусов (колонизация).
   Аргументами в пользу этого утверждения являются результаты рандомизированного исследования применения флуконазола в дозе 400 мг/сут взрослым пациентам, перенесшим операции на органах брюшной полости с осложнениями в виде повторных перфораций кишечника или несостоятельности анастомозов (хирургические пациенты высокой группы риска) [30]. Продолжительность применения препарата определяли продолжительностью разрешения хирургических проблем. Показано, что применение флуконазола предотвращало развитие перитонита, вызванного кандидами, и колонизацию других локусов. Другие эксперты считают, что операция на органах брюшной полости и выделение кандид из брюшной полости не являются факторами риска инвазивного кандидоза и, следовательно, достаточным основанием для профилактического назначения антимикотических препаратов. Кроме того, неоправданно широкое профилактическое применение антимикотических препаратов может привести к увеличению резистентности флоры [31].
   Пациентам с клинической симптоматикой, но не имеющим факторов риска кандидоза (частая ситуация в ОРИТ), эмпирическое назначение антимикотических препаратов не показано. Целесообразен поиск причины развития клинической симптоматики. Исключение может быть сделано отдельным пациентам с наличием колонизации кандидами и развитием критического состояния, с высокой степенью вероятности связанного с колонизацией.
   Пациентам с клинической симптоматикой и наличием факторов риска диссеминированного кандидоза показано раннее назначение эмпирической противогрибковой терапии (по возможности после взятия посевов для микробиологического исследования). Половина экспертов придерживаются мнения, что противогрибковую терапию следует назначать пациентам, имеющим клиническую симптоматику инфекции и 2 фактора риска инвазивного кандидоза или более, однако в случае выделения кандид из биологических жидкостей (мокрота, моча и т.д.) 90% экспертов считают необходимым начинать применение противогрибковых препаратов.
   Лабораторная оценка риска инвазивного кандидоза. Высев кандид из стерильных локусов может указывать на развитие инфекции, высев кандид из нестерильных локусов чаще указывает на колонизацию. Колонизация нередко выявляется у пациентов ОРИТ [32]. Некоторые эксперты придают важное значение колонизации как прогностически неблагоприятному факту — у 22—38% больных с грибковой колонизацией развиваются тяжелые кандидозные инфекции [33, 34].
   На клиническую значимость выявления кандид существенное значение оказывает несколько фактов:

   Наиболее важным в плане диагностики инвазивного кандидоза является выделение кандид из крови. В зависимости от категории обследуемых пациентов, вероятность выделения кандид из крови пациентов с сепсисом составляет от 5 до 11% [12]. При этом локализация колонизации не оказывает существенного значения на частоту развития инвазивного кандидоза [35].
   Выделение
Candida spp. из крови является показанием к началу противогрибковой терапии. Вероятность развития диссеминированного кандидоза выше у тяжелобольных пациентов со множественными факторами риска, что диктует необходимость лечения. Несмотря на то что некоторые специалисты воздерживаются от лечения бессимптомной кандидемии, большинство экспертов считают, что все пациенты с кандидемией должны получать специфическое лечение [7, 36—39]. Основными аргументами являются: высокая летальность и неопределенный прогноз у пациента без назначения лечения; выявление при аутопсии органной патологии у половины пациентов с кандидемией; высокий риск осложнений кандидемии (остеомиелит, эндокардит, эндофтальмит и др.) у пациентов без лечения; снижение летальности при раннем назначении противогрибковой терапии; наличие препаратов, равных по активности амфотерицину В, но с лучшей переносимостью.
   Рост кандиды из стерильных сред организма (плевральная, спинномозговая, внутрисуставная жидкость), а также из абсцессов и с ожоговой поверхности является признаком инфекции и требует парентерального применения противогрибковых препаратов [14]. Рост кандиды из перитонеальной жидкости, полученной путем аспирации или в ходе хирургического вмешательства по поводу абсцессов внутрибрюшной полости или третичного перитонита, свидетельствует о перфорации кишечника и требует назначения противогрибковой терапии [30, 38, 40]. Кандидозный перитонит наиболее часто встречается при "позднем" хирургическом лечении перфораций или повторных перфорациях кишечника, несостоятельности кишечных анастомозов и злокачественных опухолях. Риск развития кандидозного перитонита возрастает в случае проведения экстренных повторных операций
на брюшной полости у больных циррозом печени, панкреатитом, при проведении перитонеального диализа, у пациентов с иммуносупрессией [29]. У взрослых больных кандидозный перитонит чаще носит ограниченный характер [7, 41]. Выделение кандид из перитонеальной жидкости, полученной через дренаж, имеет гораздо меньшую клиническую значимость, чем путем парацентеза [37].
    Колонизация двух локусов и более является фактором риска диссеминированного кандидоза и высокого уровня летальности [32, 35, 38]. Выявление кандидемии может сопровождаться органной дисфункцией и отражает течение основного заболевания, поэтому у каждого пациента с подозрением на кандидоз и имеющего несколько факторов риска целесообразно проведение микроскопии (с окраской по Граму) отделяемого верхних дыхательных путей (слизь, мокрота), дренажей, ран, мочи, желудочного содержимого, областей катетеризации центральных вен, крови, кала. Выявление колонизации нескольких локусов, как правило, служит предвестником системного кандидоза и является более точным прогностическим фактором диссеминации по сравнению с посевами крови [42]. Колонизация кандидой двух несвязанных анатомических локусов и более у пациентов ОРИТ указывает на необходимость противогрибковой терапии.
   Количественная характеристика плотности колонизации также имеет важное значение [43]. Установлено, что у колонизованных кандидами пациентов в случае развития заболевания наблюдается усиленный рост флоры. Достижение диагностически значимой плотности колонизации происходило в среднем за 6 (от
2 до 21) дней до появления клинических признаков инфекции. Кроме того, прогностическими факторами риска развития кандидозной инфекции были продолжительность антибиотикотерапии до колонизации и индекс APACHE II. В связи со сложностью проведения микробиологического мониторинга для рекомендаций по его широкому применению необходимо подтверждение клинической значимости описанных наблюдений.    

Практические рекомендации по диагностике, тактике и лечению кандидурии, основанные на современных представлениях доказательной медицины [44]
   
В последнее десятилетие количество инфекций, вызванных грибами, существенно увеличилось, однако количество противогрибковых препаратов остается ограниченным. Неоправданно широкое их применение у пациентов с недоказанной грибковой инфекцией приводит, с одной стороны, к росту затрат, связанных с лечением, с другой — к селекции резистентности грибов. В связи с тем, что инвазивный кандидоз является заболеванием, угрожающим жизни пациентов, что существенно увеличивает материальные затраты, связанные с их лечением, разработка строгих рекомендаций по применению антимикотиков имеет большое практическое значение. Уровень доказательности (табл. 3) и принципиальные положения, связанные с применением антимикотиков у пациентов с кандидурией,
кратко представлены ниже [45].   

Кандидемия и острый гематогенный диссеминированный кандидоз
   Цель лечения.
Исчезновение клинических проявлений сепсиса, стерильность крови и других доказанных и вероятных локусов гематогенной инфекции.
   Препараты. Внутривенное введение амфотерицина В, внутривенное введение флуконазола (раствор для инфузий 2 мг/мл) или прием препарата внутрь. Флюцитозин можно применять только в комбинации с одним из указанных препаратов у наиболее тяжелых пациентов (CIII) [39]. Важным компонентом лечения является удаление (если это возможно) всех внутривенных катетеров (BII). Исследования по лечению инвазивного кандидоза итраконазолом не завершены.
   Результаты. Санация крови и других локусов инфекции, улучшение состояния пациента, пропадают признаки эндофтальмита, благоприятное последующее течение и отсутствие очагов отсева.
   Доказательства. Ангиогенные инфекции, вызванные кандидами, чаще протекают в виде сепсиса и сопровождаются высокой летальностью [46]. Гематогенное распространение инфекции может приводить к поражению различных органов. В двух рандомизированных [30, 43] и двух крупных сравнительных [48, 49] исследованиях доказана равная эффективность флуконазола в дозе 400 мг/сут и амфотерицина B в дозе 0,5—0,6 мг/кг/сут. Рандомизированные исследования были проведены у больных без нейтропении, сравнительные исследования проведены у пациентов с нейтропенией. Липидный комплекс амфотерицина В и липосомальный амфотерицин В рекомендуется применять при непереносимости пациентами (развитие
почечной недостаточности, тяжелая острая токсичность) амфотерицина В или резистентности нозокомиальной флоры. В рандомизированных исследованиях показано, что эффективность липидного комплекса амфотерицина В в дозе 5 мг/кг/сут была эквивалентна амфотерицину В в дозе 0,6—1 мг/кг/сут при лечении нозокомиальной кандидемии [50]. Кандидемия, вызванная C. parapsilosis, преимущественно у детей, приводит к более низкой летальности по сравнению с кандидемией, вызванной другими кандидами [51—53].
   Важность. Без адекватной терапии эндофтальмит, эндокардит и тяжелые диссеминированные формы кандидоза могут приводить к кандидемии. Тяжесть клинических проявлений и адекватный выбор эмпирической антимикотической терапии определяют исход заболевания.
   Соотношение позитивных и негативных сторон лечения. Эффективная терапия сохраняет жизнь пациентов. У пациентов ОРИТ применение амфотерицина В может осложниться нарушением функции почек.
   Рекомендации. Если возможно, необходимо удалить все катетеры, находящиеся в центральных венах (BII), — эта рекомендация основана на доказательствах, полученных при исследовании пациентов без нейтропении [34, 49]. У нейтропенических пациентов роль кишечника как источника диссеминированного кандидоза доказана на материале патологоанатомических
исследований. Однако у конкретных пациентов трудно определить, что именно является источником бактериемии: центральный катетер или кишечник [48, 49]. Исключение составляют C. parapsilosis, вызванные которыми инфекции наиболее часто бывают связаны с катетерами (AII) [48]. Выбор препарата определяется состоянием пациента и информированностью врача о чувствительности локальной флоры к антимикотическим препаратам. У пациентов со стабильным состоянием, которые не получали триазолов, рекомендуется в качестве стартовой терапии применять флуконазол в дозе более 6 мг/кг/сут (400 мг/сут у пациентов массой тела 70 кг) [54]. У пациентов с нестабильным состоянием и инфекцией, вызванной неизвестным родом кандиды, также можно применять флуконазол, однако большинство экспертов предпочитают амфотерицин В в дозе более 0,7 мг/кг/сут из-за более широкого спектра антимикотической активности (см. табл. 1). У новорожденных с диссеминированным кандидозом обычно применяют амфотерицин В из-за отсутствия достоверных данных по применению других препаратов. После определения вида кандиды выбор антигрибкового препарата становится более определенным. При инфекции, вызванной C. albicans, C. tropicalis и C. parapsilosis, могут быть назначены амфотерицин В 0,6 мг/кг/сут или флуконазол 6 мг/кг/сут (АI). Из-за сниженной чувствительности C. glabrata и к триазолам, и к амфотерицину В возможны два подхода к лечению. У некоторых пациентов высокий эффект был получен при назначении флуконазола в дозе 6 мг/кг/сут, однако большинство экспертов реов рекомендуют применять амфотерицин В в дозе выше 7 мг/кг/сут в качестве стартовой терапии (BIII). Флуконазол в дозе 12 мг/кг/сут (800 мг/сут для пациентов массой тела 70 кг) может быть также применен у менее тяжелых пациентов (BIII). При доказанной или предполагаемой инфекции, вызванной C. crusei, предпочтение отдается амфотерицину В в дозе 1 мг/кг/сут (BIII). Многие, но не все штаммы C. lusitaniae резистентны к амфотерицину В, поэтому применение флуконазола в дозе 6 мг/кг/сут считается предпочтительным (BIII). При кандидемии продолжительность лечения составляет 2 нед после последнего положительного высева кандид из крови и исчезновения клинических симптомов инфекции (AIII). Имеются доказательства возможности перехода с амфотерицина В на флуконазол (внутривенно или внутрь) для завершения лечения (BIII). Однако в зависимости от характера поражения внутренних органов, продолжительность применения антимикотиков может быть различной [26]. Пациенты с нейтропенией в момент развития кандидемии в качестве важного компонента патогенетически обоснованного лечения должны получать рекомбинантный цитокин для ускорения выхода из нейтропении (G-CSF — гранулоцитколониестимулирующий фактор или GM-CSF — гранулоцит/моноцитколониестимулирующий фактор).    

Литература
1. Vincent JL,
Bihari DJ, Suter PM et al. JAMA 1995; 274: 639-644.
2. Schaberg DR, Culver DH, Gaynes RP. Am J Med 1991: S72-75.
3. Beck-Sague CM, Jarvis W. J Infect Dis 1993; 167: 1247-1251.
4. Benerjee SN, Emori TG, Culver DH et al. Am J Med 1991; S86-89.
5. Pinner RW, Teutsch SM, Simonsen L et al. JAMA 1996; 275: 189—93.
6. Fraser VJ, Jones M. Dunkel J et al. Clin Infect Dis 1992; 15: 414—21.
7. Nolla-Salas J, Sitges-Serra A, Leon-Gil C et al. Intensive Care Med 1997; 23: 23—30.
8. Wenzel RP. Clin Infect Dis 1995; 20: 1531—4.
9. Harvey RL, Myers JP. Arch Intern Med 1987; 147: 2117—20.
10. Horn R, Wong B, Kiehn TE, Armstrong D. Rev Infect Dis 1985; 7: 646—55.
11. Meunier-Carpentier F, Kiehn TE, Armstrong D. Am J Med 1981; 71: 363—70.
12. Jarvis WR. Clin Infect Dis. 1995; 20: 1526—30.
13. Komshian SV, Uwaydah AK, Sobel JD, Crane LR. Rev Infect Dis 1989; 11: 379—90.
14. Pfaller MA. Clin Infect Dis 1996; 22 (suppl. 2): S89—S94.
15. Pfaller MA, Jones RN, Messer SA et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 30: 121—9.
16. Pfaller MA, Jones RN, Messer SA et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 31: 327—32.
17. Fisher-Hoch SP, Hutwagner L. Clin Infect Dis 1995; 21: 897—904.
18. Pfaller MA, Jones RN, Doern GV et al. J Clin Microbiol 1998; 36: 1886—9.
19. Pfaller MA, Jones RN, Doern GV et al. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 747—51.
20. Pfaller MA, Messer SA, Hollis RJ et al. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 3242—4.
21. Rangel-Frausto MS, Wiblin T, Blumberg HM et al. Clin Infect Dis 1999; 29: 253—8.
22. Nguyen MH, Peacock JE, Morris AJ et al. Am J Med 1996; 100: 617—23.
23. Pfaller MA, Messer SA, Houston A et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 31: 289—96.
24. Berrouane YF, Herwaldt LA, Pfaller MA. J Clin Microbiol 1999; 37: 531—7.
25. Rex JH, Pfaller MA, Galgiani JN et al. Clin Infect Dis 1997; 24: 235—47.
26. Yoon SA, Vazquez JA, Steffan PE et al. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 836—45.
27. Pfaller MA, Messer SA, Hollis RJ et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1999; 33: 217—22.
28. Marco F, Pfaller MA, Messer SA, Jones RN. Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 32: 33—7.
29. Conference Participants, Edwards JE. International conference for the development of a consensus on the management and prevention of severe Candidal infections. Clin Infect Dis 1997; 25: 43—59.
30. Eggimann P, Francioli P, Bille J et al. Crit Care Med 1999; 27: 1066—72.
31. Rex JH, Sobel JD. Crit Care Med 1999; 27: 1033—4.
32. Leon Regidor MA, Ayuso Gatell A, Diaz Boladeras R et al. Rev Clin Esp 1993; 193: 49—54.
33. Munoz P. Rev Clin Esp 1993; 193: 47—8.
34. Rex JH, Benett JE, Sugar AM et al. New Engl J Med 1994; 331: 1325—30.
35. Corwell EE, Belzberg H, Berne TV et al. Am Surg 1995; 61: 847—50.
36. Editorial response. Should all patients with candidemia be treated with antifungal agents? Clin Infect Dis 1992; 15: 422—3.
37. Edwards JE. Candida species. In: Mandell GL, Benett JE, Dolin, editors. Principles and Practice of Infectious Diseases. New York: Churchill Livingstone, 1995; 2289—306.
38. Slotman GJ, Saphiro R, Moffa SM. Am Surg 1994; 60: 107—13.
39. Voss A, Ie Noble JLML, Verduyn Lunel FM et al. Infection 1997; 25: 10—3.
40. Calandra T, Bille J, Schneider R et al. Lancet 1989; 2 (8677): 1437—40.
41. Schrank JH, Dooley DP. Clin Infect Dis 1995; 21: 182—7.
42. Giamarellou H, Antoniadou A. Infect Control Hosp Epidemiol 1996; 17: 558—64.
43. Pittet D, Monod M, Suter PM, Frenck E, Auckenthaler R. Ann Surg 1994; 6: 751—8.
44. Rex JH, Walsh TJ, Sobel JD et al. Clin Infect Dis 2000; 30: 662—78.
45. McGowan JE, Cheshey PJ, Crossley KB, LaForea FM. J Infect Dis 1992; 165: 1—13.
46. Wey SB, Mori M, Pfaller MA et al. Arch Intern Med 1989; 149: 2349—53.
47. Phillips P, Shafran S, Garber G et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997; 16: 337—45.
48. Anaissie EJ, Rex JH, Usun O, Vartivarian S. Am J Med 1998; 104: 238—45.
49. Nguyen MN, Peacock JE, Tanner DC et al. Arch Intern Med 1995; 155: 2429—35.
50. Annaissie EJ, White M, Uzun O et al. ICAAC, 1995; Abs.LM21.
51. Coleman DC, Rinaldi MG, Haynes KA et al. Med Mycol 1998; 36: 156—65.
52. Kossoff EH, Buescher ES, Karlowicz MG. Pediatr Infect Dis J 1998; 17: 504—8.
53. Levy I, Rubin LG, Vasishtha S et al. Clin Infect Dis 1998; 26: 1086—8.
54. Edwards JE Jr, Bodey GP, Bowden RA et al. Clin Infect Dis 1997; 25: 43—59



В начало
/media/surgery/04_01/13.shtml :: Sunday, 21-Nov-2004 18:11:37 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster