Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ХИРУРГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 06/N 1/2004 ХИРУРГИЯ

Применение активированного протеина С в лечении больных тяжелым сепсисом


Б.Р.Гельфанд*, С.В.Яковлев*, А.И.Ярошецкий***,Д.Н.Проценко***, Д.В.Елютин*, Ю.Я.Романовский***

*Российский Государственный медицинский университет, **Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова, ***Городская клиническая больница №7, Москва

Cепсис является основной причиной смерти в отделениях интенсивной терапии некоронарного профиля в США, занимая при этом одиннадцатое место среди всех причин летальности. Там же ежегодно диагностируется около 700 000 случаев заболевания тяжелым сепсисом, т.е. около 2000 случаев ежедневно [1]. При отсутствии отечественных данных можно тем не менее с высокой долей вероятности предположить, что показатели летальности и частоты сепсиса в России сопоставимы с зарубежными данными.
   Клинические исследования показывают, что летальность при сепсисе сохраняется на уровне от 28 до 50%, несмотря на современную антибактериальную терапию и достаточно ясное понимание происходящих при сепсисе процессов [1].
   В соответствии с Согласительной Конференцией ACCP/SCCM 1992 г. [2] диагноз сепсиса может быть сформулирован при выявлении очага инфекции и наличии у больного двух или более критериев синдрома системной воспалительной реакции (ССВР): температуру тела выше 38°С или ниже 36°С, частоту сердечных сокращений более 90 в 1 мин, частоту дыхания более 20 в 1 мин или артериальную гипокапнию менее 32 мм рт. ст., а также число лейкоцитов в периферической крови более 12 000/мкл или менее 4000/мкл или присутствие более 10% незрелых нейтрофилов [2–4].
   Факторами риска развития сепсиса являются пожилой возраст, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность и заболевания иммунной системы [4]. Гипотермия и лейкопения у пожилых пациентов зачастую приводит к ошибкам диагностики сепсиса. Изменения психического статуса, потеря сознания и обморочные состояния, указывающие на гипоперфузию головного мозга, часто не диагностируются у этой категории пациентов. Также у пожилых людей чаще развивается картина септического шока и полиорганной недостаточности. Все иммунокомпрометированные пациенты должны быть под постоянным контролем в плане развития сепсиса [4].
   Диагноз тяжелого сепсиса ставится при наличии сепсиса и признаков острой полиорганной недостаточности (2 органа или системы и более), гипоперфузии или гипотензии. Признаки органной недостаточности включают острое повреждение легких (ОПЛ), олигурию, острую почечную недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, метаболический ацидоз, стресс-язвы, нарушения сознания и септический шок [2–4].
   При лечении тяжелого сепсиса важно помнить, что локальное воспаление, сепсис, тяжелый сепсис и полиорганная недостаточность – это звенья одной цепи в реакции организма на воспаление вследствие микробной инфекции.
   Примерно у 40% септических пациентов развивается картина септического шока.
   Цель клинициста – как можно раньше распознать симптомы начинающегося тяжелого сепсиса и минимизировать органное повреждение. Адекватная и своевременная терапия может снизить риск развития полиорганной недостаточности и смерти [2, 4].
   Пациенты с тяжелым сепсисом нуждаются в постоянном мониторинге витальных функций и лабораторных показателей, как можно более раннем назначении эмпирической антибактериальной терапии
, адекватной инфузионной терапии, при необходимости – раннем начале респираторной поддержки, медикаментозной поддержке кровообращения и заместительной почечной терапии.
   Сепсис возникает, если ответ организма на микробную инфекцию приводит к системному дисбалансу гомеостаза. При этом каскад провоспалительных реакций, коагуляционный и фибринолитические каскады очень тесно взаимосвязаны [3–8].
   Рассмотрим по отдельности каждый из этих каскадов.

Системное воспаление
   
Микробы продуцируют большое количество белков, стимулирующих воспаление. Образующиеся при гибели грамотрицательных бактерий фрагменты липополисахарида клеточной стенки, известные как эндотоксин, а также экзотоксины грамположительных бактерий (пептидогликан и тейхоевые кислоты) и токсины грибов стимулируют выработку макрофагами и нейтрофилами провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (ФНО) и интерлейкин-1 (ИЛ-1). Эндотоксин, например, индуцирует продукцию нуклеарного фактора каппа-В (НФКВ), являющегося фактором транскрипции
в моноцитах, активируя тем самым продукцию провоспалительныых молекул, таких как цитокины, ферменты и факторы адгезии [9, 10]. Кроме того, эндотоксин стимулирует метаболизм фосфолипидов (арахидоновый каскад), приводя к выработке метаболитов арахидоновой кислоты, отвечающих за агрегацию тромбоцитов, нарушение микроциркуляции, повышение проницаемости капилляров и воспаление [6].
   ФНО и ИЛ-1 стимулируют эндотелиоциты и макрофаги к выработке других цитокинов, поддерживающих воспаление, а также увеличивают секрецию эндотелиоцитами Е-селектинов – стимуляторов клеточной адгезии [11]. Также ФНО и ИЛ-1 стимулируют выработку противовоспалительных цитокинов, являющихся антагонистами действия ФНО и ИЛ-1, таким образом регулируя ответ организма на воспаление. В случае
развития сепсиса данное равновесие смещается в сторону воспаления [3–8].
   Цитокины, будучи хемоаттрактантами, привлекают нейтрофилы и другие клетки воспаления в очаг инфекции. Эти активированные клетки выделяют протеолитические ферменты, свободные радикалы и продукты метаболизма арахидоновой кислоты, приводя к локальному повреждению эндотелия. При этом высвобождаются тканевые прокоагулянты и происходит увеличение сосудистой проницаемости ("капиллярная протечка"), приводящая к перемещению жидкости из сосудистого русла в прилежащие ткани. Эта потеря объема циркулирующей жидкости вызывает множество гемодинамических нарушений, наблюдаемых при сепсисе [3].   

Коагуляция
   
Поврежденные эндотелиоциты и активированные моноциты секретируют тканевой тромбопластин, активирующий факторы VII и X внешнего механизма свертывания крови.
   При этом образуется тромбин, активирующий фибриноген и приводящий к отложению в сосудах фибрин-мономеров, преобразующихся в дальнейшем в тромбы. Тромбы в сосудах микроциркуляторного русла приводят к полной их окклюзии и формированию органной дисфункции [6, 12, 13].   

Патология фибринолиза
   
При сепсисе эндотелиоциты вырабатывают в избыточном количестве ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1), который ингибирует тканевой активатор плазминогена (ТАП), приводя к угнетению фибринолиза [14]. Кроме того, увеличенные концентрации тромбина активируют тромбин-активируемый ингибитор фибринолиза (ТАИФ), приводя к еще большему угнетению фибринолиза [15].
   Несмотря на то что многие механизмы
патогенеза сепсиса и полиорганной недостаточности известны, попытки воздействия на них за последние 20–30 лет, включая последние годы, не увенчались успехом (например, отсутствие доказанного снижения летальности при применении постоянной гемофильтрации, антицитокиновой терапии, пульс-терапии высокими дозами глюкокортикоидов, гепаринотерапии и т.д.).
   Нарушения системы гемокоагуляции у больных сепсисом и полиорганной недостаточностью отмечены давно как в отечественной [13], так и в зарубежной литературе [
6–8]. Предпринимались попытки применения высоких доз гепарина, низкомолекулярных гепаринов, попытки применения тромболизиса, а также использование других антикоагулянтов [6–8]. К сожалению, многоцентровые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования по этим препаратам у септических больных не проводились, поэтому эффект от этой терапии, оцененный с позиции доказательной медицины, неизвестен.
   В последние годы в области применения антикоагулянтов у больных тяжелым сепсисом проводятся разработки по
двум направлениям, включающим использование селективных антикоагулянтов: исследование ингибитора внешнего пути свертывания крови (ИВПС) [16] и активированного протеина С (АПС) [1, 6, 7, 16–23].
   ИВПС крови был использован для угнетения коагулопатического ответа на эндотоксин и показал хорошую переносимость в первой фазе исследования. Этот ингибитор образует комплекс с тканевым фактором и факторами Xa и VIIa, блокируя тем самым прокоагулянтный комплекс внешнего пути свертывания крови. Анализ снижения летальности по группам больных в неоконченной второй фазе клинического исследования был представлен на международном симпозиуме Американского колледжа торакальных хирургов в 2000 г., и, по предварительным данным, снижение летальности составило около 20% среди всех подгрупп пациентов [6, 16].
   Однако исследование еще не окончено и необходимо дождаться официального заключения экспертов после окончания всех фаз исследования этого препарата [6, 16].   

Роль эндогенного протеина С
   
Эндогенный протеин С активируется комплексом тромбин-тромбомодулин. В норме АПС – медиатор воспаления, коагуляции и фибринолиза. Снижение выработки эндогенного АПС приводит к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и угнетению фибринолиза, приводя к нарушению баланса коагуляция-антикоагуляция-фибринолиз в сторону коагуляции [17].
   Диссеминированный тромбоз микроциркуляторного русла приводит к гипоперфузии, ишемии органов и органной дисфункции, развитию тяжелого сепсиса, септического шока и летальному исходу [6–8, 13, 2
4].
   Активированный протеин С угнетает выработку моноцитами НФКВ, приводя к уменьшению выработки ФНО и интерлейкинов (например, ИЛ-6). Также АПС угнетает выработку тромбина, обладающего провоспалительным эффектом. Снижение плазменных концентраций тромбина приводит к инактивации тромбоцитов, нейтрофилов и эндотелиоцитов, снижая выработку ферментов и свободных радикалов [6, 9–11].
   Исследования in vitro продемонстрировали, что АПС связывает Е-селектины эндотелиальных клеток, приводя к дозозависимому угнетению адгезии лейкоцитов в очаге воспаления. Уменьшенное лейкоцитарно-эндотелиальное взаимодействие приводит в итоге к уменьшению внутрисосудистой дисфункции [10, 11].
   Ключевым действием АПС является протеолитическая инактивация факторов Vа и VIIIа [12,
25]. Сниженные концентрации этих белков приводят к угнетению всего каскада коагуляции, снижению концентрации тромбина и меньшему тромбообразованию. За счет снижения концентрации тромбина АПС подавляет ИАП-1, приводя к активации ТАП и стимуляции фибринолиза. Кроме того, АПС подавляет синтез ТАИФ, приводя к укорочению индуцированного тканевым активатором плазминогена времени лизиса сгустка и восстановлению проходимости микроциркуляторного русла (рис. 1) [14, 15].
   АПС образуется путем конверсии из неактивного предшественника – протеина С, при участии комплекса тромбин-тромбомодулин. Конверсия протеина С в АПС может быть нарушена вследствие сепсиса как результат уменьшения концентрации тромбомодулина провоспалительными цитокинами. Сниженный уровень протеина С
найден у большинства больных сепсисом и связан с увеличенным риском летального исхода [19].   

Таблица 1. Параметры пациентов перед началом исследования (From N Engl J Med 2001; 344)

Параметр

Плацебо (n=840)

Дротрекогин альфа (n=850)

Возраст, %

 

<60 лет

43,6

44,1

<65 лет

53,5

51,4

<75 лет

78,5

75,9

Мужчины, %

 

58,0

56,1

Представители белой расы, %

 

82,0

81,8

Сопутствующие заболевания, %

артериальная гипертензия

35,0

38,2

инфаркт миокарда

14,4

12,1

застойная кардиомиопатия

9,0

6,4

сахарный диабет

22,4

20,7

хронический панкреатит

3,9

3,4

заболевания печени

2,6

2,1

хронические обструктивные заболевания легких

26,1

22,2

онкология

18,8

17,1

недавняя травма

5,1

3,3

Хирургический статус, %

плановая хирургия

6,2

5,8

экстренная хирургия

21,2

20,7

APACHE II, баллы

25,0±7,8

24,6±7,6

 

Другие показатели тяжести состояния, %

 

респираторная поддержка

77,6

73,3

шок

71,7

70,4

применение любого вазопрессора

75,5

71,8

применение добутамина

13,5

13,9

Количество вовлеченных в системную полиарганную недостаточность(СПОН) органов, %

 

0

0

0,1

1

24,2

25,3

2

32,5

31,8

3

26,0

25,2

4

13,8

14,0

5

3,6

3,6

Время от появления органной дисфункции до начала инфузии препарата

17,4±9,1

17,5±12,8

Таблица 2. Локализация очага и возбудители инфекции (From N Engl J Med 2001; 344)

Показатель

Плацебо (n=840)

Дротрекогин альфа (n=850)

Локализация инфекции

 

легкие

53,6

53,6

брюшная полость

19,9

20,0

мочеполовая система

10,2

10,0

другая

16,3

16,4

Положительная гемокультура

32,5

32,7

Окраска по Граму

 

грамотрицательная флора

23,3

21,8

грамположительная флора

25,1

25,8

смешанная флора

13,9

15,6

неподтвержденная инфекция

5,4

3,3

отрицательный микробиологический результат

32,3

33,5

Возбудители

 

грамположительные

   

Staphylococcus aureus

14,4

14,1

Staphylococcus spp.

6,2

7,1

Streptococcus pneumoniae

11,3

12,5

Streptococcus spp.

9,2

8,6

Enterococcus spp.

4,2

7,4

другие

3,0

3,9

грамположительные

   

Escherichia coli

17,4

15,5

Klebsiella spp.

6,8

5,5

Pseudomonas spp.

5,1

6,6

Enterobacter spp.

4,2

4,8

Haemophilus influenzae

4,2

3,1

Bacteroides spp.

3,0

3,6

другие

10,2

9,5

Грибы

   

Candida albicans

1,7

2,0

Candida spp.

5,0

4,5

дрожжевые грибы

1,1

1,1

другие грибы

0,8

0,8

Таблица 3. Исходные концентрации некоторых показателей коагуляции и воспаления (From N Engl J Med 2001; 344)

 

Плацебо

Дротрекогин альфа

D-димеры

 

число пациентов

758

792

средний уровень, мкг/мл

4,15

4,22

диапазон, мкг/мл

2,18–8,65

2,28–8,11

ИЛ-6

 

число пациентов

808

827

средний уровень, пг/мл

484

497

диапазон, пг/мл

129–2540

153–2701

Протеин С

 

число пациентов

775

799

средний уровень, %

50

47

диапазон, %

33–68

30–63

Дефицит протеина С (% больных)

 

есть

79,8

83,4

нет

12,5

10,6

неизвестно

7,7

6,0

Рис. 2. Выживаемость пациентов с тяжелым сепсисом по группам в исследовании PROWESS (From N Engl J Med 2001, 344).

Таблица 4. 28-дневная летальность в зависимости от исходных параметров свертывающей системы крови (From Crit Care Med 2003; 31)

Показатель

Плацебо (летальность30,8%)

Дротрекогин альфа(летальность 24,7%)

Протеин С

 

нет дефицита

26,7

15,6

дефицит есть

32,1

25,7

Протромбиновое время, с

 

14,5

27,8

16,3

14,5–17,4

26,0

17,2

17,5–100

34,5

28,4

АЧТВ, с

 

37

25,6

17,9

38–74

32,7

25,6

75–170

51,4

38,6

Тромбоциты

 

больше 140 000/мкл

27,4

23,8

меньше 140 000/мкл

35,9

25,9

ИЛ-6, пг/мл

 

<143,5

22,1

10,5

143,7–491,6

26,5

26,4

492–2570

33,2

28,5

>2574

43,5

31,1

Таблица 5. 28-дневная летальность в зависимости от исходной оценки тяжести состояния пациентов (From Crit Care Med 2003; 31)

Показатель

Плацебо (летальность30,8%)

Дротрекогин альфа(летальность24,7%)

Респираторная поддержка

 

нет

22,9

17,6

есть

33,1

27,3

Вазопрессоры

 

нет

25,6

17,9

есть

32,7

27,4

Количество вовлеченных в СПОН органов

 

1

21,2

19,5

2

26,0

20,7

3

34,4

26,2

4

46,6

38,7

5

53,3

32,3

APACHE II, балл

 

3–19

12,1

15,1

20–24

25,7

22,5

25–29

35,8

23,5

30–53

49,0

38,1

Расчетный риск летального исхода, %

       

до 10

8,9

7,2

10–20

14,3

12,1

20–30

26,5

26,5

30–40

31,9

25,5

40–50

40,9

32,4

50–60

52,4

42,9

60–100

77,8

53,57

Таблица 6. Частота серьезных побочных эффектов (From N Engl J Med 2001; 344)

Побочный эффект

Плацебо (n=840)

Дротрекогин альфа (n=850)

По крайней мере один серьезный

побочный эффект

102

106

 

Кровотечения

17

30

 
 

желудочно-кишечные

9

9

внутрибрюшные

4

3

внутригрудные

1

6

забрюшинные

0

4

внутричерепные

1

2

в мягкие ткани

0

2

из мочеполового тракта

0

2

Тромбозы

25

17

 

Клинические исследования АПС
   
Предыдущие доклинические и клинические исследования показали, что введение АПС может улучшать выживаемость больных с тяжелым сепсисом. Введение АПС оказало защитное влияние у обезьян при искусственном введении им в кровь эндотоксина E. coli [26]. В плацебо-контролируемой 2-й фазе исследования у пациентов с тяжелым сепсисом инфузия АПС (дротрекогин-альфа активированный, Xigris“, "Eli Lilly") привела к дозозависимому снижению уровней D-димеров и ИЛ-6, являющихся соответственно маркерами коагулопатии и воспаления [19, 26].
   В последующем исследовании по 3-й фазе (PROWESS study – PRotein Worldwide Evaluation in Severe Sepsis) изучали влияние 96-часовой инфузии АПС (дротрекогин альфа активированный) на выживаемость больных с тяжелым сепсисом, а также побочные эффекты от введения препарата [18, 20–23, 26–28].
   Исследование было спланировано как рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое,
участвовали 164 медицинских центра в 11 странах. В исследование включены 1690 пациентов с тяжелым сепсисом. Критериями включения были признаки тяжелого сепсиса (см. ранее), подтвержденный или предполагаемый очаг инфекции и органная дисфункция вследствие сепсиса в течение не более 24 ч до момента рандомизации (табл. 1, 2) [26].
   Пациенты получали внутривенную инфузию дротрекогина альфа активированного или плацебо (50% пациентов получали дротрекогин альфа, 50% – плацебо) в дозе 24 мкг/кг/ч в течение 96 ч. При необходимости хирургического вмешательства инфузию исследуемого препарата прерывали за 1 ч до и на 12 ч после операции. Специального акцента на проводимой интенсивной терапии (например, применение антибиотиков, состав и объем инфузионной терапии, респираторная поддержка, вазопрессоры и заместительная почечная терапия) не было. Пациенты находились под наблюдением в течение 28 дней от момента начала инфузии препарата или до летального исхода. Изначальные данные пациентов, включая демографические показатели, хронические заболевания, предсуществующая органная патология, маркеры тяжести заболевания и инфекции, гематологические и другие лабораторные тесты были оценены в течение 24 ч до начала инфузии исследуемого препарата. Забирали пробы крови для измерения концентрации D-димеров и ИЛ-6 перед началом исследования, с 1-го по 7-й день ежедневно, а также на 14 и 28-й дни. Также проводилось определение типа антител к АПС на 14 и 28-й дни от момента начала инфузии препарата или в день выписки из стационара (в зависимости от того, что происходило ранее). Микробиологические исследования проводили ежедневно, начиная с 48 ч после начала инфузии препарата и до 28-го дня. Пациенты считались имеющими дефицит эндогенного протеина С, если концентрация последнего была меньше нижней границы нормы (81%) за 24 ч до начала инфузии исследуемого препарата [26].
   Пациенты были стратифицированы по группам в зависимости от трех основных характеристик: тяжести течения болезни (в соответствии с балльной оценкой по шкале APACHE II – от
3 до 19, от 20 до 24, от 25 до 29 и от 30 до 53 баллов), возраста (группа до 60 лет, группа 60 лет и старше) и концентрации протеина С в плазме (40% и менее, от 41 до 60%, от 61 до 80% [26, 28].
   Приблизительно 75% пациентов перед началом введения препарата имели дисфункцию по крайней мере двух органов. Очаги инфекции чаще всего находились в легких и брюшной полости, составляя 53,6 и 19,9% соответственно. Частота грамположительной и грамотрицательной инфекции и распределение по возбудителям были похожи в группах исследования и в пределах группы. Адекватную антибактериальную терапию, основанную на локализации очага инфекции и микробиологическом мониторинге, проводили у 91,3% больных, получавших дротрекогин альфа, и у 91,2% больных, получавших плацебо. Исходные концентрации маркеров воспаления и коагулопатии были идентичны в обеих группах. Дефицит протеина С установлен у 87,6% пациентов. Кроме того, концентрации D-димера и ИЛ-6 были увеличены у 99,7 и 98,5% соответственно (табл. 3) 19, 23, 26].   

Результаты
   Получены статистически достоверные данные по различиям в 28-дневной летальности по всем подгруппам, в независимости от пола, возраста, расовой принадлежности, региона, наличия застойной сердечной недостаточности, хронического обструктивного заболевания легких, онкологического заболевания и экстренного хирургического вмешательства, которая составила в целом 24,7% в группе больных, получавших дротрекогин альфа, и 30,8% в группе больных, получавших плацебо (p=0,005). Таким образом, абсолютное снижение летальности составило 6,1%, а относительное снижение риска летального исхода – 19,4%.
   Абсолютная разница в цифрах летальности в группах пациентов видна уже в первые 2 сут от момента начала инфузии дротрекогина альфа, увеличиваясь к 28-му дню от момента начала введения препарата (рис. 2) [22, 26].
   Снижение концентрации D-димеров, а также интерлейкина-6 было статистически достоверно в группе больных получавших дротрекогин альфа к концу 1-го и до 7-го дня от начала инфузии [19, 22, 26].
   Получены статистически значимые данные о снижении летальности во всех подгруппах, распределенных в зависимости от параметров свертывающей системы крови и исходной тяжести состояния (табл. 4) [22, 26, 27].
   Летальность была статистически достоверно ниже в группе больных, получавших дротрекогин альфа, в независимости от количества вовлеченных в дисфункцию органов. В подгруппе пациентов, имевших моноорганное паражение перед началом введения препарата, 85% имели нарушение функции легких или сердечно-сосудистой системы. Различия в летальности по группам составили 18,6 против 24,6% при изолированном нарушении функции легких и 13,6 против 15,5% при изолированной дисфункции сердечно-сосудистой системы (первая цифра отражает летальность в группе пациентов, получавших дротрекогин альфа). Отмечена более высокая летальность при изолированной почечной недостаточности и коагулопатии потребления со снижением уровня тромбоцитов [22, 26, 27].
   Выявлены более низкие показатели летальности во 2, 3 и 4-й подгруппах с исходной тяжестью состояния по шкале APACHE II (сумма баллов от 20–24, от 25–29 и от 30–53 соответственно) среди пациентов, получавших дротрекогин альфа. Отмечена более высокая летальность в первой подгруппе с исходным количеством баллов по шкале APACHE II от 3 до 19 (табл. 5) [22
, 26, 27].   

Побочные эффекты
   
Процент пациентов, которые имели хотя бы один побочный эффект, был одинаков в обеих группах. Частота серьезных побочных эффектов была выше в группе пациентов, получавших дротрекогин альфа (3,5 против 2,0%). Эта разница в частоте кровотечений была исследована только в течение периода инфузии препарата, после окончания инфузии частота побочных эффектов была одинакова в обеих группах. Среди пациентов, получавших дротрекогин альфа, частота кровотечений была одинаковой в подгруппах пациентов неполучавших и получавших гепарин (3,7 против 3,5%). Кровотечения в обеих группах были отмечены у предрасположенных к кровотечениям пациентам (например, язва желудка, АЧТВ>120 с, тромбоциты менее 30 000/мкл, травма печени). Отмечены два фатальных внутричерепных кровоизлияния в течение инфузии дротрекогина альфа (на 1 и 4-й дни) и одно у больного в группе получавших плацебо (через 6 дней после окончания инфузии препарата). Другие серьезные побочные эффекты выявлены не были. Антитела против АПС не были выявлены ни у одного больного (табл. 6) [18, 22, 26].   

Практические рекомендации
   
Применение АПС (Xigris®, "Eli Lilly") показано больным тяжелым сепсисом с высоким риском летального исхода и полиорганной недостаточностью (исходная тяжесть по APACHE II более 25 баллов) как дополнение к оптимальному стандартному лечению (Food and Drug Administration – FDA, European Agency for the Evaluation of Medical Products – EMEA). Показания определяются характером инфекции, ожидаемым исходом лечения, наличием сопутствующих заболеваний, делятся на "ранние" и "отсроченные". "Ранние" показания – "окно" между манифестацией симптоматики сепсиса и появлением органной дисфункции 3–6 ч, "отсроченные" показания – 6–12 ч от момента манифестации сепсиса. Промежуток между манифестацией первой органной дисфункции и началом инфузии зигриса может быть пролонгирован до 36 ч. Не следует применять АПС при необратимой органной дисфункции в качестве терапии "отчаяния". Рекомендуемый алгоритм решения вопроса о применении АПС: тяжелый сепсис Ж 12–17 ч стандартной терапии Ж нет улучшения Ж АПС (опыт применения АПС у 4412 больных) [29, 30].   

К противопоказаниям относятся:

Предосторожности:

Применение АПС при заместительной почечной терапии
   
АПС имеет молекулярную массу 55 кД, не элиминируется при диализе и фильтрации, поэтому заместительная почечная терапия не является противопоказанием к его применению. Гемодиализ или гемо(диа)фильтрацию следует проводить без гепаринизации (при АЧТВ выше 40 с или количестве тромбоцитов ниже 100 000/мл3), при образовании свертков в контуре можно добавить гепарин в дозе менее 12 МЕ/кг/ч, после окончания инфузии АПС – гепаринизация по стандартной методике (W.Macias и соавт., 2002).   

Необходимость прерывания инфузии при хирургических вмешательствах
   
При "малых" вмешательствах, к которым относятся катетеризация бедренной вены, артерий, смена интубационной или трахеостомической трубки необходимо прекратить инфузию АПС за 2 ч до вмешательства и продолжить непосредственно после него (при отсутствии признаков кровотечения).
   При вмешательствах умеренной травматичности (катетеризация подключичной, яремной вены, легочной артерии, люмбальная пункция, торакоцентез или дренирование плевральной полости, чрескожное дренирование желчного пузыря, нефростомия, гастроскопия с возможной биопсией, обработка ран, смена дренажей) необходимо прекратить инфузию АПС за 2 ч до и возобновить спустя 2 ч после вмешательства (при отсутствии кровотечения).
   При травматичных вмешательствах, к которым относятся операции (лапаротомия, торакотомия) и катетеризация эпидурального пространства, необходимо прекратить инфузию АПС за 2 ч до вмешательства возобновить ее не ранее
чем через 12 ч после окончания вмешательства. При длительной эпидуральной катетеризации возможно применение АПС только спустя 12 ч после удаления катетера [29, 30].   

Экономический аспект применения АПС
   
По данным исследовательской группы PROWESS, при лечении пациентов с тяжелым сепсисом АПС происходит снижение абсолютного риска летального исхода на 6,1%, т.е. из 16 больных спасти можно 1. Стоимость курса лечения одного больного составляет около 7000–8000 EUR, однако у больных с исходной тяжестью по AP
ACHE II более 25 баллов доказана экономическая целесообразность применения АПС [31].

Заключение
   
Исследование PROWESS показало биологическую активность АПС и его клиническую эффективность у больных с тяжелым сепсисом со статистически достоверным снижением относительного риска летального исхода на 19,4% и абсолютным снижением летальности на 6,1%. В настоящее время проводится многоцентровое рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование ADDRESS по изучению влияния дротрекогина альфа
активированного на 28-дневную выживаемость больных с начальными стадиями тяжелого сепсиса (исходная тяжесть по APACHE II менее 25 баллов), т.е. при наличии моноорганной дисфункции, которое должно охватить более 10 000 пациентов.
   Однако в настоящее время разработка эффективной антикоагулянтной терапии больных тяжелым сепсисом остается ведущей задачей в подходе к лечению этих пациентов. Должны быть проведены дальнейшие клинические исследования по применению разных групп антикоагулянтов у больных тяжелым сепсисом и полиорганной недостаточностью.   

Литература
1. Angus DC, Linde-Zvirble WT, Lidicker et al. The epidemiology of severe sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome and associated costs of care. Crit Care Med, 2001; 29 (7): 1303–10.

2. Bone RC, Balk RA, Cerra FB et al. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 1992; 101: 1644–65.
3. Bone RC, Grodzin CJ, Balk RA. Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the disease process. Chest 1997; 112: 235–43.
4. Balk RA. Severe sepsis and septic shock: Definitions, epidemiology and clinical manifestations. Crit Care Clin North Am 2000;
16 (2): 179–92.
5. Esmon CT. The protein C coagulation pathway. Arterioscler Thromb 1992; 12: 135–45.
6. Abraham E. Coagulation abnormalities in acute lung injury and sepsis. Am О Resp Cell Mol Biol 2000; 22: 401–4.
7. Vervolet MG, Thisj LG, Hack CE. Der
angements of coagulation and fibrinolisis in critically ill patients with sepsis and sepsis shock. Semin Thromb Hemost 1998; 24: 34–44.
8. Idell S. Anticoagulants for acute respiratory distress syndrome. Am J Resp Crit Care Med 2001; 164 (4): 517–20.
9. Hancock WW, Grey ST, Hau L et al. Binding of activated protein C to a specific receptor on human mononuclear phagocytes inhibits intracellular calcium signaling and monocyte-dependent proliferative responses. Transplantation 1995; 60: 1525–32.
10. Grey ST, Tsushida A, Hau H et al. Selective inhibitory effects of the anticoagulant activated protein C on the responses of human mononuclear phagocytes to LPS, IFN-gamma or phorbol ester. J Immunol 1994; 153: 3664–72.
11. Grinell BW, Hermann RB, Yan SB. Human protein C inhibits selectin-mediated cell adhesion: role of unique fucosylated olygosaccharide. Glycobiology 1994; 4: 221–5.
12. Fulcher CA, Gardiner JE, Griffin JH, Zimmermann TS. Proteolitic inactivation jf human factor VIII procoagulant protein by activated h
uman protein C and its analogy with factor V. Blood 1984; 63: 486–9.
13. Неговский ВА, Гурвич АМ, Золотокрылина ЕС. Постреанимационная болезнь. М.: Медицина, 1979.
14. van Hinsbergh VW, Bertina RM, van Wijngaarden A et al. Activated protein C decreases pl
asminogen activator-inhibitor activity in endothelial cell-conditioned medium. Blood 1985; 65: 444–51.
15. Bajzar L, Nesheim ME, Tracy PB. The profibrinolytic effect of activated protein C in clots formed from plasma is TAFI-dependent. Blood 1996; 88: 2093–100.
16. Abraham E. Tissue factor inhibition and clinical trial results of tissue factor pathway inhibitor in sepsis. Crit Care Med 2000; 28: S31–S3.
17. Marlar RA, Kleiss AJ, Griffin JH. Mechanism of action of human activated protein C, a thrombin-dependent anticoagulant enzyme. Blood 1982; 59: 1067–72.
18. Bernard GR, Macias WL, Joyce DE et al. Safety assessment of drotricogin alfa (activated) in the treatment of adult patients with severe sepsis. Crit Care Med 2003; 7 (2): 155–63.
19. Vincent JL, Dhainaut JF, LaRosa SP et al. Effect of baseline Protein C, antithrombin and IL-6 levels on the mortality reduction associated with recombinant human activated protein C in patients with severe sepsis. Am J Resp Crit Care Med 2001; 163: A17.
20. LaRosa SP, Basson B et al. Drotrecogin alfa activated reduces mortality in patients with severe sepsis irrespective of bacterial pathogen classification. 41st Interscience Conference On Antimicrobal Agents And Chemotherapy, 16–19 Dec 2001, Chicago, Ill, USA.
21. Dhainaut JF, Laterre PF, Basson B, Vincent JL. Drotrecogin alfa activated in severe sepsis patients with 2 or more organ dysfunctions. Intensive Care Med 2002; 28: S 82.
22. Dhainaut JF, Maki D, Levy H. PROWESS clinical evaluation committee results. Chest 2002; 122: S15.
23. LaRosa SP, Vincent JL, Bellomo R et al. Baseline characteristics of patients enrolled in the phase III trial of rhAPC in severe sepsis. Crit Care Med 2000; 28: A48.
24. Kaplan JE, Malik AB. Thrombin-induced intravascular coagulation: role in vascular injury. Sem Thromb Hemost 1987; 13: 398–415.
25. Walker FJ, Sexton PW, Esmon CT. The inhibition of blood coagulation by activated protein C through the selective inactivation of activated factor V. Biochim Biophys Acta 1979; 571: 333–42.
26. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med; 2001: 699–709.
27. Ely EW, Laterre PF, Angus DC et al. Drotrecogin alfa (activated) administration across clinically important subgroups of patients with severe sepsis. Crit Care Med 2003; 31 (1): 12–9.
28. Ely EW, LaRosa Sp et al. Effects of age on mortality reduction associated with recombinant human Activated Protein C in patients with severe sepsis. Am J Resp Crit Care Med 2001; 163: A 459.
29. Dhainaut GF, Laterre P-F et al. The clinical evaluation committee in a large multicenter phase 3 trial of drotrecogin alfa (activated) in patients with severe sepsis (PROWESS): role, methodology, and results. Crit Care Med. 2003 Sep; 31 (9): 2291–301.
30. Dhainaut GF, Laterre P-F et al. Drotrecogin alfa (activated) in the treatment of severe sepsis patients with multiple-organ dysfunction: data from the PROWESS trial. Intensive Care Med. 2003 Jun; 29 (6): 894–903.
31. Angus DC et al. Cost-effectiveness of drotrecogin alfa (activated) in the treatment of severe sepsis. Crit Care Med 2003 Jan; 31 (1): 1–11.



В начало
/media/surgery/04_01/19.shtml :: Sunday, 21-Nov-2004 18:11:38 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster