Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ХИРУРГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 06/N 2/2004 ХИРУРГИЯ

Комбинированная антибактериальная терапия тяжелых инфекций: смена представлений


В.А.Руднов

Уральская государственная медицинская академия, Екатеринбург

Введение
   
Использование комбинации антибактериальных препаратов (АБП) с различным механизмом действия с целью ускорения эрадикации возбудителя при тяжелых инфекциях получило распространение, начиная со второй половины 70-х годов прошлого столетия. В обоснование данного терапевтического подхода помимо теоретических построений положены экспериментальные доказательства, указывающие на наличие in vitro синергизма у отдельных АБП, обсервационные исследования и предположения о возможности замедления развития резистентности бактерий [1–5].
   Cинтез новых АБП и уточнение этиологической структуры возбудителей наиболее распространенных инфекций, осложнившихся развитием сепсиса, сделал оправданным старт терапии с комбинации препаратов в случае полимикробиоза или равновероятном участии бактерий со специфической чувствительностью.
   В целом стали выделять три главных показания для проведения комбинированной АБТ (КАБТ):
   1. Перекрытие спектра возможных возбудителей.
   2. Усиление бактерицидного эффекта.
   3. Профилактика развития резистентности возбудителей инфекций к АБП.
   В итоге на рубеже веков большинство как зарубежных, так и отечественных практических руководств по-прежнему рекомендовали КАБТ для клинических ситуаций, характеризующихся как "тяжелые инфекции" [6–8].
   Подобная позиция авторитетных специалистов в области антимикробной химиотерапии и сформировавшиеся традиции нашли свое отражение и в клинической практике.
   Особенно популярной оказалась комбинация бета-лактамов и аминогликозидных антибиотиков: ее использовали у 30% пациентов с бактериемией, госпитальной пневмонией, перитонитом и у 56% больных с септическим шоком [9–12]. Приверженность к данной комбинации отечественных специалистов оказалась значительно выше – до 90% в терапии различных форм сепсиса [13].
   Необходимость выполнения критического анализа и постановка вопроса о смене представлений в отношении выбора и проведения КАБТ тяжелых инфекций связаны с несколькими обстоятельствами.
   Во-первых, несмотря на преобладание КАБТ, наблюдается неуклонный рост резистентности возбудителей госпитальных инфекций (ГИ) к цефалоспоринам III–IV поколения, ципрофлоксацину, карбапенемам (P. aeruginosa) и аминогликозидам (АМГ) [14 16].

Таблица 1. Сравнение клинической эффективности монотерапии бета-лактамами их комбинации с АМГ в терапии сепсиса [20]

Клинические особенности

Число исследований

Число больных

RR (95% ДИ)

Сепсис, связанный с P. aeruginosa

6

124

1,01 (0,68–1,49)

Грамотрицательный сепсис

10

432

1,15 (0,82–1,59)

Грамотрицательный сепсис с бактериемией

5

141

1,22 (0,59–2,52)

Сепсис, не связанный с инфекцией в мочевыводящих путях

10

1148

1,03 (0,66–1,60)

Грамположительный сепсис (эндокардит)

5

305

0,71 (0,41–1,22)

Таблица 2. Резистентность основных возбудителей ГИ к амикацину в крупных ОРИТ Екатеринбурга (2002–2003 гг.) [14]

Возбудитель

% чувствительных штаммов

% умереннорезистентных штаммов

% резистентных штаммов

P.aeruginosa

43,8

6,2

50,0

Acinetobacter spp.

17,8

4,3

77,9

K.pneumoniae

39,1

0

60,9

E. coli

50,0

11,1

38,9

S. aureus

14,3

0

85,7

   Во-вторых, накопленные к настоящему времени знания о роли системной воспалительной реакции, сопровождающей тяжелые инфекции и определяющей развитие органно-системных повреждений, свидетельствуют, что усиление бактерицидности далеко не всегда ускоряет ее разрешение, а в некоторых случаях может способствовать и персистенции системного воспаления [17].
   В-третьих, в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) в силу сокращения летальности на ранних этапах оказания помощи пациентам с политравмой, отравлениями, гипоксией различного генеза растет доля лиц с синдромом полиорганной недостаточности (ПОН), а также пожилых больных с тяжелой инвалидизирующей сопутствующей патологией (хроническая обструктивная болезнь легких – ХОБЛ, хроническая сердечная недостаточность – ХСН, хроническая почечная недостаточность – ХПН, сахарный диабет и др.). Отметим, что именно данная категория пациентов является группой риска развития нежелательных лекарственных явлений на фоне усиления медикаментозного воздействия.
   И наконец, это связано с накоплением информации из контролируемых клинических исследований, посвященных оценке эффективности КАБТ в различных клинических ситуациях, в том числе и при сепсисе.   

Анализ клинической значимости КАБТ тяжелых инфекций с позиций усиления бактерицидности и профилактики развития устойчивости возбудителей
   Комбинация бета-лактамов и АМГ в терапии сепсиса с различной локализацией первичного очага
   
Наибольшее количество исследований посвящено именно данной комбинации антибиотиков. Экспертами Европейского общества интенсивной терапии была констатирована идентичная клиническая эффективность при следующих вариантах эмпирической АБТ у пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком без нейтропении: монотерапии карбапенемами или цефалоспоринами III и IV поколения и комбинации различных бета-лактамных препаратов с АМГ. Аналогичный вывод был сделан и для монобактамов в терапии грамотрицательного сепсиса [18].
   Однако при всей практической важности полученных результатов оставалась непонятной клиническая значимость добавления АМГ-антибиотика как такового к бета-лактамному препарату, поскольку сравнивались бета-лактамы с различным спектром действия (например, ЦС-2 или ЦС-3 +АМГ и карбапенемы или цефотаксим с комбинацией цефазолина и тобрамицина) [19, 20].
   В определенной степени ответ был получен в ходе проведения метаанализа, включившего контролируемые исследования за период с 1968 по 2001 г., отдельно оценивающего 20 работ, в которых в основную и контрольную группы входили одни и те же бета-лактамы в сочетании с АМГ или без них. Параметрами оценки являлись: летальность, клиническая и микробиологическая эффективность, частота развития суперинфекций и нежелательные лекарственные явления. В результате субпопуляционного анализа установлена идентичная клиническая эффективность при грамотрицательном сепсисе, включая P. aeruginosa и сепсис с бактериемией. Не обнаружено преимуществ КАБТ и при эндокардите, вызываемом грамположительными бактериями (табл. 1).
   В общей популяции пациентов не выявлено различий по частоте развития резистентности к АБП, а также бактериальной или грибковой колонизации и суперинфекции, в то время как нефротоксичность при КАБТ оказалась статистически значимо выше – показатель относительного риска – RR = 0,36 (0,28–0,47).
   С чем могло быть связано такое расхождение между результатами, полученными в эксперименте и в реальной клинической практике?
   Для АМГ характерен высокий объем распределения в организме, обусловливающий низкую концентрацию в тканях, в частности в легких. По-видимому, в этих условиях их содержание в тканях не достигает тех значений минимально подавляющих концентраций, которые необходимы для эрадикации бактерий.
   С эти обстоятельством, вероятно, также связано отсутствие доказательств торможения развития устойчивости возбудителей к АБП при добавлении АМГ в схему терапии.
   Более того, неоправданно широкое использование АМГ привело к росту устойчивости к ним ключевых возбудителей госпитальных инфекций в ОРИТ [14, 16]. Результаты анализа очередного этапа мониторинга устойчивости возбудителей ГИ к антибиотикам в ОРИТ Екатеринбурга отражены в табл. 2.
   Результаты первого многоцентрового исследования 1996–1997 гг., оценившего устойчивость грамотрицательных возбудителей ГИ в ОРИТ, побудили нас отказаться от применения гентамицина, заменив его на амикацин [15]. Однако спустя пять лет ситуация повторяется теперь уже для амикацина: в 1996 г. 100% штаммов синегнойной палочки и ацинетобактера были чувствительны к данному АМГ-антибиотику. Несмотря на то что спектр фармакодинамических характеристик АМГ отличается в различных стационарах России, есть все основания ожидать, что обозначенная динамика является общей тенденцией.
   В исследовании Г.К.Решедько установлен механизм антибиотикоустойчивости грамотрицательных бактерий, который связан с продукцией модифицирующих ферментов ANT(2’’), AAC(3)-V и APH(3’)-I, из-за широкого использования гентамицина в терапии нозокомиальных инфекций. Основным механизмом резистентности у стафилококков также является продукция модифицирующих ферментов, обусловливающая перекрестную резистентность ко всем АМГ, за исключением нетилмицина [16].
   Интересно, что результаты метаанализа заставляют усомниться в необходимости назначения АМГ при такой патологии, как эндокардит, в то время как большинство экспертов придерживаются противоположного мнения [7, 8]. Однако малое число наблюдений (3 работы, касающиеся стафилококкового эндокардита, и одна – стрептококкового), наверное, следует признать недостаточным для принятия однозначного практического решения.
   Какие сомнения остаются еще?
   Они касаются тяжелых ГИ и связаны с невозможностью учета в рамках метаанализа локальных данных по этиологии и уровню устойчивости к АБП. Во многих публикациях, включенных в метаанализ, у пациентов отсутствует учет исходной тяжести состояния, общему рассмотрению подвергнуты больные с различной локализацией первичного очага инфекта.
   Тем не менее полученные данные и приведенные факты являются вескими аргументами в пользу отказа от рутинного применения АМГ в терапии тяжелых, прежде всего грамотрицательных инфекций. Практика их широкого использования должна быть прекращена. Дополнительным доводом служит и отсутствие возможности мониторинга концентрации АМГ в ходе их назначения практически во всех лечебных учреждениях России, что повышает риск формирования токсических реакций.   

Прочие варианты комбинированной антимикробной терапии
   
В отношении других комбинаций антимикробных препаратов, за исключением противотуберкулезных, клинических данных значительно меньше.
   С точки зрения сдерживания резистентности более убедительно выглядят различные варианты комбинированной терапии с добавлением рифампицина к другим противотуберкулезным препаратам (этамбутол, пиразинамид, INH) и сочетание 5-флюцитозина и амфотерицина В [21–23].
   C позиций повышения клинической эффективности следует признать неясной необходимость добавления к ванкомицину рифампицина или ципрофлоксацина в терапии MRSA-инфекций. Наоборот, появляется все больше доказательств преимуществ клинической и микробиологической эффективности монотерапии линезолидом в лечении госпитальной пневмонии, связанной с данным патогеном [24].   

Анализ клинической значимости стартовой эмпирической комбинированной   антимикробной терапии тяжелых инфекций с целью адекватного перекрытия спектра   возможных возбудителей
   
Исходная тяжесть состояния, высокая вероятность полимикробиоза или трудно прогнозируемая этиология сепсиса делают оправданной стратегию стартовой КАБТ для некоторых клинических ситуаций. Наиболее важными их них являются такие нозологии, как внебольничная и госпитальная пневмония, абдоминальные инфекции, ангиогенный сепсис, связанный с катетеризацией центральных вен.   

Внебольничная пневмония
   
Клиническую эффективность комбинации цефалоспоринов II–III поколения и макролидов в общей популяции больных с пневмонией можно считать доказанной. В пользу такого заключения свидетельствуют результаты исследования Stahl и соавт. [25], указывающие на сокращение длительности госпитализации в стационар, снижение летальности у пожилых пациентов с пневмококковой пневмонией и бактериемией [26]. Между тем общая группа больных пневмонией крайне разнородна по возрасту, сопутствующей патологии, месту возникновения инфекции, различна и распространенность атипичных возбудителей в географических регионах, имеет значение сезонность. Реальное значение атипичных возбудителей (за исключением Legionella pneumophila) при пневмонии, осложненной сепсисом и септическим шоком, не определено. Возможно, по этой причине КАБТ при тяжелой внебольничной пневмонии не стала популярной среди практических врачей. Только 22% пациентов, госпитализированных в порядке неотложной помощи во Франции, по данным многоцентрового исследования, получали комбинированную терапию [27].
   Непонятна ситуация и с равноценностью макролидов, в частности с отечественным эритромицином, не получившим адекватной клинической оценки; не позиционируется в ряде современных международных руководств и спирамицин [23].
   Стартовая эмпирическая КАБТ при внебольничной пневмонии, осложненной сепсисом, представляется оправданной в случае присутствия факторов риска P. aeruginosa или Legionella pneumophila. Или, например, при отсутствии эффекта и утяжелении состояния пациента на фоне уже проводимой терапии (per os) левофлоксацином или макролидом в амбулаторных условиях, когда целесообразно добавление цефалоспорина III генерации (цефтриаксон, цефотаксим) при госпитализации в стационар.   

Госпитальная пневмония
   
Имеются убедительные доказательства влияния неадекватной стартовой терапии на исход данного инфекционного осложнения [28, 29]. Трудности выбора оптимальной схемы терапии связаны со сложностью предсказуемости этиологии и характера устойчивости возбудителей к АБП. В особенности это касается ОРИТ с достаточно высоким уровнем распространенности как MRSA, так и неферментирующих бактерий. В этих условиях наиболее обоснованным является сочетание карбапенемов или цефепима с ванкомицином или линезолидом. Такая тактика привела к статистически значимому снижению летальности у больных с вентиляторассоциированной пневмонией, длительности АБТ и числа повторных эпизодов инфекции в паренхиме легких [30].

Ангиогенный сепсис
   
Аналогичные данные имеются в отношении ангиогенного сепсиса (АС). Так, Weinstein и соавт. [31] показали, что риск смерти возрастает в 2,46 раза при стартовой неадекватной терапии и внесения исправлений в схему лечения после получения результатов микробиологического исследования и более чем в 3 раза при неадекватной терапии в целом. В дальнейшем эти выводы получили подтверждение и в других исследованиях [32].
   На этиологическую структуру АС влияет несколько факторов: длительность катетеризации, место стояние катетера (верхняя полая или бедренная вена), проводимая АБТ, распространенность MRSA или MRSE в конкретном ОРИТ. При катетеризации более 10 сут и/или нахождении катетера в бедренной вене возрастает риск АС, связанного с P. aeruginosa, Enterococcus spp. и MRSA. Если эти факторы ассоциируют с тяжелым состоянием пациента (шок, ПОН), представляется обоснованной эмпирическая терапия в варианте имипенем + ванкомицин или линезолид.
   Вместе с тем, с позиций современных знаний, как при АС, так и при госпитальной пневмонии следует рекомендовать внесение коррекции в схему АБТ после получения результатов микробиологического исследования – отмену карбапенемового антибиотика или препарата, ориентированного на MRSA. Профилактическое назначение имипенема на фоне продолжения искусственной вентиляции легких сопряжено с риском селекции резистентных штаммов синегнойной палочки или генетически устойчивых к нему S. maltophilia, Chriyseobacteria spp. или развития энтерококковых суперинфекций.   

Абдоминальный сепсис
   
Высокая вероятность участия анаэробов в развитии воспаления в брюшной полости требует назначения препаратов с соответствующей активностью. Поэтому цефалоспорины III–IV поколения или фторхинолоны (за исключением моксифлоксацина) необходимо сочетать с метронидазолом. Другой вариант эмпирической КАБТ – имипенем + ванкомицин – будет приемлем в терапии третичного перитонита в связи с вероятностью участия E. faeceum. Включение в схему терапии противогрибковых препаратов до получения результатов бактериологического обследования рекомендуется при послеоперационном перитоните, обусловленном повторными перфорациями кишечника.   

Заключение
   
В связи с накоплением данных контролируемых клинических исследований, углублением представлений о патогенезе сепсиса и ПОН наши взгляды на КАБТ при тяжелых инфекциях должны претерпеть определенные изменения.
   Главным показанием для КАБТ в эмпирическом режиме должна служить непредсказуемость этиологии инфекционного процесса, неопределенность первичного очага или невозможность с помощью одного препарата перекрыть спектр возможных возбудителей, в особенности в сочетании с риском развития неблагоприятного исхода. С получением результатов бактериологического исследования следует перейти к монотерапии наиболее приемлемым для данной клинической ситуации препаратом с соблюдением адекватного режима дозирования.
   В силу отсутствия клинических преимуществ и значимого повышения риска нефротоксического действия необходимо отказаться от рутинного добавления АМГ к бета-лактамным АБП как при эмпирической, так и при целенаправленной терапии грамотрицательных инфекций, включая сепсис с бактериемией.
   Недостаточное количество наблюдений при некоторых грамположительных инфекциях требует проведения дополнительных исследований.   

Литература
1. Giamerellou H, Zissis NP, Tagari G, Bouzos J. Antimicrob Agents Chemother 1984; 25: 534–6.
2. Giamerellou H. Am J Med Sci 1986; 80: 126–37.
3. Klastersky J, Meunier-Charpentier F, Prevost JM. Am J Med Sci 1977; 273: 157–67.
4. Den Hollander JG, Horrevorst AM, van Goor et al. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 95–100.
5. Mouton JW. Infection 1999; 27: 24–8.
6. Niederman MS, Mandell LA, Anzueto A. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1730–54.
7. Moellering RS Principles of anti-infective therapy 5th ed Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000.
8. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н Антибактериальная терапия. Практическое руководство. М., 2000.
9. Leibovici L, Paul M, Poznanski O et al. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 1127–33.
10. Crabtree TD, Pelletier SJ, Gleason TG et al. Arch Surg 1999; 134: 1293–9.
11. Montravers P, Veber B, Auboyer C, Crit Care et al. 2002; 30: 368–75.
12. Leone M, Bourgoin A, Cambon S et al. Crit Care Med 2003; 31: 462–7.
13. Руднов В.А., Ложкин С.Н., Галеев Ф.С. и др. Инфекции в хирургии. 2003; 2: 45–53.
14. Бейкин Я.Б., Шилова В.П., Руднов В.А., Розанова С.М. и др. Микробный пейзаж и антибиотикорезистентность госпитальной флоры реанимационных отделений Екатеринбурга. Инф. письмо. Екатеринбург, 2004.
15. Состояние антибиотикорезистентности грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Межведомств. научный совет по внутрибол. инф. при РАМН и Минздраве РФ, Межрегиональн. ассоциация по клин.микроб. и антимикроб. химиотер., 1997.
16. Решедько Г.К. Микробиологические основы клинического применения аминогликозидов в стационарах России. Автореф. дис… д-ра мед. наук. Смоленск, 2004.
17. Faist E. Differetial release and impact of antibiotic-induced endotoxin.RavenPress-New York. 1995.
18. Bochud P-Y,Glauser MP, Calandra T. Antibiotics in sepsis. Intensive Care Med 2001; 33–48.
19. Mouton YI, DebosckerY, Bazin C. Presse Med 1990; 19: 607–12.
20. Arich C, Gouby A. Pathol Biol (Paris) 1987; 35: 613–5.
21. Cunha B. Lancet 2001; 357: 1307–8.
22. Cunha B. Semin Respir Inf 2002; 17: 231–9.
23. Cunha B. Antibiotic essentials. Physicians Press 2003.
24. Kollef M. Intensive Care Med 2004; 30: 388–94.
25. Stahl J, Barza M, Desjardin J et al. Arch Intern Med 1999; 159: 2576–80.
26. Gleason P, Meeehan T, Fine J. Arch Intern Med 1999; 159: 2562–72.
27. Elkharrat D, Mathieu E, Brun-Ney D et al. Clinical Microbiology and Infection 2003; 9 (6): 275.
28. Kollef M. Chest 1999; 118: 462–74.
29. Irequi A. Chest 2002; 122: 262–8.
30. Ibrahim A. Crit Care Med 2001; 29: 1109–15.
31. Weinstein G. Clin Infect Dis 1997; 24: 584–602.
32. Ibrahim A. Chest 2000; 118: 146–55



В начало
/media/surgery/04_02/8.shtml :: Wednesday, 16-Mar-2005 21:32:23 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster