Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ХИРУРГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 07/N 1/2005 БОЛЕЗНИ ВЕН И ВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

Производные полусинтетического диосмина в лечении венозной патологии


С.В.Сапелкин

Институт хирургии им. А.В.Вишневского РАМН, Москва

Хроническая венозная недостаточность (ХВН) нижних конечностей – синдром, характеризующийся нарушениями венозного оттока на макрогемодинамическом уровне, что приводит к дезорганизации регионарной системы микроциркуляции. Эта наиболее часто встречающаяся патология сердечно-сосудистой системы в настоящее время приобретает широкое распространение вследствие гиподинамии и увеличивающейся продолжительности жизни. ХВН – относительно самостоятельное патологическое состояние (симптомокомплекс), в основе которого лежит каскад патологических изменений на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях, инициированный венозным стазом. Принцип “системности поражения” особенно важен для понимания стратегии лечебных действий [1, 2].
   При ХВН наиболее распространенными субъективными жалобами являются боль, чувство тяжести, избыточной утомляемости к концу дня, парестезии, ночные судороги. Эти симптомы являются наиболее распространенными и в зависимости от класса ХВН могут сочетаться с теми или иными объективными проявлениями венозной патологии: расширенными венами, венозным отеком, трофическими расстройствами (табл. 1).
   Повреждающее действие на эндотелиальную выстилку венозных сосудов реализуется комбинацией механических и гуморальных факторов, что в итоге ведет к дилатации венозного отдела микроциркуляторного русла с возникновением стаза крови. Это является триггерным фактором в запуске реакции взаимодействия между лейкоцитами крови и эндотелиоцитами сосудов.
   Основой патологических изменений при ХВН являются патологические нарушения, происходящие во всех трех оболочках венозной стенки. Повышенное динамическое венозное давление запускает цепь биомеханических преобразований, ведущих в итоге к дилатации венозных сосудов, их удлинению с развитием телеангиэктазов и вариксов.
   В патологическом расширении венозных сосудов микроциркуляторного русла определенное значение придается возникающей гипоксии венозной стенки (медиа и эндотелий) и нарушению нервной регуляции сосудистого тонуса. Гипоксия стенки играет роль в процессе высвобождения воспалительных факторов, что ведет к повышению фильтрации и формированию отека.
   Появление отека, будучи связанным с нарушением соотношения между капиллярной экссудацией и лимфатическим дренажем, является одним из первых клинических синдромов, свидетельствующих о выраженных проявлениях микроангиопатии при ХВН. Длительное существование стойкого отека способствует воспалительной реакции в подкожной жировой клетчатке, а в дальнейшем развивается липодерматосклероз и фиброз.
   Основными направлениями в стратегии лечения ХВН остаются компрессионная терапия и хирургическое лечение [3]. В практике ангиологов сформировалось также стойкое положительное отношение к фармакотерапии пероральными венотропными средствами, основная цель назначения которых – уменьшение степени отека конечности, боли, чувства тяжести и других клинических проявлений, характерных для ХВН. В подготовке пациентов к хирургическому вмешательству с успехом применяют венотоники, а назначение их после операции позволяет уменьшить продолжительность реабилитационного периода.
   Эффективность любых препаратов должна быть доказана результатами научных исследований. Стандартно организованные исследования с флеботропными препаратами, как правило, фиксируют динамику субъективных и функциональных жалоб, характерных для ХВН.
   Поскольку для анализа эффективности действия флеботоников при ХВН зачастую используются субъективные характеристики, необходимо четкое планирование научных исследований для получения объективной информации об их клинической значимости. С этой целью в разных клиниках используются различные базовые опросники и шкалы, позволяющие обобщить субъективные данные, полученные от пациента. Наиболее достоверные результаты дают рандомизированные исследования, которые в идеале должны быть плацебо-контролируемыми.
   Вторая стоящая перед исследователем проблема касается методик, которые можно использовать в качестве объективных тестов контроля. Они должны быть, с одной стороны, доступны практическим врачам, а с другой – иметь возможности оценки результатов любого вида лечения. На наш взгляд, “золотой стандарт” флебологии – дуплексное сканирование – именно в этом плане желательно сочетать с дополнительными методиками, позволяющими дать количественную оценку выраженности ХВН. Плетизмографические методики, несмотря на существующие сложности с отражением и воспроизводимостью результатов, при тщательном соблюдении методики исследования и сопоставления результатов с клиническими и ультразвуковыми данными дают важное дополнение к оценке функциональных расстройств при этой патологии.
   Особый интерес представляют работы, где помимо чисто клинических эффектов, связанных с динамикой субъективных проявлений ХВН (боль, тяжесть, судорожный синдром и т.д.), оцениваются и объективные параметры, характеризующие микроциркуляцию.
   В настоящее время среди венотоников лидирует группа g-бензопиронов (табл. 2).
   Главенствующее положение данной группы обеспечивается максимальным воздействием на основные патологические процессы-мишени, характерные для ХВН. Наибольшее число публикаций посвящено препаратам на основе диосмина, считающегося эталонным химическим соединением для производства лекарственных форм [4]. Природное соединение представляет собой экстракт из растений рода Rutaceae, однако получение диосмина возможно и путем химического синтеза. На европейском флебологическом рынке весьма существенную роль играет полусинтетический диосминовый препарат "Флебодиа 600" (диовенор 600), представленный в России и странах СНГ французской компанией “Лаборатория Иннотек Интернасиональ”. Основные используемые дозировки – 300 и 600 мг диосмина, причем последняя форма рекомендована для однократного суточного приема. В настоящее время производители современных венотоников пытаются анонсировать их дозировки для однократного приема, что связано с потребностями пациентов.
   Основные научные исследования перед внедрением этого препарата во флебологическую практику были проведены в 90-е годы прошлого столетия.
   Главной целью сравнительного исследования, проведенного 9 французскими ангиологами, было сопоставление эффективности новой дозировки диосмина 600 мг/сут в один прием (флебодиа 600) и соединения флавоноидов (450 мг диосмина и 50 мг геспередина) у женщин с клинической картиной функциональной венозной недостаточности [5]. У всех пациенток функциональная ХВН (боли и тяжесть в ногах длительностью не менее 6 мес) была связана с приемом оральных контрацептивов. Исследование проведено как многоцентровое двойное слепое рандомизированное, что максимально исключало влияние субъективных факторов. Основными критериями считали показатели выраженности субъективных клинических признаков ХВН (боль и тяжесть в ногах, отеки, парестезии, судороги) в баллах. Оценка их выраженности строилась на общем мнении врача-исследователя и применении пациентом визуальной аналоговой шкалы.

Таблица 1. Механизмы, “ответственные” за клиническую симптоматику

Боль

Снижение венозного тонуса, гипоксия венозной стенки

Парестезии, синдром тяжелых ног, ночные судороги

Гемореологические расстройства, гипоксия

Отечный синдром

Перегрузка лимфатических капилляров, повышенная проницаемость сосудистой стенки, воспалительная реакция в перивазальном пространстве

Таблица 2. g-Бензопироны

1. Флавоны и флавоноиды:
диосмин, кемпферол, диосметин, квертцетин;
рутины и их дериваты, троксерутин, О-(
b-гидроксиэтил)рутозиды (гидроксиэтилрутозиды или оксерутины).
2. Флаваны и флаваноиды:
гесперетин, геспередин, катехин, метилхалькон, флавоноидная кислота и др.

   Положительная динамика основного субъективного показателя – болевого синдрома – достигнута в обеих группах (p<0,0001), и хотя лучшие данные через 1 мес лечения отмечены в группе, получавшей флебодиа 600, статистической значимости эти результаты не имели.
   Определить разницу в однократном приеме флебодиа 600 и двукратном – других флавоноидов (комбинация диосмина и геспередина) по результатам данного исследования оказалось невозможным в силу дизайна данного исследования. Однако полученные данные позволили авторам сделать выводы о сходной эффективности лечения в двух группах и возможности применения во флебологической практике дозировки 600 мг полусинтетического диосмина.
   Самое масштабное исследование по флебодиа 600 было проведено F. Zucarelli [6, 7]. В нем приняли участие 16 728 пациентов с картиной ХВН, сопровождающейся отечным синдромом (III класс по классификации СЕАР). Так же как и в предыдущем исследовании, использовалась доза флебодиа 600 мг/сут однократно. Был применен прибор “Диовенометр” (аналог “Leg-o-Meter’a”), позволявший провести измерение окружности голени для оценки выраженности отека с целью сопоставления результатов при последующих визитах. В 28% случаев отмечалось наличие только отечного синдрома при отсутствии внешних признаков поражения венозной системы. Клинический эффект приема флебодиа 600 оценивался по измерению выраженности отеков нижних конечностей и динамике выраженности функциональной клинической симптоматики, характерной для ХВН. К окончанию 1-го месяца лечения получено уменьшение маллеолярного объема на 6–7 мм, на протяжении 2–3 мес динамика снижения данного показателя подтвердилась (2–3 мм в месяц).
   Объективные данные при инструментальной методике – тензиометрической плетизмографии – при одноразовом приеме флебодиа 600 были оценены в исследовании R.Barbe (1988 г.) [8]. Автор проводил данные измерения с интервалами 2, 16 и 20 ч после приема препарата. Было показано, что уже в первые дни лечения при первом исследовании (через 2 ч после приема) отмечено значительное улучшение плетизмографических показателей, однако это улучшение являлось не столь значимым к 10-му часу. После непрерывного курса лечения пациентов в течение одной недели плетизмография, выполненная через 2 ч после приема 1 таблетки флебодиа 600, показывала значительное снижение растяжимости и емкостного сопротивления вен с сохранением эффекта на протяжении 20 ч. Это исследование, проведенное по весьма строгому протоколу, доказывает быстрое (2 ч) и продолжительное действие препарата при улучшении показателей плетизмограммы на протяжении 20 ч после его приема.
   Некоторые авторы основное значение уделяют фактору удобства приема этого лекарственного средства для пациента. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с двумя параллельными группами P.Carpentier проведена сравнительная оценка двух дозировок полусинтетического диосмина: 600 мг/сут однократно утром и ранее применявшейся схемы 300 мг 2 раза при лечении 255 пациентов c ХВН [9]. Главными критериями были результаты оценки визуальной аналоговой шкалы с характеристиками качества жизни, заполнявшимися еженедельно самими пациентами. Результаты подтвердили схожую эффективность двух схем лечения при некотором превосходстве (автооценка дискомфорта) в пользу дозировки диосмина 600 мг (p=0,021). При анализе общего качества жизни с учетом всех критериев исследования показано, что прием 600 мг диосмина однократно является сопоставимым по эффективности с двукратным приемом 300 мг (p<0,001). Оценка пациентом качества жизни является более значимым фактором при анализе эффективности лечения по сравнению с субъективным мнением исследователя.   

Переносимость препарата
   
Рекомендации производителя по однократному приему препарата с достаточно высокой дозировкой вызывают у практических врачей напрямую связанный с этим вопрос о частоте побочных явлений. В большинстве исследований частота всех зарегистрированных побочных явлений не превышала 2%, большинство из них – гастралгические проявления легкой и умеренной степени выраженности, самостоятельно купировавшиеся через несколько дней [10, 11].   

Заключение
   
Работы последних лет доказывают взаимосвязь патофизиологических процессов, происходящих на уровне микро- и макроциркуляции при ХВН. В нашем понимании патогенеза ХВН все меньше остается белых пятен. Все это заставляет более тщательно относиться к решению практических задач; возможность появления новых лекарственных препаратов, использование технологии моноклональных антител, целенаправленно действующих на патогенные молекулярные структуры, могут существенно помочь в совершенствовании лечебной и профилактической стратегии.
   Приведенные данные показывают, что препарат "Флебодиа 600" является действенным поливалентным флеботоником с комплексным механизмом воздействия на основные патогенетические звенья ХВН, отличаясь при этом низкой частотой побочных эффектов. Однократный прием препарата в дозировке 600 мг сочетает в себе достаточную эффективность и удобство для пациента. При такой схеме назначения существует большая вероятность полного проведения рекомендованного лечащим врачом курса лечения (это обозначается в литературе термином комплаентность). Опубликованные результаты исследований достаточно полно освещают область применения препарата. Однако для наилучшего понимания механизмов действия любых лекарственных средств и наиболее полной оценки их эффективности необходимо планирование и проведение клинических исследований с дальнейшим накоплением результатов при объективных тестах контроля. Надеемся, что в ближайшее время мы сможем представить собственные результаты клинического применения препарата "Флебодиа 600" в ангиологической практике.
   Не следует забывать и о фармакоэкономической составляющей применения тех или иных флеботропных препаратов, оценке показателей качества жизни, что имеет важное значение при лечении больных как с начальными, так и осложненными формами ХВН.
   Благодаря применению современных лекарственных средств можно улучшить результаты лечения больных с ХВН, повысить качество жизни, вернуть их к активному образу жизни.   

Литература
1. Богачев В.Ю. Рус. мед. журн. 2004; 12 (17): 3–6.
2. Ramelet A.-A. Флеболимфология. 1999; 10: 11–5.
3. Кияшко В.А. Рус. мед. журн. 2002; 11 (26): 1214–9.
4. Casley-Smith JR, Casley-Smith J. Agents and Actions 1985; 17: 14–20.
5. Henriet J-P. Phlebologie 1995; 48 (2): 2–7.
6. Zucarelli F. Trib Med 1990; 343: 44–9.
7. Zucarelli F, Delecluse M, Ducros J-J et al. Arteres et Veines 1991; 7: 498–503.
8. Barbe R. Tribune Medicale 1988; 270: 49–50.
9. Carpentier PH, Mathieu M. J Mal Vacs 1998; 23 (2): 106–12.
10. Lacroix de la Valette JM, Ploin M, Vincent B. Gaz Med France 1989; 6: 3–8.
11. Garde C, German C. JAMA (Suppl a Edit Franc) 1992; 3–7.



В начало
/media/surgery/05_01/12.shtml :: Wednesday, 03-Aug-2005 22:58:34 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster