Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ХИРУРГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 07/N 1/2005 ИНФЕКЦИИ В ХИРУРГИИ

Современные проблемы антибактериальной терапии госпитальных инфекций: "горячие точки" резистентности


С.В.Яковлев

Кафедра госпитальной терапии №2 Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Проведение рациональной антибактериальной терапии невозможно без современных знаний об этиологической структуре инфекционных заболеваний и антибиотикорезистентности их возбудителей. На практике это означает необходимость выявления микробиологическими методами этиологического агента инфекции и оценки его антибиотикочувствительности. Только после этого можно обсуждать выбор оптимального антибактериального препарата.
   Однако в практической медицине ситуация не так проста, и даже самые современные микробиологические методики часто не в состоянии дать клиницисту быстрый ответ или даже вообще уточнить возбудителя заболевания. В этом случае на помощь приходят знания о наиболее вероятных этиологических агентах конкретных нозологических форм инфекционных заболеваний, спектре природной активности антибиотиков и уровне приобретенной резистентности к ним в данном регионе и конкретном стационаре. Последнее представляется наиболее важным при планировании антибактериальной терапии инфекций в стационаре, где отмечается наиболее высокий уровень приобретенной резистентности, а недостаточная оснащенность микробиологических лабораторий и низкий уровень стандартизации исследований по оценке антибиотикочувствительности не позволяют сформировать реальное представление об эпидемиологической ситуации в медицинском учреждении и разработать взвешенные рекомендации по лечению.
   Возросший уровень резистентности госпитальных возбудителей инфекций следует учитывать при планировании антибиотикотерапии. Знание основных тенденций резистентности наиболее важных возбудителей госпитальных инфекций необходимо при выборе антибиотика для конкретного больного, а также при разработке программ эмпирической антибактериальной терапии в стационаре.
   В настоящей работе представляется целесообразным кратко остановиться на наиболее важных проблемах лечения госпитальных инфекций, вызванных микроорганизмами, для которых характерно развитие множественной резистентности (табл. 1).   

Грамположительные микроорганизмы
   Стафилококки
   Являются частыми возбудителями госпитальных инфекций. Особенно велико их значение в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), где на их долю приходится до 50% всех случаев инфекционных осложнений.
   Наибольшее клиническое значение среди стафилококков имеет золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus). У здоровых людей этот микроорганизм с высокой частотой обнаруживается на кожных покровах, слизистых оболочках верхних дыхательных путей (прежде всего носа), реже – в желудочно-кишечном тракте, дистальных отделах мочеполовых путей. Несмотря на то что S. aureus обладает рядом факторов вирулентности (адгезины, токсины), здоровый организм при сохранности барьерных функций эпителия успешно противостоит развитию инфекции.
   Выделение S. aureus в высоком титре (і105 КОЕ/мл или КОЕ/г) из клинического материала практически всегда свидетельствует о его этиологической значимости. S. aureus является одним из наиболее актуальных возбудителей госпитальных инфекций практически любой локализации, но наиболее значима его роль при инфекциях кожи и мягких тканей, пневмонии (особенно связанной с искусственной вентиляцией легких – ИВЛ), эндокардите, менингите, катетерассоциированной ангиогенной инфекции.
   Коагулазонегативные стафилококки (в частности, S. epidermidis) имеют гораздо меньшее клиническое значение. При их выделении из биологического материала прежде всего необходимо решить вопрос клинической значимости. Выделение коагулазонегативных стафилококков из ран, дыхательных путей, дренажей из брюшной полости следует скорее всего расценивать как колонизующий микроорганизм (клинически незначимый). В то же время выделение этих микроорганизмов из крови (более чем в одной пробе) или мочи можно расценивать как клинически значимый результат. Коагулазонегативные стафилококки также имеют этиологическое значение у новорожденных (например, менингиты) и у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе.
   Основной механизм резистентности стафилококков связан с продукцией b-лактамаз (пенициллиназ), разрушающих природные и некоторые полусинтетические пенициллины (ампициллин, карбенициллин, пиперациллин, азлоциллин и др.). Этот механизм устойчивости стафилококков опосредован плазмидами и часто ассоциируется также с устойчивостью к макролидным антибиотикам, тетрациклинам, хлорамфениколу и некоторым другим препаратам. В то же время пенициллиназостабильные пенициллины (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин), ингибиторзащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам), цефалоспорины и карбапенемы устойчивы к гидролизу этими ферментами.
   В настоящее время большинство штаммов S. aureus продуцирует b-лактамазы (более 90%). В этой связи при выделении S. aureus из клинического материала следует безусловно предполагать его устойчивость к бензилпенициллину и незащищенным полусинтетическим пенициллинам.
   Препаратом выбора при лечении инфекций, вызванных S. aureus, является оксациллин (суточная доза 4–8 г/сут, при тяжелых инфекциях – сепсисе, эндокардите, менингите – 12 г/сут), альтернативными средствами – цефалоспорины I поколения (цефазолин) или II поколения (цефуроксим); эффективны также цефалоспорины III и IV поколений. Однако природная антистафилококковая активность цефалоспоринов III поколения – цефотаксима и цефтриаксона – не очень высокая, а цефтазидима и цефоперазона слабая, что может сопровождаться неуспехом терапии при тяжелых инфекциях. При аллергии к b-лактамам следует использовать линкозамиды (линкомицин, клиндамицин).
   Другой механизм устойчивости S.aureus связан с продукцией измененного пенициллинсвязывающего белка (PSP2a). В этом случае наблюдается устойчивость к метициллину (оксациллин), а также ко всем другим b-лактамным антибиотикам. Хотя в некоторых случаях in vitro оксациллин(метициллин)-резистентные стафилококки (MRSA) проявляют чувствительность к некоторым b-лактамам, в клинике, как правило, эти препараты не эффективны. Поэтому при выделении S. aureus, устойчивого к оксациллину, подразумевается его устойчивость к другим b-лактамам (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы).
   Важно, что часто у этих штаммов стафилококков наблюдается ассоциированная устойчивость к аминогликозидам, макролидам, линкозамидам, тетрациклинам. Частично сохраняют активность фторхинолоны (примерно 50–90% штаммов), однако их клиническая эффективность при MRSA-инфекции в режиме монотерапии не изучена. Из фторхинолонов наибольшую активность против MRSA проявляет моксифлоксацин, далее (в порядке убывания) левофлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин.
   Факторами риска инфекций, вызванных MRSA, являются нахождение в ОРИТ, ИВЛ, предшествующая госпитализация и антибиотикотерапия, наличие внутрисосудистых катетеров, назофарингеальное носительство MRSA, контакт с пациентами, инфицированными MRSA [1] (табл. 2).
   Инфекции, вызванные MRSA, характеризуются более высокой летальностью по сравнению с инфекциями, вызванными чувствительными стафилококками [1, 2]. Хотя ванкомицин в течение многих лет рассматривался как препарат выбора при MRSA-инфекциях, он характеризуется низкой бактерицидной антистафилококковой активностью и в случае метициллиночувствительных стафилококков уступает по эффективности антистафилококковым пенициллинам [3, 4].
   Большинство штаммов MRSA сохраняет чувствительность к рифампицину, фузидину, в некоторой степени – ко-тримоксазолу, однако режимы лечения MRSA-инфекции этими препаратами не разработаны. Приводимые в литературе данные и наш опыт свидетельствуют о быстром формировании устойчивости у MRSA к этим антибиотикам при монотерапии, поэтому рациональным следует признать комбинированное их назначение с учетом чувствительности. По нашим данным, при нетяжелой MRSA-инфекции эффективны комбинации рифампицина с ко-тримоксазолом или рифампицина с ципрофлоксацином. Препаратами выбора при жизнеопасной инфекции, вызванной MRSA, являются гликопептидные антибиотики (ванкомицин) и новый антибактериальный препарат класса оксазолидинонов – линезолид. В настоящее время представлены убедительные данные о более высокой эффективности линезолида по сравнению с ванкомицином при нозокомиальной пневмонии, вызванной MRSA [6].
   С практических позиций при определении программы терапии стафилококковой инфекции важно получение результата из микробиологической лаборатории о чувствительности S. aureus к оксациллину: при чувствительных штаммах препаратом выбора является оксациллин (табл. 3); при MRSA необходимо дополнительное исследование на чувствительность к ванкомицину, линезолиду, рифампицину, фузидину, ко-тримоксазолу, ципрофлоксацину.   

Энтерококки
   
Характеризуются низкой вирулентностью. У здорового человека колонизуют кишечник, могут определяться в полости рта. Энтерококки часто выделяются при абдоминальных инфекциях, однако оценить их этиологическое значение сложно: при первичном или вторичном перитоните они скорее всего являются колонизующими микроорганизмами, при третичном перитоните или внутрибрюшных абсцессах их этиологическая значимость возрастает. При раневых инфекциях энтерококки обычно колонизуют очаг инфекции, однако также всегда выделяются в ассоциации с другими микроорганизмами и не имеют самостоятельного клинического значения. Более значима роль энтерококков при инфекциях мочевыводящих путей, а также при инфекционном эндокардите. Этиологическая значимость энтерококков при выделении из разного биологического материала представлена в табл. 4.
   Наиболее важное практическое значение имеют Enterococcus faecalis и E. faecium. Последний встречается значительно реже, но, как правило, характеризуется устойчивостью ко всем антибактериальным средствам, кроме ванкомицина и линезолида (табл. 5).
   Большинство штаммов E. faecalis чувствительно к ампициллину, который является препаратом выбора при этой инфекции (при тяжелых инфекциях – в комбинации с гентамицином). При неэффективности этой комбинации следует использовать ванкомицин или линезолид. При инфекции, вызванной E. faecium, наиболее надежным режимом терапии является комбинация ванкомицина и гентамицина или линезолид.
   Широкое распространение в ОРИТ США получили в 90-е годы прошлого столетия штаммы энтерококков, устойчивых к ванкомицину (VRE). В 2000–2001 гг. частота VRE в ОРИТ достигла 25–30%, а в 2002 г. – 37,5% [7]. Инфекции, вызванные VRE, характеризуются высокой атрибутивной летальностью (30–40%) [8], что связано с задержкой назначения адекватной антибактериальной терапии вследствие низкой клинической эффективности ванкомицина в этих ситуациях [1]. Наиболее значимым фактором риска VRE-инфекций является длительная терапия ванкомицином пациентов с иммуносупрессией (см. табл. 2). Частота VRE в ОРИТ европейских стран существенно ниже (2–3%), однако следует опасаться быстрого и глобального распространения этих штаммов в стационарах и популяции. В России в настоящее время документально подтверждены несколько штаммов VRE из гематологического стационара и один штамм ванкомицин-резистентного E. faecium в нашей клинике, однако судить о реальном распространении VRE не представляется возможным из-за сложностей детекции этого механизма устойчивости рутинными методами и отсутствия широких эпидемиологических исследований резистентности.
   К сожалению, следует констатировать неприятный и тревожный факт, что отмеченные тенденции роста устойчивости грамположительных бактерий имеют прогрессирующий характер, и в ближайшей перспективе не видно реальных мер по сдерживанию этого процесса в масштабах популяции в целом.   

Грамотрицательные микроорганизмы
   Enterobacteriaecae
   
В течение многих лет цефалоспорины III поколения рассматривались как препараты выбора при лечении госпитальных инфекций, вызванных Enterobacteriaceae. Однако в последние годы отмечено существенное увеличение устойчивости энтеробактерий к этой группе антибиотиков. Наиболее важный механизм устойчивости грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам связан с продукцией b-лактамаз, причем наибольшую угрозу представляют b-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), способные гидролизовать цефалоспорины широкого спектра. К наиболее распространенным ферментам с хромосомной локализацией генов относятся b-лактамазы класса С (AmpC).
   БЛРС локализуются на плазмидах и гидролизуют большинство b-лактамных антибиотиков – пенициллины, цефалоспорины I, II и III поколений (частично – IV поколение) и азтреонам. Кроме того, микроорганизмы, продуцирующие БЛРС, часто устойчивы к другим классам антибиотиков, включая аминогликозиды и фторхинолоны. Таким образом, энтеробактерии, продуцирующие БЛРС, можно определенно отнести к полирезистентным бактериям [9]. Благодаря плазмидной локализации генов распространение БЛРС среди возбудителей инфекционных болезней человека и прежде всего возбудителей госпитальных инфекций приняло угрожающий характер.
   Продуцентами БЛРС могут быть различные энтеробактерии, но наиболее часто они определяются у Klebsiella spp. и Escherichia coli, реже – у Proteus mirabilis, Salmonella enterica. В связи с плазмидной локализацией эти ферменты могут легко передаваться другим энтеробактериям, что объясняет госпитальные вспышки инфекций, вызванных БЛРС-продуцирующими бактериями [10].
   Частота БЛРС-продуцирующих возбудителей госпитальных инфекций различается среди медицинских учреждений. В недавно проведенном многоцентровом европейском исследовании было установлено, что 25% штаммов Klebsiella spp. являются продуцентами БЛРС [11]. В других исследованиях было показано, что частота БЛРС-продуцирующих штаммов Klebsiella spp. составляет 21–58% [12, 13]. По данным многоцентрового исследования "Micromax", проведенного в ОРИТ стационаров Москвы в 1999 г., частота продукции БЛРС у Klebsiella spp. наблюдается в 0–93%, у E. coli – в 8–48% (С.В.Сидоренко, 2000). По данным многоцентрового исследования MYSTIC, в Европе наибольшая частота БЛРС в ОРИТ отмечается в России, Польше и Турции.
   Штаммы энтеробактерий, продуцирующие БЛРС, наиболее распространены в отделениях интенсивной терапии, неонатальной реанимации, термической травмы, трасплантации.
   Практические сложности связаны с тем, что стандартные методы оценки антибиотикочувствительности часто не выявляют этот механизм резистентности. Поэтому при выделении энтеробактерий (прежде всего Klebsiella spp. или E. coli), устойчивых in vitro к одному из тестируемых цефалоспоринов III поколения, следует ожидать, что и другие цефалоспорины III поколения будут не эффективны. Сниженная чувствительность in vitro хотя бы к одному из тестируемых цефалоспоринов III поколения является косвенным признаком продукции БЛРС. Дополнительным аргументом продукции БЛРС является увеличение диаметра зоны подавления роста микроорганизмов в агаре при добавлении к диску с цефтазидимом диска, содержащего клавулановую кислоту, или троекратное снижение минимальной подавляющей концентрации (МПК) цефтазидима в присутствии клавулановой кислоты [14].
   Механизм устойчивости госпитальных штаммов энтеробактерий, связанный с продукцией БЛРС, имеет большое клиническое значение. В многочисленных исследованиях показано, что летальность достоверно выше при инфекциях, вызванных БЛРС-продуцирующими бактериями [1]. В настоящее время установлены факторы, увеличивающие риск инфекции, вызванной БЛРС-продуцирующими бактериями (табл. 6) [15].
   Практически важно, что устойчивость штаммов Klebsiella spp. или E. coli – продуцентов БЛРС к цефалоспоринам III поколения часто ассоциируется с устойчивостью к аминогликозидам, иногда – к фторхинолонам. Активность in vitro и клиническую эффективность в отношении этих микроорганизмов могут сохранять ингибиторзащищенные b-лактамы (пиперациллин/тазобактам, цефоперазон/сульбактам), однако наиболее надежным режимом антибактериальной терапии являются карбапенемы – имипенем, меропенем. Так, D.Paterson показал, что чувствительность штаммов Klebsiella pneumoniae, выделенных из крови, составляет 100% для имипенема и меропенема, 80% для фторхинолонов и цефепима, 60% для амикацина, в то же время летальность составила 4% при применении карбапенемов, 36% при применении фторхинолонов, 40% – цефалоспоринов и 50% – защищенных пенициллинов [16]. В другом исследовании также было показано, что летальность при лечении карбапенемами инфекций, вызванных БЛРС-продуцирующими штаммами K. pneumoniae, была существенно ниже по сравнению с другими антибиотиками [17]. Клинически значимых различий между имипенемом и меропенемом в отношении БЛРС не наблюдается, хотя меропенем характеризуется более высокой природной активностью in vitro против этих микроорганизмов.
   Данные об эффективности других антибактериальных препаратов в отношении БЛРС (пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат, цефепим) противоречивы [14]. Наши данные свидетельствуют, что цефепим сохраняет хорошую клиническую и бактериологическую эффективность при лечении нозокомиальных инфекций, вызванных продуцентами БЛРС: клинический эффект при лечении цефепимом составил 91%, в то время как эффективность цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон или цефтазидим) и фторхинолонов (ципрофлоксацин или пефлоксацин) – 17 и 33% соответственно [18].
   Нами проведено также изучение эффективности цефепима при госпитальной пневмонии в случае продукции энтеробактериями БЛРС [19]. Проанализированы 62 случая госпитальной пневмонии, вызванной грамотрицательными микроорганизмами, из них в 25 случаях подтверждена продукция БЛРС (Klebsiella spp. – 18, E. coli – 7). У этих микроорганизмов выявлены БЛРС следующих типов: TEM – 3, SHV – 15, CTX – 12 (у некоторых микроорганизмов были отмечены по две БЛРС). Клиническая эффективность цефепима при госпитальной пневмонии, вызванной энтеробактериями без продукции БЛРС и продуцентами БЛРС, составила 91 и 88%, цефалоспоринов III поколения (цефотаксим или цефтриаксон) – 63 и 40%, фторхинолонов (ципрофлоксацин или пефлоксацин) – 46 и 29% соответственно (см. рисунок). Эрадикация продуцентов БЛРС была в 2 раза выше при применении цефепима (88%) по сравнению с цефалоспоринами III поколения и фторхинолонами (43 и 40%). Полученные данные убедительно свидетельствуют, что эффективность цефепима при госпитальной пневмонии высокая и не снижается в случае, если возбудитель продуцирует БЛРС.
   Обоснованием высокой клинической эффективности цефепима при инфекциях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, устойчивыми к цефалоспоринам III поколения, могут служить недавно опубликованные данные [20]. При изучении резистентности in vitro энтеробактерий с документально подтвержденной продукцией БЛРС было показано, что 71% штаммов сохраняет чувствительность к цефалоспорину IV поколения цефепиму, в то время как чувствительность продуцентов БЛРС к цефалоспоринам III поколения – цефтриаксону, цефотаксиму и цефтазидиму – была крайне низкой (13, 23 и 15% соответственно).
   Klebsiella spp. и E. coli, продуцирующие БЛРС, хорошую чувствительность сохраняют к ингибиторзащищенным b-лактамам (к цефоперазону/сульбактаму более 90%), однако сделать вывод о возможности их применения для лечения этих инфекций сложно, так как клинические данные по пиперациллину/тазобактаму разноречивы, а по цефоперазону/сульбактаму вообще отсутствуют.

Таблица 1. "Проблемные" микроорганизмы в стационаре

Грамположительные

Staphylococcus aureus
Enterococcus spp.

Грамотрицательные

Enterobacteriaceae
Pseudomonas aeruginosa

Таблица 2. Факторы риска колонизации и инфекции, вызванной MRSA и ванкомицин-резистентными энтерококками (VRE) [1, 5]

MRSA

VRE

Предшествующая госпитализация

Длительное применение ванкомицина

Предшествующие антибиотики

Длительное применение антибиотиков широкого спектра

Нахождение в ОРИТ

Длительное нахождение в ОРИТ

ИВЛ

Иммуносупрессия трансплантация органов злокачественные опухоли и гемобластозы цитостатики

Внутрисосудистые катетеры

 

Назофарингеальное носительство MRSA

 

Контакт с пациентом, инфицированным MRSA

 

Таблица 3. Программа антибактериальной терапии инфекций, вызванных S.aureus

Чувствительность к оксациллину

чувствительные штаммы

устойчивые штаммы (MRSA)

Препарат выбора

Тяжелая инфекция

Оксациллин

Ванкомицин

Альтернативные средства

Линезолид

Цефазолин, цефуроксим

Легкая или умеренная инфекция (с учетом данных чувствительности)

При аллергии к b-лактамам

Рифампицин + ко-тримоксазол

Линкомицин, клиндамицин

Фузидин + ко-тримоксазол

 

Ципрофлоксацин + рифампицин

Таблица 4. Этиологическое значение энтерококков при выделении из разного биологического материала при госпитальных инфекциях

Этиологическое значение

маловероятно

возможно

вероятно

Раневое отделяемое

Моча

Кровь

Мокрота и эндотрахеальный аспират

Интраоперационный материал из брюшной полости

 

Материал по дренажам из брюшной полости, малого таза

 

Таблица 5. Программа антибактериальной терапии инфекций, вызванных энтерококками

 

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

 

чувствительный к ампициллину

устойчивый к ампициллину

чувствительный к ванкомицину

устойчивый к ванкомицину (VRE)

Основные

Ванкомицин ± гентамицин

Ванкомицин ± гентамицин

Линезолид

•ампициллин (бензилпенициллин) ±

Линезолид

Линезолид

 

гентамицин

 

Альтернативные

 

•левофлоксацин

 

•моксифлоксацин

 

При мочевых инфекциях

 

•нитрофураны

 

Таблица 6. Факторы риска инфекций, вызванных энтеробактериями – продуцентами b-лактамаз расширенного спектра

Лечебные отделения в стационаре

Предшествующее нахождение пациента

Лечебные и диагностические мероприятия

• Реанимация и интенсивная терапии

• Дома для престарелых

• Лечение цефалоспоринами

• Неонатология
• Термическая травма

• Перевод из другого стационара

• Катетеризация центральной вены или мочевого пузыря

Клиническая эффективность цефалоспоринов III и IV поколений и фторхинолонов при госпитальной пневмонии, вызванной энтеробактериями, продуцирующими и не продуцирующими b-лактамазы расширенного спектра [19].

Таблица 7. Антибактериальная терапия инфекций, вызванных Enterobacteriaceae, устойчивыми к цефалоспоринам III поколения

Klebsiella spp., E. coli – продуценты БЛРС

Enterobacter spp., Serratia spp., C. freundii, M. morganii – продуценты AmpC

наиболее надежны

альтернативные средства

наиболее надежны

альтернативные средства

Имипенем

Цефепим

Имипенем

Амикацин

Меропенем

Цефоперазон/сульбактам

Меропенем
Цефепим

Ципрофлоксацин

Таблица 8. Факторы риска инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa

Лечебные отделения в стационаре

Заболевания

Лекарственные препараты

– Реанимация и интенсивная терапия

– Нозокомиальная пневмония на ИВЛ

– Антибиотики широкого спектра

– Онкогематология

– Муковисцидоз

– Глюкокортикоиды

 

– Бронхоэктазы

 

– Нейтропения

 

– Нозокомиальный менингит или абсцесс мозга после нейрохирургических операций

 

Таблица 9. Режимы терапии инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa

Основные1

Альтернативные2

Антипсевдомонадные цефалоспорины3

Карбапенемы

– цефепим по 2 г 2 раза в сутки

– имипенем по 1 г 3–4 раза в сутки

– цефтазидим по 2 г 3 раза в сутки

Фторхинолоны3

– цефоперазон по 2–3 г 3 раза в сутки

– ципрофлоксацин по 0,4 г 3 раза в сутки

– цефоперазон/сульбактам по 4 г 2 раза в сутки

Ингибиторзащищенные пенициллины3

Карбапенемы

– пиперациллин/тазобактам по 4,5 г 3 раза в сутки

– меропенем по 1 г 3 раза в сутки

 

1Антибиотики, к которым отмечается наименьший уровень устойчивости P. aeruginosa.
2Антибиотики, к которым уровень устойчивости P. aeruginosa может варьировать.
3Возможна комбинация с амикацином в дозе 15 мг/кг в сутки.

   Штаммы микроорганизмов, продуцирующих БЛРС, с высокой частотой демонстрируют ассоциированную устойчивость к антибиотикам других групп. Частота ассоциированной устойчивости к гентамицину может достигать 80%, к ципрофлоксацину – 40–60% [21].
   В определенной части случаев в связи с эффектом гиперпродукции БЛРС неэффективными при соответствующих инфекциях оказываются и ингибиторзащищенные b-лактамы.
   С практической точки зрения важно, что если в медицинском учреждении отсутствуют данные о частоте продукции энтеробактериями БЛРС, назначение цефалоспоринов III поколения при госпитальных инфекциях, вызванных Klebsiella spp., E. coli, нецелесообразно; также не целесообразно назначение цефалоспоринов при устойчивости Klebsiella spp. или E. coli хотя бы к одному из тестируемых препаратов III поколения. Наиболее надежными антибиотиками в этих ситуациях являются карбапенемы (табл. 7), в качестве альтернативы возможно использование цефепима (особенно при госпитальной пневмонии). В то же время широкое использование карбапенемов в качестве средств стартовой эмпирической терапии опасно в плане селекции штаммов энтеробактерий, продуцирующих карбапенемазы, что ранее считалось казуистикой, однако такие штаммы зарегистрированы и в России [20, 22].   

Хромосомные b-лактамазы класса С (АмрС)
   
Эти b-лактамазы кодируются геном, локализующимся в хромосомах, поэтому в отличие от плазмидных БЛРС обычно не передаются другим энтеробактериям. В то же время они характеризуются индуцибельностью и гиперпродукцией, возникающей на фоне лечения. С феноменом гиперпродукции может быть связана недостаточная эффективность цефалоспоринов III поколения или рецидивы инфекции при применении этих препаратов.
   Наиболее частыми гиперпродуцентами АмрС b-лактамаз являются Enterobacter spp., Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Morganella morganii, P. aeruginosa [9].
   Хромосомные b-лактамазы гидролизуют все цефалоспорины (кроме цефепима). Ингибиторы b-лактамаз не активны в отношении этих ферментов, поэтому защищенные препараты не имеют преимуществ. Наиболее надежными антибактериальными средствами в отношении энтеробактерий, продуцирующих АмрС b-лактамазы, являются карбапенемы и цефепим (см. табл.7). Хорошая чувствительность AmpC-продуцентов сохраняется к амикацину. Чувствительность этих бактерий к фторхинолонам вариабельна.   

Неферментирующие грамотрицательные бактерии
   
Наиболее важными среди них с клинических позиций являются P.aeruginosa и Acinetobacter spp. Особенностью этих микроорганизмов является непредсказуемый фенотип устойчивости, поэтому наиболее надежный режим терапии может быть выбран на основании данных о чувствительности их in vitro. P. aeruginosa и Acinetobacter spp. редко являются первичными инфекционными агентами, за исключением больных с иммунодефицитом. Инфекции, вызванные этими бактериями, как правило, вторичные, возникающие на фоне применения антибиотиков широкого спектра.   

Pseudomonas aeruginosa
   
Синегнойная палочка является частым возбудителем госпитальных инфекций, особенно в ОРИТ. Благодаря способности существовать во влажной среде P. aeruginosa контаминирует разнообразные растворы (в том числе и дезинфектанты), оборудование и поверхности. Следствием широкого распространения P. aeruginosa в госпитальной среде является быстрая колонизация слизистых оболочек и кожных покровов пациентов. С практических позиций в отделениях реанимации при выделении P. aeruginosa важно отличать инфекцию от колонизации, так как последняя происходит достаточно быстро: в течение 2–3 дней после интубации или постановки мочевого катетера этот микроорганизм, как правило, начинает выделяться из трахеального аспирата или мочи [23]. Показано, что определенные ситуации повышают риск развития инфекций, вызванных P. aeruginosa (табл. 8).
   P. aeruginosa обладает многочисленными факторами вирулентности, причем мощным индуктором системной воспалительной реакции является липополисахарид этого микроорганизма. Для P. aeruginosa характерны различные механизмы устойчивости – гиперпродукция хромосомных b-лактамаз, снижение проницаемости клеточной стенки для антибиотиков, активное выведение препарата из клетки; в то же время продукция БЛРС отмечается редко.
   Вследствие наличия у P. aeruginosa различных факторов вирулентности, вызываемые ею инфекции потенциально опасны и обычно характеризуются тяжелым, иногда молниеносным течением. В частности, приводятся данные о высокой летальности при госпитальной пневмонии у больных на ИВЛ, вызванной P. aeruginosa (і50%) [23]. Вследствие наличия у P. aeruginosa различных механизмов устойчивости нередки случаи выделения штаммов этого микроорганизма с множественной устойчивостью к большинству, иногда ко всем антибиотикам. Поэтому лечение инфекций, вызванных P. aeruginosa, достаточно сложно и малоэффективно без адекватного микробиологического контроля, учитывая плохо прогнозируемую чувствительность этого микроорганизма. Характерной особенностью P. aeruginosa является быстрое формирование устойчивости в процессе лечения, что диктует необходимость применения максимальных доз антибиотиков и иногда назначения комбинированной терапии.
   Природную активность против синегнойной палочки проявляют многие антибиотики, однако высокий уровень приобретенной резистентности госпитальных штаммов этого микроорганизма существенно ограничивает спектр потенциально эффективных препаратов. Наблюдаются выраженные вариации в частоте устойчивости P. aeruginosa к различным антибиотикам между стационарами. Чувствительность P. aeruginosa к антипсевдомонадным антибиотикам в каждом конкретном случае предсказать сложно. Практически не отмечается резистентности P. aeruginosa только к полимиксину, однако этот антибиотик в настоящее время в России не доступен.
   По результатам многоцентровых международных исследований мониторинга резистентности в ОРИТ (SENTRY, MYSTIC) наилучшая чувствительность P. aeruginosa во всех регионах мира отмечается к меропенему и амикацину, несколько меньшая – к пиперациллину/тазобактаму, имипенему, цефепиму, цефтазидиму, ципрофлоксацину [24].
   В нашей стране наименьший уровень устойчивости P. aeruginosa отмечается к антипсевдомонадным цефалоспоринам III–IV поколения (цефтазидим и цефепим), меропенему и амикацину (в среднем <10%); несколько более высокий уровень наблюдается к имипенему и ципрофлоксацину; устойчивость к гентамицину обычно высокая (>50%) [25, 26]. Появляющаяся в последние годы информация об очень высокой устойчивости к большинству антибиотиков синегнойной палочки, выделенной в ОРИТ в различных регионах России, требует осторожной оценки и критического анализа: приводимые данные отражают состояние резистентности в отдельных стационарах и не могут быть экстраполированы на все лечебно-профилактические учреждения России; кроме того, методология исследований требует уточнения, так как обычно отбираются все последовательно выделенные штаммы без учета их клинической значимости, что, безусловно, может завышать реальный уровень антибиотикорезистентности.
   Клиническая эффективность антипсевдомонадных цефалоспоринов и карбапенемов сравнима. Однако для стартовой терапии (табл. 9) предпочтительнее использовать антипсевдомонадные цефалоспорины (цефепим или цефтазидим) в связи с высоким риском быстрой селекции полирезистентных штаммов P. aeruginosa на фоне применения карбапенемов, главным образом имипенема.
   Меропенем следует резервировать для полирезистентных штаммов синегнойной палочки: преобладающий механизм устойчивости к этому антибиотику связан с активным выведением препарата из микробной клетки (efflux), и в этом случае уровень устойчивости обычно невысокий и может быть преодолен клинически с использованием фармакодинамических подходов к оптимизации режима дозирования, например назначением меропенема в виде продленных трехчасовых инфузий [27].
   Имипенем не является оптимальным антибиотиком для лечения синегнойной инфекции, так как уступает меропенему и цефалоспоринам по природной антипсевдомонадной активности и, кроме того, являясь мощным индуктором b-лактамаз, может приводить к селекции и распространению в ОРИТ штаммов P. aeruginosa, устойчивых к другим антибиотикам. Показано, что из тестируемых антибиотиков наибольший риск селекции полирезистентных штаммов P. aeruginosa наблюдался при применении имипенема, наименьший – цефтазидима [28]. Это особенно важно, так как наиболее высокий уровень летальности отмечается при инфекциях, вызванных имипенем-резистентными штаммами P. aeruginosa [29].
   Из фторхинолонов клинически значимой антипсевдомонадной активностью обладает ципрофлоксацин, однако уровень приобретенной устойчивости к нему в некоторых стационарах может быть высоким; другие фторхинолоны (офлоксацин, пефлоксацин), в том числе новые (левофлоксацин, моксифлоксацин), преимуществ по сравнению с ципрофлоксацином не имеют, так как их природная антипсевдомонадная активность ниже, а резистентность обычно перекрестная.   

Acinetobacter
   
Является маловирулентным микроорганизмом и, как правило, вызывает суперинфекции у ослабленных или иммунокомпрометированных больных, получающих длительную антибактериальную терапию, на фоне которой происходит элиминация чувствительных микроорганизмов и селекция устойчивых штаммов Acinetobacter spp., проявляющих устойчивость к большинству антибиотиков. В последние годы в ОРИТ наблюдается отчетливый рост частоты инфекций, вызванных ацинетобактериями. Прогнозировать эффективность антибактериальных препаратов в случае выделения этого микроорганизма сложно, лечение целесообразно проводить с учетом чувствительности. Для этого микроорганизма также характерно развитие устойчивости к антибиотикам на фоне лечения.
   Наиболее надежными средствами при инфекции, вызванной Acinetobacter spp., являются карбапенемы – имипенем и меропенем, а также комбинированный препарат цефоперазон/сульбактам (за счет собственной активности сульбактама в отношении Acinetobacter). Эффективность других режимов терапии (цефтазидим + амикацин, ципрофлоксацин) менее надежна.   

Заключение
   
Таким образом, в современных условиях знание основных тенденций антибиотикорезистентности возбудителей госпитальных инфекций является определяющим в выборе адекватных программ этиотропной и эмпирической антибактериальной терапии. С учетом обсужденных наиболее важных механизмов резистентности грамотрицательных возбудителей госпитальных инфекций можно сформулировать рациональные рекомендации по выбору антибактериального препарата для этиотропной терапии. Исходя из этих рекомендаций, можно проводить планирование эмпирической антибактериальной терапии.   

Литература
1. Clark NM, Hershberger E, Zervos MJ, Lynch JP. Curr Opin Crit Care 2003; 9: 403–12.
2. Cosgrove SE, Sakoulas G, Parencevich EN et al. Clin Infect Dis 2003; 36: 53–9.
3. Gonzales C, Rubio M, Romero-Vivas J et al. Clin Infect Dis 1999; 29: 1171–7.
4. Eguia J, Chambers H. Semin Resp Crit Care Med 2003; 24: 37–48.
5. Linares J. Clin Microbiol Infect 2001; 7 (Suppl. 4): 8–15.
6. Wunderink RG, Rello J, Cammarata SK et al. Chest 2003; 124: 1789–97.
7. National Nosocomial Infectious Surveillance (NNIS) System Report, data summary from January 1992 to June 2002, issued August 2002. Am J Infect Control 2002; 30: 458–75.
8. Weber S, Gold H. Semin Resp Crit Care Med 2003; 24: 49–60.
9. Nathisuwan S, Burgess DS, Lewis JS. Pharmacotherapy 2001; 21 (8): 920–8.
10. Knothe H, Shah P, Kremery V et al. Infection 1983; 11: 315–7.
11. Babini GS, Livermore DM. J Antimicrob Chemother 2000; 45: 183–9.
12. Fluit AC, Jones ME, Schmitz FJ et al. Clin infect Dis 2000; 30: 454–60.
13. Gunseren F, Mamikoglu L, Ozturk S et al. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 373–8.
14. Paterson DL. Curr Opin Infect Dis 2001; 14: 697–701.
15. Rahal JJ. Clin Microb Infect 2000; 6 (Suppl. 2): 2–6.
16. Paterson DL. [abstract]. 21st ICC, Birmingham, 1999.
17. Schiappa DA, Hayden MK, Matushek MG et al. J infect Dis 1996; 174: 529–36.
18. Romashov O, Yakovlev S, Sidorenko S, Berezin A. 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Prague, Czech Republic, 1–4 May 2004. Abstract P751.
19. Yakovlev S, Romashov S, Sidorenko S, Eryomina L. 15th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Copenhagen, Denmark, 2–5 April, 2005. Clin Microb Inf 2005; 11 (S2): 110 [Abstract P437].
20. Березин А.Г., Ромашов О.М., Яковлев С.В., Сидоренко С.В. Антибиотики и химиотерапия 2003; 48 (7): 2–8.
21. Andes D, Craig WA. [Abstract]. 41th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, December 2001.
22. Gutmann L, Heritier C, Nordmann P et al. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 755–8.
23. Pollack M. Pseudomonas aeruginosa. In: Principles and Practice of Infectious Diseases, 4th ed. (Ed. By Mandell GL, Bennett JE, Dolin R). Churchill Livingstone, London, UK, 1995. – pp. 1980–2003.
24. Giamarellou H. J Antimicrob Chemother 2002; 49: 229–33.
25. Страчунский Л.С., Решедько Г.К., Стецюк О.У. и др. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2003; 5 (1): 35–46.
26. Страчунский Л.С., Решедько Г.К., Эйдельштейн М.В. и др. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2003; 5 (3): 259–74.
27. Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49 (4): 1337–9.
28. Carmeli Y, Troillet N, Eliopolos GM, Samore MH. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43 (6): 1379–82.
29. Kang CI, Kim SH, Park WB et al. Microb Drug Resist 2005; 11 (1): 68–74.



В начало
/media/surgery/05_01/31.shtml :: Wednesday, 03-Aug-2005 22:58:37 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster