Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ХИРУРГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 07/N 1/2005 ИНФЕКЦИИ В ХИРУРГИИ

Антибактериальная терапия и профилактика цефалоспоринами III поколения (без антисинегнойной активности) в абдоминальной хирургии


Н.А.Ефименко*, И.А.Гучев**

*Кафедра хирургии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ; **терапевтическое отделение Смоленского военного госпиталя

Среди всех форм хирургической патологии инфекции брюшной полости имеют особое значение. Встречаясь с частотой 5,5 на 100 тыс. населения или 9,3 случая на 1000 госпитализаций [1], они занимают 1-е место среди причин летальных исходов при острой хирургической патологии. Основное место (80–90%) в структуре интраабдоминальных инфекций отводится вторичному перитониту, осложняющему острые хирургические заболевания или имеющему ятрогенное происхождение (в послеоперационный период).
   В современных условиях возросла актуальность посттравматических перитонитов. По опыту локальных конфликтов, огнестрельные и травматические поражения живота встречаются у 4,5–5% раненых [2]. Непроникающие пулевые и осколочные ранения живота в условиях войны и не всегда своевременной эвакуации осложняются перитонитом в 31% случаев. При проникающих ранениях и несвоевременной эвакуации частота осложнения достигает 95% и мало зависит от наличия физического дефекта полого органа [3]. В мирное время перитонит развивается реже: при ножевых и огнестрельных ранениях тонкой кишки в 6 и 8,5% случаев соответственно, в 5–24% – при повреждении толстой кишки Все приведенные значения неабсолютны и зависят от своевременности оказания хирургического пособия. Минимальные показатели наблюдаются при ранней хирургической обработке и применении цефтриаксона (1-2 инъекции).[4, 5].
   Относительно велика и ассоциированная с перитонитом летальность. В группе пациентов с перитонитом неблагоприятный исход наблюдается в 6% случаев [1]. Высокие показатели (50–85%) характерны для перитонита, развившегося после хирургического вмешательства [6]. Основная проблема заключается в том, что интраабдоминальные инфекции являются наиболее частой причиной тяжелого сепсиса [7]. По данным американских авторов, им осложняется около 11% перитонитов, а летальность в среднем составляет 34% [1].   

Этиология
   
С практической точки зрения можно выделить 2 группы инфекционных процессов, хотя это выделение крайне отдаленно связано с особенностями патогенеза отдельных форм. К первой группе (внебольничные) отнесены инфекции, по поводу которых пациент обратился за амбулаторной хирургической помощью или поступил в стационар. Ко второй (нозокомиальные) относят инфекции, развившиеся через 48 ч и более от момента госпитализации. Между эпидемиологическим и микробиологическим понятиями госпитальной инфекции нет полного соответствия. Так, инфекция, возникшая через несколько дней после госпитализации, вполне может быть вызвана внебольничным штаммом. Поэтому термины “нозокомиальная” и “внебольничная” инфекции не всегда позволяют определить происхождение возбудителя, описывая лишь место развития заболевания.
   Различия между рассматриваемыми группами касаются этиологической структуры и чувствительности к антибактериальным препаратам (АБ). Для внебольничных инфекций характерен ограниченный и достаточно стабильный микробный пейзаж, зависящий от локализации процесса. Этиология госпитальных инфекций менее предсказуема, зависит от особенностей отделения и определяется циркулирующими в учреждении штаммами, нередко устойчивыми к различным АБ. Указанные различия имеют принципиальное значение для выбора антибактериальной терапии (АТ) и профилактики (АП).
   До 90% интраабдоминальных инфекций характеризуется внебольничным происхождением. Как правило, они имеют полимикробную этиологию с участием грамотрицательных и грамположительных анаэробных и аэробных микроорганизмов (до 40%). Во всех случаях вторичного перитонита основными возбудителями являются Escherichia coli (56–68%), Klebsiella spp. (15–17%), Pseudomonas aeruginosaЧаще выделяется при инфекции, ассоциированной с повреждением толстой кишки. [2] (15–19%), Enterobacter spp. (6–14%) [8–10]. Реже выделяются Citrobacter spp., Serratia marcescens и Morganella morganii. Из грамположительных бактерий наиболее часто инфекция ассоциируется со стрептококками (26–35%) и энтерококками (10–50%) [8, 9]. Практически всегда обнаруживается смешанная инфекция, вторым компонентом при которой являются анаэробы, главным образом представители группы Bacteroides fragilis и реже – Clostridium perfringes [9, 11]. Микробный пейзаж интраабдоминальных инфекций, развивающихся в послеоперационном периоде, характеризуется повышением роли P. aeruginosa, Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Enterococcus spp., а также коагулазоотрицательных и золотистых стафилококков. С другой стороны, этиология послеоперационного перитонита характеризуется уменьшением роли E. coli. Этот феномен связывают с предшествующей релапаротомии АТ [12] (табл. 1). Данный факт (АТ) наряду с длительным нахождением пациента в стационаре способствует селекции и приобретению множественно-резистентных микроорганизмов.
   Ограниченный спектр возбудителей перитонита, несмотря на большое количество заселяющих кишечник видов, связан с потерей жизнеспособности микроорганизмов при попадании в брюшную полость. Только несколько видов аэробных и анаэробных бактерий выживает, вызывая инфекцию [13]. В ответ на внедрение факультативных грамотрицательных аэробов, например E. coli, развивается первая фаза перитонита и как крайнее его проявление – абдоминальный сепсис. В дальнейшем, при благоприятном течении, возможно либо полное разрешение инфекционного процесса, либо формирование абсцессов уже с участием анаэробной флоры.   

Лечение
   
Основой лечения интраабдоминальной инфекции является адекватная хирургическая санация, без которой любая АТ в большинстве случаев обречена на неудачу. В то же время одной хирургической операции не всегда достаточно для обеспечения устойчивого клинического эффекта. Особенно это касается случаев тяжелого абдоминального сепсиса.
   Из широкого спектра АБ необходимо выбрать те, которые, с одной стороны, обеспечивают надежную санацию очагов инфекции, а с другой – сохраняют фармакоэкономическую привлекательность. Известно, что основной причиной вторичных перитонитов является эндогенная, в большинстве своем внебольничная флора. Как правило, она не создает проблем в плане антибактериальной резистентности. Сложности возникают при развитии инфекции в послеоперационный период. В этих случаях увеличивается риск нозокомиальных, нередко антибиотикорезистентных возбудителей. Вероятность резистентности, которая определяет выбор АБ, следует предполагать у пациентов с нарушениями иммунитета на фоне хронической почечной, печеночной недостаточности, выраженной сердечной недостаточности, некомпенсированного сахарного диабета, злокачественных новообразований, кахексии, ятрогенной иммунодепрессии. Особую настороженность следует соблюдать у лиц, получавших в ближайшие 3 мес АТ, преимущественно цефалоспорины III поколения.
   В любом случае для лечения развившейся интраабдоминальной инфекции требуется назначение адекватного вероятным возбудителям АБ. Выбранный с учетом данных локального эпидемиологического мониторинга и факторов риска резистентности препарат должен назначаться после восстановления водного баланса, в достаточных дозах и в течение достаточного времени (до 1 нед; при панкреонекрозе – до 3–4 нед) [14]. В противном случае следует ожидать роста частоты осложнений [9, 15], релапаротомий [9] и летальности [9], в том числе и при внебольничной инфекции [16].
   Абсолютными показаниями к проведению АТ являются следующие состояния, выявленные в ходе хирургического вмешательства: перитонит, деструктивный холецистит, холангит, перфорация язвы желудка или двенадцатиперстной кишки длительностью более 24 ч, проникающие ранения брюшной полости с повреждением кишечной стенки (или нарушение целостности кишечника любой этиологии), длительностью более 12 ч, деструктивный аппендицит с перфорацией, инфицированные формы панкреонекроза.
   Кратковременное применение АБ (профилактический режим длительностью 24 ч) показано при следующих случаях: травматической и ятрогенной перфорации тонкой кишки (не относится к терминальным отделам подвздошной кишки и случаям кишечной непроходимости), если корригирующее оперативное вмешательство выполнено в первые 12 ч после нарушения целостности органа [17, 18]; в случае ятрогенного повреждения толстой кишки и выполнения немедленной санации брюшной полости; при неотложной и своевременной операции по поводу перфорации желудка и двенадцатиперстной кишки [19]; при некрозе аппендикса, желчного пузыря, кишечника в отсутствие признаков инфицирования брюшной полости, если очаг инфекции может быть радикально удален [19, 20].
   Учитывая, что оценка времени, прошедшего с момента повреждения (перфорации) полого органа, часто основана на субъективных данных анамнеза, она имеет относительное значение и строго придерживаться данных рекомендаций не следует. Тактика применения АБ (профилактика, лечение) должна в большей степени основываться на результатах, полученных в ходе оперативного вмешательства.
   Эмпирическая АТ должна начинаться немедленно после подтверждения инфекционного процесса и восстановления водного баланса. Традиционно для АТ перитонита используют препараты, активные как против грамотрицательных анаэробов и аэробов, так и грамположительных аэробов [21, 22]. Большинство из них имеет одинаковую клиническую эффективность при лечении инфекции, вызванной чувствительными возбудителями.
   Наиболее распространенные режимы включают комбинацию (табл. 2):
   • цефалоспорина III–IV поколения (цефтриаксон [27], цефотаксимМетод постоянной инфузии предпочтителен при грамотрицательной инфекции. [23, 24], цефтазидим3, цефоперазон/сульбактам, цефепимЦефалоспорины III-IV поколения неэффективны против Burkholderia cepacia, Enterococcus spp., B. fragilis. [25]), аминогликозида или ципрофлоксацина [26, 27];
   • с метронидазолом или клиндамицином (устойчивость B. fragilis к клиндамицину в России достигает 40% [28]).
   В целях монотерапии не осложненного тяжелым сепсисом перитонита могут быть использованы: тикарциллин/клавуланат [29], амоксициллин/клавуланат [30], ампициллин/сульбактам, цефоперазон/сульбактам. Требует дальнейшего изучения возможность применения фторхинолонов с умеренным антианаэробным эффектом (моксифлоксацин).
   Особую проблему представляет лечение тяжелого абдоминального сепсиса. В случае невозможности исключения устойчивой флоры предполагается применение препаратов ультраширокого спектра действия. В России в наибольшей степени удовлетворяет этому условию меропенем. Отмеченное в последнее время увеличение доли P. aeruginosa, синтезирующих карбапенемазы, выдвигает в качестве альтернативы карбапенемам азтреонам и полимиксин, хотя клинических наблюдений по лечению подобных инфекций недостаточно.
   Выбор АБ для лечения абдоминального сепсиса не исчерпывается указанными препаратами. В ряде или, точнее сказать, в большинстве случаев безопасно эмпирическое назначение имипенема ± амикацин, комбинации цефепима/цефтазидима/ципрофлоксацина с метронидазолом. Возможно применение и других АБ, устойчивость к которым у энтеробактерий, а при послеоперационном перитоните и P. aeruginosa находится на низком уровне.
   Рассматривая проблему внебольничного абдоминального сепсиса и перитонита, следует уточнить место цефалоспоринов, широко используемых при интраабдоминальной инфекции. Так как устойчивость внебольничных возбудителей существенно ниже, чем нозокомиальных или выделенных от пациентов, получавших предшествующую АТ, в подавляющем числе случаев применение цефалоспоринов III поколения, лишенных антисинегнойной активности, оказывается эффективным.
   Возможность их назначения по данному показанию подтверждается исследованиями П. Мариутина [32] и С. Шляпникова [33]. Авторами продемонстрирован высокий уровень чувствительности возбудителей вторичного, не связанного с предшествующей АТ и лапаротомией перитонита к цефалоспоринам III поколения (табл. 3) [33]. Более того, их (цефтриаксон) эффективность подтверждена при нозокомиальном перитоните [32].
   Основываясь на данных табл. 3, можно предполагать, что применение цефалоспоринов III поколения, лишенных антисинегнойной активности, при внебольничных интраабдоминальных инфекциях является столь же эффективным, как цефтазидима и ципрофлоксацина. Это подтверждается результатами двойного слепого рандомизированного исследования, включившего 135 пациентов с осложненной интраабдоминальной инфекцией [34]. При одинаковой эффективности ципрофлоксацина и цефтриаксона в сочетании с метронидазолом (94% против 89%) второй режим характеризовался менее длительной продолжительностью стационарного этапа лечения (22,7±8,2 сут против 19,6±14,5 сут), несмотря на возможность перевода пациентов 1-й группы на пероральную терапию. Высокую эффективность цефтриаксона в сочетании с метронидазолом подтверждают результаты другого рандомизированного исследования. При осложненной интраабдоминальной инфекции эффективность комбинации оказалась сопоставимой с эффективностью современного карбапенема – эртапенема [35].
   Весьма актуальными являются данные, полученные Н. Хачатряном и соавт. [36]. Авторами убедительно показаны фармакоэкономические преимущества АП и АТ острого холецистита цефтриаксоном (роцефин) в комбинации с метронидазолом. Рассматриваемый режим АТ при перитоните оказался более эффективным, чем назначение ципрофлоксацина или комбинации цефазолина (или ампициллина) с аминогликозидом. Авторы делают заключение, что применение ампициллина или цефазолина в комбинации с гентамицином, гентамицина в комбинации с метронидазолом или клиндамицином может быть сопряжено с риском неэффективности АТ из-за устойчивости внебольничных и нозокомиальных возбудителей и прежде всего E. coli.
   Ответственным шагом при планировании АТ является выбор между моно- и комбинированной терапией. По мнению авторитетного эксперта в области антимикробной химиотерапии J. Bartlett, оба режима одинаково эффективны [38] при благоприятном профиле чувствительности возбудителей. Для проведения монотерапии необходимо применять препараты, активные против представителей семейства Enterobacteriaceae (преимущественно E. coli и P. mirabilis) и B. fragilis. И только в ряде случаев, например у носителей оксациллин-резистентных S. aureus (ORSA) или при нахождении пациента в эндемичном по ORSA отделении, при развитии послеоперационного перитонита (см. табл. 1) целесообразно добавление ванкомицина. Важно подчеркнуть и тот факт, что на настоящий момент не существует убедительных данных, подтверждающих необходимость эмпирической антипсевдомонадной терапии. Сомнения в ее целесообразности возникают даже при выделении микроорганизма из перитонеального экссудата [9, 39].
   Безопасность подобного подхода подтверждается результатами 79 исследований, продемонстрировавших одинаковую эффективность большинства режимов АТ [40]. Поэтому основное влияние на выбор АТ оказывают: 1) локальный профиль резистентности, 2) предшествующая АТ (более 2 сут в предшествующие 3 мес), в особенности цефалоспоринами III поколения, 3) наличие тяжелой сопутствующей патологии и длительное пребывание в стационаре до развития перитонита (фактор риска резистентности) и, наконец, 4) степень тяжести состояния пациента.    

АП
   
Значение АП при плановых и экстренных хирургических вмешательствах не вызывает сомнений. Цель и оптимальная продолжительность АП у раненных в живот не определены, так как препарат часто не может быть использован до момента контаминации.
   Необходимость в проведении АП определяется рядом факторов, основными из которых являются:
   • тип оперативного вмешательства,
   • индивидуальный риск инфекционных осложнений (табл. 4 ) [41].
   В целях АП используются препараты, обладающие бактерицидным эффектом. Спектр их активности должен включать наиболее частых возбудителей, в первую очередь стафилококков, вызывающих 80% общего числа ИОХВ.
   До настоящего момента не существует единого мнения о длительности АТ и кратности введения доз препарата. Необходимость в повторных введениях возникает при продолжительности операции, превышающей период полувыведения (T1/2) препарата, а также выраженной кровопотере (>1500 мл) и/или интраоперационной гемодилюции (15 мл/кг). Необходимость повторных введений антибиотика при длительных вмешательствах поддерживают не все исследователи. Например, при сравнении двух режимов АП тикарциллином/клавуланатом (3,1 г однократно или с повторным введением через 2 ч [43]) показано, что ИОХВ развились в 11 и 13% случаев соответственно. Неопределенность в данный вопрос вносит и противоречие между данными метаанализа [44], не выявившего преимуществ препаратов с различным Т1/2, и исследованиями [45, 46], оценивающими различия между короткодействующими препаратами и цефтриаксоном. Во втором случае отмечено явное преимущество цефтриаксона при вмешательствах на толстой кишке.

Таблица 1. Этиология послеоперационного и внебольничного перитонита (по A. Roehrborn [12])

Возбудитель

Интраабдоминальная инфекция

p

послеоперационная (n=67)

внебольничная (n=68)

абс.

%

абс.

%

 

Enterococcus spp.

23

21

6

5

0,001

Escherichia coli

21

19

42

36

0,005

Enterobacter spp.

13

12

4

3

0,05

Bacteroides spp.

8

7

12

10

 

Klebsiella spp.

8

7

8

7

 

Staphylococcus aureus

7

6

1

1

0,05

Коагулазоотрицательные стафилококки

6

5

1

1

0,05

Candida spp.

4

4

8

7

 

Pseudomonas spp.

7

6

2

2

 

Стрептококки

4

4

17

14

0,005

Гемолитические стрептококки

 

4

3

   

Другие микроорганизмы

10

9

13

1

 

Всего идентифицировано штаммов

111

100

118

100

 

Таблица 2. Стартовая антибактериальная терапия перитонита (по J. Solomkin [31])

Терапия

Нетяжелый перитонит

Тяжелый перитонит

Моно

Ампициллин/сульбактамa, тикарциллин/клавуланат

Пиперациллин/тазобактамa

Эртапенем

Меропенем, имипенемb

Комбинированная

Цефазолин/цефуроксим + метронидазол

[Цефалоспорины III–IV поколения (цефтриаксон,

 

цефотаксим, цефтазидим, цефепим)] + метронидазол

(Ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин) + метронидазол

Ципрофлоксацин + метронидазол
Азтреонам + метронидазол

Примечание. a Распространенность устойчивых грамотрицательных бактерий (E. coli) в ряде регионов ограничивает применение ингибиторзащищенных пенициллинов. b Следует избегать назначения низких (<3 г) доз имипенема (для среднетяжелой инфекции – эртапенем и другие препараты). При возможности синегнойной инфекции применение имипенема оправдано в стационарах/регионах с низким уровнем распространенности устойчивых возбудителей (Ј5%).

Таблица 3. Чувствительность возбудителей, выделенных при вторичном перитоните

Возбудитель

Чувствительность, %

цефазолин

цефотаксим

цефтазидим

ципрофлоксацин

гентамицин

амоксициллин/клавуланат

E. coli

46

93

91

100

93

66

Klebsiella spp.

20

80

87

94

80

60

P. aeruginosa

0

66

100

84

84

0

Proteus spp.

25

75

100

100

75

50

B. fragilis

0

0

0

0

0

90

Streptococcus spp.

91

95

95

64

5

95

Таблица 4. Факторы риска развития послеоперационных инфекционных осложнений

Сопутствующие заболевания

Другие факторы

Сахарный диабет*

Возраст старше 65–70 лет

Хроническая почечная недостаточность

Неотложные оперативные вмешательства

Синдром приобретенного иммунодефицита

Установка протезов, других инородных имплантатов

Лимфома, лейкемия, миелома*

Предшествующие инфекции

Солидные опухоли*

Длительность операции более 2 ч*

Аутоиммунные заболевания

Травматичность операции

Цирроз печени

Степень интраоперационной компенсации кровопотери

Хроническая сердечная недостаточность, хроническая

Интра- и послеоперационные гемотрансфузии*

обструктивная болезнь легких*

Качество противоэпидемического режима в стационаре*

Ожирение (индекс массы тела более 27)[42]*

Носительство S. aureus

Гипотрофия

 

Уровень лейкоцитов <1,5 ґ 109/л*

 

Терапевтические вмешательства

 

Кортикостероиды

 

Цитостатики*

 

Лучевая терапия*

 

Спленэктомия

 

*p<0,001. Степень достоверности приведена по [41].

    Если обоснованность введения дополнительных доз препарата в ряде случаев имеет экспериментальное подтверждение, то тактика длительной профилактики в большинстве ситуаций заслуживает критики. Отсутствие преимуществ показано в исследовании, включившем 250 пациентов с проникающими ранениями и тупыми травмами живота, находившихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии не менее 3 сут. Сравнивался 24-часовой и 3–5-суточный режимы АТ ампициллином или цефокситином. Оказалось, что оба режима одинаково снижали частоту сепсиса, септического шока, полиорганной недостаточности и других осложнений. Однако 24-часовой режим сопровождался меньшим риском развития инфекций, вызванных устойчивыми микроорганизмами [47]. Аналогичные данные приводятся в исследовании O. Kirton и соавт. [48]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании сравнивали 2 режима – 24-часовой (группа 1) и 5-суточной (группа 2) профилактики ампициллином/сульбактамом. Профилактику выполняли лицам с проникающим ранением живота, сопровождающимся повреждением полого органа (51% – повреждения толстой кишки). В группе 1 ИОХВ и другие инфекционные осложнения развились у 8 и 20% пациентов соответственно. Те же показатели в группе 2 составили 10% (p=0,74) и 11% (p=0,16).
   Об одинаковой эффективности препаратов, имеющих длительный и короткий период Т1/2, свидетельствует исследование Z.Li, выполненное при резекции желудка и толстой кишки [49]. Однако, оценивая стоимость однократного применения цефтриаксона и 3-дневной АТ цефуроксимом, авторы пришли к выводу о фармакоэкономическом преимуществе первого режима. Вполне очевидно, что высокая профилактическая эффективность цефтриаксона объясняется особенностями его фармакокинетики и фармакодинамики. Прекрасно проникающий в органы и жидкости брюшной полости, подкожную жировую клетчатку цефтриаксон в течение длительного времени обеспечивает уровень, превосходящий минимальные подавляющие концентрации (МПК) для потенциальных возбудителей ИОХВ (S. aureus, E. coli, Enterobacteriaceae) [50].
   В частности, при исследовании концентраций препарата (в дозе 1,0) у 10 пациентов, требующих вмешательства на поджелудочной железе, C. Martin и соавт. [51] определили содержание препарата в ткани железы 6,0±8,6 мкг/г, панкреатической жидкости – 2,1±2,5 мкг/мл, желчи панкреатического протока – 1179±1271 мкг/мл, печени – 18±16 мкг/г и жировой ткани – 2,5–6,2 мкг/г. По данным исследования, концентрация цефтриаксона в подкожной клетчатке перекрывала МПК90 S. aureus, E. coli, K. pneumoniae и Proteus mirabilis. Концентрация в других тканях обеспечивала защиту от потенциальных возбудителей в 50–100% случаев. В результате создания высоких тканевых концентраций и длительного T1/2 отпадает необходимость в повторных введениях препарата при длительном вмешательстве. Усиленная по сравнению с ранними цефалоспоринами активность против грамотрицательных микроорганизмов обеспечивает более полную элиминацию.
   Хотя применение цефалоспоринов III поколения при АП ограничено стоимостью и относительно высоким потенциалом селекции энтеробактерий, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра, клинические преимущества цефтриаксона очевидны при вмешательстве на органах брюшной полости, в частности на толстой кишке и желчевыводящих путях. Наибольший опыт АТ цефалоспоринами III поколения накоплен J. Woodfield и соавт. [52]. Сравнивая эффективность цефтриаксона и цефотаксима, назначаемых, в том числе, в сочетании с метронидазолом при колоректальных операциях, авторы установили, что применение цефтриаксона обеспечивает снижение частоты стафилококковых ИОХВ. Преимущество цефтриаксона заключается и в более выраженном снижении частоты легочной инфекции и инфекций мочевыводящих путей (6% против 11%, p<0,02), а также прочих инфекционных осложнений (20% против 27%, p<0,05). В то же время более высокая активность препарата при профилактике поверхностной ИОХВ (8% против 12%, p<0,05) отмечалась исключительно у пациентов, перенесших аппендэктомию и не получавших метронидазол (6% против 18%, p<0,03). При исключении указанных случаев профилактическая эффективность препаратов была сопоставимой (8% против 10%). Это еще раз подтверждает возможность применения только цефтриаксона при интраабдоминальных вмешательствах при условии отсутствия повреждений толстой кишки. В случаях планируемого вскрытия толстой кишки АТ цефтриаксоном может проводиться только в сочетании с антианаэробным препаратом, предпочтительно метронидазолом.
   Это подтверждается данными U. Mittelkotter, включившего в анализ 800 сопоставимых пар [53]. Автор пришел к следующим выводам: 1) при плановых колоректальных резекциях добавление метронидазола к цефтриаксону, короткодействующим цефалоспоринам или пенициллинам широкого спектра действия сокращает количество ИОХВ; 2) наилучший эффект обеспечивает комбинация метронидазола с цефтриаксоном (9,4% против 19% и 20%). Все это позволяет рекомендовать настоящую комбинацию как наиболее успешную и обоснованную.
   Преимущества цефтриаксона при контаминированных вмешательствах подтверждены в метаанализе 43 исследований (13 482 случая АП) [54]. Относительный риск (ОР) ИОХВ в группе АТ цефтриаксоном при сравнении с другими цефалоспоринами уменьшился на 30% (ОР 0,7–0,74; 98,5% доверительный интервал от 0,55 до 0,89; p=0,0002). Подобные результаты могут вызывать недоумение, поскольку in vitro активность цефтриаксона в отношении S. aureus несколько ниже, чем цефалоспоринов II поколения. Объяснение наблюдаемого феномена заключается в сравнительно низкой частоте стафилококковых ИОХВ при контаминированных вмешательствах (20% против 50% при асептических вмешательствах). Вторая причина весьма прозаична и часто непреодолима без жесткого административного контроля. Она заключается в пропуске 2-й дозы короткоживущего препарата при длительных вмешательствах. Как показал W. Schweizer, частота подобной ошибки АП достигает 49% [55].
   Другая область, в которой АТ цефалоспоринами III поколения имеет преимущество, – это эндоскопическая гастростомия и холецистэктомия.
   Эндоскопическая гастростомия – процедура, сопровождающаяся высоким риском развития абдоминального сепсиса, эффективное предотвращение которого возможно при однократном предоперационном введении цефотаксима или цефтриаксона. В то же время продемонстрировано отсутствие защитного эффекта цефазолина [56–58].
   Холецистэктомия. АП показана при наличии факторов риска, к которым относят возраст более 60 лет, наличие конкрементов общего желчного протока, обструкцию пузырного протока и отключенный желчный пузырь, недавние эпизоды острого холецистита или операции на желчевыводящих путях [59–63]. При инфекции желчевыводящих путей используется АП амоксициллином/клавуланатом, цефазолином или цефтриаксоном. Последний в комбинации с метронидазолом (или клиндамицином) небезосновательно рассматривается в качестве стандартного средства профилактики и терапии хирургических инфекций билиарного тракта у лиц с высоким риском развития осложнений [64, 65]. О преимуществах его применения свидетельствует исследование W. Morris, сравнившего профилактическую эффективность цефтриаксона и цефокситина, вводимого троекратно. Исследование было выполнено у пациентов, перенесших оперативное вмешательство на желчном пузыре, желудке и двенадцатиперстной кишке. Его результаты свидетельствуют о достоверно меньшей частоте ИОХВ при проведении АП цефалоспорином III поколения (0% против 8%, p<0,05).
   Рассматривая вопросы АП при вмешательствах на желчевыводящих путях, нельзя обойти проблему эндоскопической холецистэктомии. Из-за особенностей патологии, по поводу которой выполняется вмешательство, риск послеоперационных инфекционных осложнений невелик, что делает проведение АП неоправданным. Исключение составляют случаи, когда сопутствующие состояния (нейтропения, сахарный диабет, кровопотеря с возмещением донорской кровью) способствуют развитию инфекции.
   Особого внимания заслуживает вопрос применения АБ при проникающих и непроникающих, но сопровождающихся повреждением целостности кишечной стенки травмах живота. В условиях невозможности выполнения своевременной диагностической лапароскопии или лечебной лапаротомии экстренная АП не только должна способствовать отсроченному развитию перитонита, но и является порой средством спасения жизни. В военно-полевых условиях требуется применение препаратов, обладающих широким спектром действия и длительным периодом полувыведения. Наиболее соответствует этому требованию цефтриаксон и эртапенем. Цефтриаксон при условии скорейшей эвакуации и хирургического лечения обеспечивает снижение риска гнойно-септических осложнений при повреждении толстой кишки от 24 до 4–5%. В рассматриваемой ситуации АП продолжается 48–72 ч, в ряде случаев переходя в АТ альтернативными препаратами. Обнадеживающими в плане возможности сокращения числа инфекционных осложнений при травмах живота выглядят данные проспективного Южно-Африканского исследования van Rensburg и соавт. [66]. Оценке подвергалась эффективность АП цефтриаксоном (роцефин) в комбинации с метронидазолом. В связи с большим потоком раненых введение препаратов осуществляли в среднем через 9,1 (1–126) ч после ранения или за 6,3 (0–39) ч до операции. Всего включено 290 пациентов (89% – колотая, 7% – огнестрельная, 4% – тупая травмы). Благодаря упреждающему введению цефтриаксона развитие ИОХВ отмечено в 1,4% (4/290) случаев, эпизодов же абдоминального сепсиса и летальных исходов, несмотря на отсроченное выполнение хирургической обработки, не наблюдалось. В то же время в исследовании, выполненном в Нигерии и посвященном огнестрельным повреждениям толстого кишечника, частота абдоминального сепсиса достигала 32%, ИОХВ – 57%; ассоциированная с повреждением кишечника летальность составила 22%. В данном наблюдении хирургическое вмешательство в 50% случаев было выполнено спустя 12 ч после ранения, а АП не проводили [67].
   Учитывая это, представляется обоснованным рассмотреть включение цефтриаксона в комплекты, предназначенные для оказания первой врачебной помощи, формируемые на период боевых действий, а также техногенных/природных катастроф.
   Единственным условием, которому необходимо следовать при выборе препарата, является его соответствие фармакопейным критериям. Этого положения, пока не имеющего достаточной клинико-экспериментальной поддержки, придерживаются многие эксперты. По их мнению, у пациентов в критическом состоянии используемые препараты должны быть самого высокого качества. Последствия наличия механических примесей, например стекла, могут носить как локальный, так и системный характер. К первым относится флебит. Но наиболее неблагоприятны системные эффекты, в частности респираторный дистресс-синдром взрослых и полиорганная недостаточность.
   На этом фоне отметим, что качество производства генериков не всегда позволяет достичь равномерности содержания активного вещества и чистоты, которая обеспечена производителем оригинальной формы. В качестве подтверждения можно привести исследование P. Lambert [68], касающееся сравнительного лабораторного анализа воспроизведенных форм цефтриаксона Статья доступна на страницах журнала "Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер." 2004; 6 (3): 260-72. В анализ не включены многие из присутствующих на отечественном рынке формы цефтриаксона, что не позволяет убедительно судить об их качестве.. Установлено, что наилучшими, хотя и не всегда сравнимыми с роцефином, характеристиками обладают производные европейских компаний. Лабораторный анализ генериков показал отсутствие стерильности в 4/34 случаях. Восемь препаратов содержали посторонние макрочастицы. В большинстве генериков количество микрочастиц превышало их содержание в роцефине на 1 или 2 порядка: в 18/34 – в 5 раз, в 11/34 – в 10 раз и более. Присутствие тиотриазинона – продукта деградации цефтриаксона, – не является критическим параметром, но свидетельствует о деградации лекарственного средства до истечения сроков годности. Во всех исследованных генерических препаратах его содержание превышало уровень роцефина. И наконец, содержание активного вещества в 33/34 случаях не достигло заявленного уровня. Последний факт, учитывая высокую степень связывания с белками, важен с точки зрения эффективности против микроорганизмов с пограничной МПК и, вероятно, у пациентов, требующих высоких тканевых доз препарата (тяжелый сепсис и септический шок).   

Заключение
   
Лечение перитонита – сложная проблема. С одной стороны, тяжелые формы заболевания требуют помимо хирургической санации и мероприятий органной поддержки максимально активной АТ. С другой – нетяжелые, внебольничные формы могут с успехом лечиться только оперативным вмешательством или, дополнительно, короткими курсами АТ с применением препаратов, не имеющих значимой антисинегнойной активности. Большинство интраабдоминальных инфекций, обусловленных B. fragilis, E. coli и другими энтеробактериями, поддается терапии ингибиторзащищенными пенициллинами, эртапенемом, цефоперазоном/сульбактамом, а также цефтриаксоном и ципрофлоксацином. Следует ожидать их эффективности как в виде монотерапии, так и в сочетании с метронидазолом. Применение комбинированной терапии, безусловно, показано при повреждении толстой кишки и назначении цефалоспоринов (не защищенных ингибитором бета-лактамаз) или фторхинолона (ципрофлоксацина и моксифлоксацина).
   В случае тяжелого абдоминального сепсиса и/или послеоперационного перитонита, особенно при неблагоприятной эпидемической ситуации, предшествующем лечении антибактериальными препаратами, в особенности цефалоспоринами III поколения (риск продукции бета-лактамаз расширенного спектра), предпочтение следует отдавать карбапенемам (меропенему). При эпидемиологической значимости в регионе/клинике P. aeruginosa, синтезирующих карбапенемазы, единственно правильной тактикой АТ является подбор препаратов на основании бактериологического тестирования и определения средств с наименьшим значением минимальной подавляющей концентрации.
   Следует помнить, что назначение неадекватной эмпирической АТ при тяжелой форме абдоминального сепсиса является фактором риска летального исхода. В такой ситуации, планируя АТ, следует помнить, что наибольшее число случаев неадекватной АТ и летальных исходов наблюдается при синегнойной инфекции [69], а ранняя, адекватная АТ снижает риск летального исхода. Следовательно, при тяжелой инфекции фактор эффективности и безопасности должен доминировать над фактором стоимости.
   Рассматривая вопросы профилактики ИОХВ, следует отметить, что ингибиторзащищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат) и цефазолин сохраняют лидирующие позиции. Применение цефтриаксона оправдано при длительных вмешательствах, резекции толстой кишки, а также при вмешательствах на желчевыводящих путях в группе пациентов, имеющих высокий риск ИОХВ (см. табл. 4).
   Применяемое в виде упреждающей терапии (или АП) использование цефтриаксона представляется логичным при проникающей травме живота. Подобной тактики следует придерживаться и при тупой травме, когда имеется вероятность повреждения полого органа. Несмотря на отсутствие доказательных клинических исследований, представляется, что подобная тактика показана при невозможности своевременной эвакуации, диагностики и оперативного лечения повреждений живота.

Литература
1. Anaya DA, Nathens AB. Risk factors for severe sepsis in secondary peritonitis. Surgical Infections 2003; 4(4): 335–62.
2. Гуманенко Е.К., Самохвалов И.М., Трусов А.А., Северин В.В. Принципы организации оказания хирургической помощи и особенности структуры санитарных потерь в контртеррористических операциях на Северном Кавказе. Военно-мед. жур. 2005; (1):4–13.
3. Watts DD, Fakhry SM. EAST Multi-Institutional Hollow Viscus Injury Research Group. Incidence of hollow viscus injury in blunt trauma: an analysis from 275,557 trauma admissions from the East multi-institutional trial. J Trauma 2003; 54(2): 289–94.
4. Шляпников С.А., Ефимова И.С. Вторичный и третичный перитонит: роль антибактериальной терапии в комплексном лечении. Антибиотики и химиотер. 2001; 46 (12):35–41.
5. Demetriades D, Lakhoo M, Pezikis A et al. Short-course antibiotic prophylaxis in penetrating abdominal injuries: ceftriaxone versus cefoxitin. Injury 1991; 22(1): 20–4.
6. Шалимов А. А., Шапошников В. И., Пинчук М. П. Острый перитонит. Киев: Наукова Думка, 1981.
7. Kubler A, Durek G, Zamirowska A, et al. Severe sepsis in Poland-results of internet surveillance of 1043 cases. Med Sci Monit 2004; 10(11): CR635–41.
8. Solomkin JS, Antibiotic resistance in postoperative infections. Crit Care Med 2001; 29: 97–9.
9. Solomkin JS, Reinhart HH, Dellinger EP,et al. Results of a randomized trial comparing sequential intravenous/oral treatment with ciprofloxacin plus metronidazole to imipenem/cilastatin for intra-abdominal infections. Ann Surg 1996; 223(3): 304–16.
10. Mosdell DM, Morris DM, Voltura A, et al. Antibiotic treatment for surgical peritonitis. Ann Surg 1991; 214: 550–2.
11. Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И., Бурневич С. З. Абдоминальный сепсис. Рус. мед. журн. 1998; 6(11): 697–706.
12. Roehrborn A, Thomas L, Potreck O, et al. The microbiology of postoperative peritonitis. Clin Infect Dis 2001; 33: 1513–9.
13. Bartlett JG. Intra-abdominal sepsis. Med Clin North Am 1995; 79: 599–617.
14. Bartlett JG. 2002 Pocket book of infectious disease therapy. 11th ed. Philadelphia (PA): Lippincott Williams and Wilkins; 2001.
15. Falagas ME, Barefoot L, Griffith J, Ruthazar R, Snydman DR. Risk factors leading to clinical failure in the treatment of intraabdominal or skin/soft tissue infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15: 913–21.
16. Krobot K, Yin D, Zhang Q et al. Effect of inappropriate initial empiric antibiotic therapy on outcome of patients with community-acquired intra-abdominal infections requiring surgery. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23(9): 682–7.
17. Fabian TC, Croce MA, Payne LW, et al. Duration of antibiotic therapy for penetrating abdominal trauma: a prospective trial. Surgery 1992; 112: 788–95.
18. Bozorgzadeh A, Pizzi WF, Barie PS et al. The duration of antibiotic administration in penetrating abdominal trauma. Am J Surg 1999; 177(2):125–31.
19. Schein M, Assalia A, Bachus H. Minimal antibiotic therapy after emergency abdominal surgery: a prospective study. Br J Surg 1994; 81(7): 989–91.
20. Andaker L, Hojer H, Kihlstrom E, Lindhagen J. Stratified duration of prophylactic antimicrobial treatment in emergency abdominal surgery. Metronidazole-fosfomycin vs. metronidazole-gentamicin in 381 patients. Acta Chir Scand 1987; 153(3): 185–92.
21. Johnson CC, Baldessare J, Levison ME. Peritonitis: update on pathophysiology, clinical manifestations, and management. Clin Infect Dis 1997; 24: 1035–47.
22. Nathens AB, Rotstein OD. Antimicrobial therapy for intra-abdominal infection. Am J Surg 1996; 172 Suppl 6A: S1–S6.
23. Sitges-Serra A, Guirao X, Diaz J et al. Prospective randomized trial of meropenem versus cefotaxime and metronidazole in the treatment of intraabdominal infections. Med Clin (Barc) 1998; 111(3): 88–91.
24. Wilson SE. Carbapenems: monotherapy in intraabdominal sepsis. Scand J Infect Dis 1995; 96 Suppl: 28–33.
25. Barie PS, Vogel SB, Dellinfer EP et al. Baumgartner TF. A randomized, double-blind clinical trial comparing cefepime plus metronidazole with imipenem-cilastatin in the treatment of complicated intra-abdominal infections. Arch Surg 1997; 132: 1294–302.
26. Solomkin JS, Reinhart HH, Dellinger EP et al. Results of a randomized trial comparing sequential intravenous/oral treatment with ciprofloxacin plus metronidazole to imipenem/cilastatin for intra-abdominal infections. Ann Surg 1996; 223(3): 304–16.
27. Starakis I, Karravias D, Asimakopoulos C et al. Results of a prospective, randomized, double blind comparison of the efficacy and the safety of sequential ciprofloxacin (intravenous/oral)+metronidazole (intravenous/oral) with ceftriaxone (intravenous)+metronidazole (intravenous/oral) for the treatment of intra-abdominal infections. Int J Antimicrob Agents 2002; 21(1): 49–57.
28. Stetsiouk OU, Galkin DV, Ryabkova EL, Kretchikova OI, Stratchounski LS et al. Antimicrobial susceptibility of bacteria causing complicated intra-abdominal infections. Clin Microbiol Infect 2003; 9(6). Abstr. P979.
29. Гельфанд Е.Б., Карабак Е.Б., Платова Е.C., Гельфанд Б.Р. Клиническое исследование тиментина (тикарциллин/клавуланат) при лечении абдоминальной хирургической инфекции. Антибиотики и химиотерапия. 2000; 45(3): 24–9.
30. GennО D, Menetrey A, Jacquet A et al. Is a less expensive broad-spectrum antibiotic less effective than a carbapenem for the treatment of secondary peritonitis? Clin Microbiol Infect 2001; 7 Suppl 1. Abstr. P411.
31. Solomkin JS, Mazuski JE, Baron EJ et al. Guidelines for the selection of anti-infective agents for complicated intra-abdominal infections. Clin Infect Dis 2003; 37: 997–1005.
32. Mariutin PV, Uchvatkin VG, Rybin EP et al. General and local antibiotic treatment with ceftriaxone of suppurative-septic diseases and complications. Anesteziol Reanimatol 1997; (3): 14–8.
33. Шляпников С.А., Ефимова И.С. Вторичный и третичный перитонит: роль антибактериальной терапии в комплексном лечении. Антибиотики и химиотер. 2001; 46 (12): 35–41.
34. Starakis I, Karravias D, Asimakopoulos C et al. Results of a prospective, randomized, double blind comparison of the efficacy and the safety of sequential ciprofloxacin (intravenous/oral)+metronidazole (intravenous/oral) with ceftriaxone (intravenous)+metronidazole (intravenous/oral) for the treatment of intra-abdominal infections. Int J Antimicrob Agents 2003; 21(1): 49–57.
35. Yellin AE, Hassett JM, Fernandez A et al. Ertapenem monotherapy versus combination therapy with ceftriaxone plus metronidazole for treatment of complicated intra-abdominal infections in adults. Int J Antimicrob Agents 2002; 20(3): 165–73.
36. Хачатрян Н. Н., Ионов С. А. Фармакоэкономические аспекты антибактериальной терапии и антибиотикопрофилактики острого холецистита. Фарматека. 2005; 4/5: 84–90.
37. Kiesslich R, Will D, Hahn M et al. Ceftriaxone versus levofloxacin for antibiotic therapy in patients with acute cholangitis. Z Gastroenterol 2003; 41: 5–10.
38. Bartlett JG. Intra-abdominal sepsis. Med Clin North Am 1995; 79(3): 599–617.
39. Bailey JA, Virgo KS et al. Aminoglycosides for intra-abdominal infection: equal to the challenge? Surg Infect (Larchmt) 2002; 3(4): 315–35.
40. Holzheimer RG, Dralle H. Antibiotic therapy in intraabdominal infections – a review on randomised clinical trials. Eur J Med Res 2001; 6: 277–91.
41. Dionigi R, Rovera F, Dionigi F et al. Risk factors in surgery. J Chemother 2001; 13(1): 6–11.
42. Cronquist AB, Jakob K, Lai L et al. Relationship between skin microbial counts and surgical site infections after neurosurgery. Clin Infect Dis 2001; 33(8): 1302–8.
43. Cuthbertson AM, McLeish AR, Penfold JC, Ross H. A comparison between single and double dose intravenous Timentin for the prophylaxis of wound infection in elective colorectal surgery. Dis Colon Rectum 1991; 34: 151–5.
44. Song F, Glenny AM. Antimicrobial prophylaxis in colorectal surgery: a systemic review of randomized controlled trials. Health Technol Assoc 1998; 2:1–110.
45. Gastinger I, Lippert H, Brandt U et al. Notwendigkeit einer antibiotikaprophylaxe bei laparascopischer und konventioneller cholezystektomie. Minim Invas Chir 1996; 5: 143–9.
46. Dietrich ES, Bieser U, Frank U, Schwarzer G, Daschner FD. Ceftriaxon versus other cefalosporins for perioperative antibiotic prophylaxis: a metaanalysis of 43 randomized controlled trials. Chemotherapy 2002; 48: 49–56.
47. Velmahos GC, Toutouzas KG, Sarkisyan G et al. Severe trauma is not an excuse for prolonged antibiotic prophylaxis. Arch Surg 2002; 137: 537–42.
48. Kirton OC, O'Neill PA, Kestner M, Tortella BJ. Perioperative antibiotic use in high-risk penetrating hollow viscus injury: a prospective randomized, double-blind, placebo-control trial of 24 hours versus 5 days. J Trauma 2000; 49(5): 822–2.
49. Li ZL, Tong SX, Yu BM, Tang WS, et al. Single-dose ceftriaxone versus multiple-dose cefuroxime for prophylaxis of surgical site infection. Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 2003; 41(5): 372–4.
50. Leone M, Albanese J, Tod M et al. Ceftriaxone (1 g intravenously) penetration into abdominal tissues when administered as antibiotic prophylaxis during nephrectomy. J Chemother 2003; 15(2): 139–42.
51. Martin C, Cottin A, Francois-Godfroy N et al. Concentrations of prophylactic ceftriaxone in abdominal tissues during pancreatic surgery. J Antimicrob Chemother 1997; 40(3): 445–8.
52. Woodfield JC, Van Rij AM, Pettigrew RA et al. A comparison of the prophylactic efficacy of ceftriaxone and cefotaxime in abdominal surgery.Am J Surg 2003; 185(1): 45–9.
53. Mittelkotter U. Antimicrobial prophylaxis for abdominal surgery: is there a need for metronidazole? J Chemother 2001; 13 Spec № 1(1): 27–34.
54. Dietrich ES, Bieser U, Frank U et al. Ceftriaxon versus other cefalosporins for perioperative antibiotic prophylaxis: a metaanalysis of 43 randomized controlled trials. Chemother 2002; 48: 49–56.
55. Schweizer W, Striffler H, Ludi D, Froscher R. ‘Single-short’-prophylaxe in the abdominalchirurgie: antibiotica mit langer halbwertzeit (ceftriaxon, ornidazol) versus antibiotica mit mit kurzer halbwertzeit (cefazolin, metronidazol, clindamycin). Helv Chir Acta 193; 60: 483–8.
56. Dormann AJ, Wigginhaus B, Risius H et al. A single dose of ceftriaxone administered 30 minutes before percutaneous endoscopic gastrostomy significantly reduced local and systemic infective complications. Am J Gastroenterol 1999; 94: 3220–4.
57. Dormann AJ, Wigginhaus B, Risius H et al. Antibiotic prophylaxis in percutaneous endoscopic gastrostomy (PEG) – results from a prospective randomized multicenter trial. Z Gastroenterol 2000; 38(3): 229–34.
58. Sturgis TM, Yancy W, Cole JC et al. Antibiotic prophylaxis in percutaneous endoscopic gastrostomy. Am J Gastroenterol 1996; 91: 2301–4.
59. ASHP Commission on Therapeutics. ASHP therapeutic guidelines on antimicrobial prophylaxis in surgery. Clin Pharm 1992;11:483–513.
60. Kaiser AB. Antimicrobial prophylaxis in surgery. N Engl J Med 1986; 315: 1129–38.
61. Nichols RL. Postoperative infections and antimicrobial prophylaxis. In: Mandell GL, Douglas RG Jr, Bennett J.E., editors. Principles and practice of infectious diseases. 2nd Ed. New York: John Wiley; 1985. p.1637–44.
62. Meakins JL. Prophylactic antibiotics. In: Wilmore D.W., Brennan MF, Harken AH, Holcroft JW, Meakins JL, editors. American College of Surgeons: care of the surgical patient. Vol 2. New York: Scientific American Medicine; 1991. p.1–10.
63. Page CP, Bohnen JM, Fletcher JR, McManus AT, Solomkin JS, Wittmann DH. Antimicrobial prophylaxis for surgical wounds: guidelines for clinical care. Arch Surg 1993: 128: 79–88.
64. Colizza S, Rossi S. Antibiotic prophylaxis and treatment of surgical abdominal sepsis. J Chemother 2001; 13(1): 193–201.
65. El Mufti MB, Rakas FS, Glessa A. Ceftriaxon versus clavulanate-potentiated amoxicillin for prophylaxis against post-operative sepsis in biliary surgery: a prospective randomized study in 200 patients. Curr Med Res Opin 1989; 11:134_7.
66. Van Rensburg LC, Warren B, Warren V, Muller R. Ceftriaxone (Rocephin) in abdominal trauma. J Trauma 1991; 31(11): 1490–4.
67. Adesanya AA, Ekanem EE. A ten-year study of penetrating injuries of the colon. Dis Colon Rectum 2004; 47(12): 2169–77.
68. Lambert PA, Conway BR. Pharmaceutical quality of ceftriaxone generic drug products compared with Rocfin. J Chemother 2003; 15: 357–68.
69. Osmon S, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. Hospital mortality for patients with bacteremia due to Staphylococcus aureus or Pseudomonas aeruginosa. Chest 2004; 125: 607–16.



В начало
/media/surgery/05_01/37.shtml :: Wednesday, 03-Aug-2005 22:58:38 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster