Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ХИРУРГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 07/N 2/2005 ИНФЕКЦИИ В ХИРУРГИИ

Применение фторхинолонов: проблемы резистентности


В.Б.Белобородов

Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

Введение. Применение антибиотиков является важнейшим компонентом лечения бактериальных инфекций. Антибиотики появились в клинической практике в середине 40-х годов XX века, и первыми ее представителями оказались b-лактамные антибиотики. История появления хинолоновых препаратов (налидиксовая кислота) составляет не многим более 40 лет. Как и все антибактериальные препараты, хинолоны переживали периоды бурного роста и даже переоценки их клинической значимости. В настоящее время пристальное внимание к препаратам этой группы связано, во-первых, с появлением значительного количества новых препаратов, характеризующихся расширением спектра активности (стрептококки, стафилококки, анаэробы), во-вторых, с ростом резистентности нозокомиальной флоры. Именно второй проблеме и ее клиническому значению посвящается настоящая статья.   
   История и механизм действия. Первый хинолон, налидиксовая кислота, появился в 60-е годы XX века. Первый фторированный хинолон (норфлоксацин) начали применять в клинических условиях в 1986 г. В конце 80-х и начале 90-х годов появляется сразу несколько новых препаратов: ципрофлоксацин (1987 г.), офлоксацин (1991 г.), эноксацин (1992 г.), ломефлоксацин (1992 г.), темафлоксацин (1992 г., снят с производства через несколько месяцев). Только через 5 лет появились в клинической практике левофлоксацин и спарфлоксацин (1997 г.). Тровафлоксацин и грепафлоксацин (в настоящее время не применяются) появились в 1998 г. Гатифлоксацин и моксифлоксацин начали применяться в конце 1999 г. Разработка клинафлоксацина была вскоре остановлена, а гемифлоксацин был разрешен к клиническому применению в 2000 г. и до настоящего времени интенсивно исследуется. Таким образом, фторхинолоны (ФХ) являются быстро развивающейся группой антибактериальных препаратов.   
   Спектр активности. Широкий спектр антимикробной активности ФХ позволяет применять их в режиме монотерапии по различным показаниям: инфекциям дыхательных путей, мочевыводящей системы, кожи и мягких тканей. Ранние ФХ имели высокую, но ограниченную по спектру активность в отношении грамотрицательной флоры, особенно Enterobacteriaceae. Поздние ФХ также активны в отношении грамотрицательных микроорганизмов, но обладают большей активностью в отношении грамположительных и атипичных бактерий. До настоящего времени ципрофлоксацин среди всех ФХ остается наиболее активным препаратом в отношении Pseudomonas.
   Поздние фторхинолоны (левофлоксацин, спарфлоксацин, тровафлоксацин) применяются в клинической практике с 1997 г. Они обладают более высокой активностью в отношении грамположительных кокков, в том числе S. pneumoniae и чувствительных к метициллину S. aureus (MSSA), активность в отношении резистентных к метициллину S. aureus (MRSA) несколько ниже. Активность в отношении микобактерий (туберкулезные и нетуберкулезные) также существенно варьирует: спарфлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин, ципрофлоксацин и офлоксацин имеют наиболее высокую активность. Атипичные бактерии (Chlamydia, Legionella, Mycoplasma) – возбудители инфекций дыхательных путей, имеют высокую чувствительность к поздним ФХ. Однако Legionella имеет высокую чувствительность к ранним фторхинолонам. Тровафлоксацин, клинафлоксацин и моксифлоксацин имеют клинически значимую активность в отношении анаэробов [1].   
   Фармакология. ФХ существенно различаются по своим фармакокинетическим и фармакодинамическим параметрам [2, 3]. В целом все ФХ обладают высокой биодоступностью: при приеме внутрь она варьирует от 70% у ципрофлоксацина и грепафлоксацина до 98–99% у гати-
   флоксацина и левофлоксацина. Высокая биодоступность при приме внутрь позволяет эффективно продолжать лечение после предшествующего парентерального их введения, что расширяет возможности лечения госпитализированных и амбулаторных пациентов. Концентрация ФХ в сыворотке составляет от 1,5 мг/л у грепафлоксацина и 1,6 мг/л у спарфлоксацина до 5,9 мг/л у левофлоксацина. Период полувыведения поздних ФХ оказался достаточным для применения их 1 раз в сутки. Связывание с белком составляет от 20–25% (гатифлоксацин, левофлоксацин) до 70% (тровафлоксацин). Пути экскреции ФХ бывают различными: левофлоксацин и гатифлоксацин выводятся почками, другие – преимущественно печенью.
   Цели для ФХ в бактериальных клетках. ДНК-гираза и топоизомераза IV необходимы для репликации бактериальных ДНК. ДНК-гираза является единственным ферментом, который вызывает отрицательную суперспирализацию ДНК – обязательный этап, предшествующий репликации. Топоизомераза IV запускает декатинацию ДНК, механизм, с помощью которого две дочерние хромосомы разделяются после удвоения бактериальной хромосомы. И ДНК-гираза, и топоизомераза IV состоят из двух типов субъединиц: GyrA и GyrB, ParC и ParE. GyrA структурно сходна с ParC, GyrB подобна ParE.
   Показано, что снижение связывания норфлоксацина с белком GyrA в результате мутации приводит к резистентности [4]. В результате замены одной аминокислоты в определенной области ДНК происходят изменение кристаллической структуры субъединицы GyrA и снижение связывания примерно в 60 раз [5]. Предполагается, что подобные изменения нарушают связывание топоизомеразы IV.
   Наличие двух целевых ферментов для ФХ создает условия для возможности появления резистентности нескольких видов. Резистентность к ФХ определяется двумя параметрами: величиной мутационного эффекта на первичный целевой фермент и уровнем чувствительности вторичного целевого фермента. Степень резистентности в результате мутации первичной цели определяется более чувствительным ферментом (см. рисунок). Как показано на рисунке, топоизомераза IV является более чувствительной, чем ДНК-гираза, к гипотетическому ФХ. Этот механизм наблюдается у большинства хинолонов в отношении грамположительных бактерий. Если мутация происходит в топоизомеразе IV (первичная цель), минимальная подавляющая концентрация (МПК) увеличивается выше, чем при мутации ДНК-гиразы. МПК микроба увеличивается на тот же уровень, на который изменяется МПК ДНК-гиразы, уровень которой в большей степени влияет на величину МПК в целом. Однако у ФХ с высокой и одинаковой активностью в отношении обоих ферментов может быть более низкий риск селекции резистентности, так как необходимы обе конкурентные мутации для возникновения резистентности в результате механизма изменения цели.
   Вторым механизмом резистентности к ФХ является изменение проницаемости микробной клетки. Проницаемость препарата может снижаться при уменьшении попадания антибиотика внутрь клетки в результате изменения структуры диффузионных пориновых каналов или с помощью целенаправленного удаления препарата из микробной клетки с помощью специальных насосов – активного эффлюкса. Внешняя оболочка грамотрицательных бактерий содержит пориновые каналы, через которые происходит попадание антибиотика через цитоплазматическую мембрану. Изменение размера, структуры и функции поринов может ограничить достижение целей в бактериальной клетке. Системы эффлюксных насосов для многих антибиотиков обнаружены в цитоплазматической мембране грамположительных и грамотрицательных бактерий; обычно функцией этих насосов является удаление токсинов из бактериальной клетки. Естественные субстраты для насосов неизвестны, но ФХ и другие антибиотики могут быть непредвиденными субстратами. Из-за различной аффинности к субстратам ФХ различаются по степени активности выведения с помощью насосов. Например, высокая экспрессия эффлюксного насоса NorA у S.aureus приводит к 32-кратному увеличению МПК норфлоксацина и только к 8-кратному увеличению МПК ципрофлоксацина или 4-кратному увеличению МПК офлоксацина [1]. Некоторые препараты способны подавлять активность эффлюксных насосов. Введение резерпина в чашки с колониями S. aureus снижает частоту возникновения резистентных мутантов в отношении норфлоксацина, но не предотвращает их появление [7]. У диких штаммов бактерий минимальная экспрессия эффлюксных насосов для многих антибиотиков может снизить активность препаратов, а сниженная активность увеличивает вероятность резистентности. Резистентность, связанная с эффлюксом, важна для норфлоксацина, который является готовым субстратом, но не важна для спарфлоксацина, который плохо удаляется с помощью этого механизма [8]. В целом условиями риска развития резистентности бактерий к ФХ являются: мутации ДНК-гиразы и топоизомеразы IV и вероятность препарата быть субстратом для эффлюксного насоса.   

Клиническое значение резистентности
   
Резистентность к ФХ является только одним из проявлений проблемы полирезистентности. В прошлом резистентность микроорганизмов к возбудителям инфекций человека была актуальна только для отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), в которых антибиотики применялись наиболее часто и концентрировались пациенты с нарушением анатомических и иммунных барьеров. В настоящее время резистентные микроорганизмы выявляются везде, где лечатся пациенты: в различных отделениях стационаров, домах инвалидов и даже выделяются от амбулаторных больных. Резистентные микробы можно выделить даже у пациентов, которые никогда не были госпитализированы.
   Проблемными микроорганизмами являются резистентные к метициллину (или оксациллину) S. aureus и S. epidermidis (MRSA и MRSE); S. aureus с промежуточной резистентностью или резистентные к гликопептидам; S. pneumoniae, резистентные к пенициллину; энтерококки, резистентные к ванкомицину; полирезистентные грамотрицательные бактерии; Neisseria gonorrhoeae. Существенно чаще стала регистрироваться резистентность у Neisseria meningitidis (пока не имеющая клинического значения), Salmonella spp., Helicobacter spp., Listeria spp., Bacteroides spp., стрептококков группы A и зеленящих стрептококков. Такие же тенденции отмечаются у вирусов (рост резистентности к противовирусной терапии у ВИЧ-инфицированных, пациентов с инфекциями, вызванными цитомегаловирусами, вирусами герпеса типов 1 и 2) и грибов (Candida, Aspergillus и Cryptococcus). Проблемой становится туберкулез, вызванный полирезистентными микобактериями.
   Частота инфекций, вызванных MRSE, в ОРИТ достигает 80%, а в общих отделениях – 40%, при внебольничных инфекциях – 36%. Около 40% возбудителей в ОРИТ – резистентны к метициллину S. aureus, в общих отделениях – 32%, вне больниц – 15%. Количество штаммов Pseudomonas, резистентных к имипенему, составляет от 4 до 18% в зависимости от профиля отделений. Резистентность Enterococcus и Enterobacter существенно увеличивается у пациентов с внебольничными инфекциями, которые госпитализируются в профильные отделения и ОРИТ [9].
   Увеличение резистентности нозокомиальной флоры связано с несколькими факторами:
   • чрезмерным применением антибиотиков у госпитализированных и амбулаторных пациентов, особенно в педиатрической и гериатрической практике;
   • высокой частотой применения ФХ, тетрациклинов и гликопептидов в сельском хозяйстве, животноводстве, ветеринарной практике, биологии моря;
   • высоким риском инфекционных осложнений при применении новых дорогостоящих имплантатов у кардиохирургических и ортопедических пациентов и необходимостью применения антибиотиков с профилактической целью;
   • давлением на врачей, оказываемым пациентами, администрацией, юридическими и политическими обстоятельствами.
   Кроме того, интенсификация лечения, направленная на ранний перевод в общие отделения, выписку на амбулаторное лечение, приводит к тому, что возбудители инфекций или колонизирующая флора остаются у пациентов после выписки из стационара. Переход на пероральный прием антибиотиков и замена одного класса антибиотиков на другие также могут приводить к развитию резистентности. Использование централизованных микробиологических лабораторий снижает материальные затраты, но ограничивает эффективность этой службы по мониторингу резистентности.
   Резистентность возрастает в соответствии со сложностью лечения. Необходимость применения комбинированных режимов лечения может приводить к лекарственной непереносимости, тяжелым осложнениям и дополнительным затратам, связанным с их лечением. Инфекции, вызванные резистентной флорой, ухудшают результаты лечения, увеличивают в 3 раза летальность при инфекциях, вызванных резистентной флорой, удлиняют госпитализацию и увеличивают стоимость лечения [10].
   Развитие резистентности к ФХ связано с 3 основными факторами: 1) относительно низкой дозировкой препарата при лечении инфекций, вызванных возбудителями с высоким уровнем МПК, близким к максимально достижимым в сыворотке или инфицированных тканях; 2) чрезмерным применением препаратов, которые способны стимулировать мутации, направленные на увеличение резистентности; 3) неготовность лабораторий к выявлению и распознаванию характера изменений, влияющих на чувствительность к антибактериальным препаратам [11]. По крайней мере два из этих факторов приводят к появлению полирезистентных бактерий в ОРИТ: низкая дозировка, соответствующая действующим рекомендациям по применению ципрофлоксацина и офлоксацина, которые были разработаны в период клинического внедрения препаратов; необоснованным расширением показаний к применению ФХ, так как около 56% пациентов получали их в ОРИТ.
   Имеются данные о достоверной связи между применением ФХ и увеличеним выявления MRSA [43–47]. Это объясняется селективным давлением ФХ, "вымыванием" чувствительной флоры и замещением ее резистентной. При исследовании in vitro было показано, что ФХ способны оказывать влияние на резистентность к оксациллину с помощью селективного ингибирования или элиминации более чувствительной субпопуляции различных по резистентности S. aureus. Выжившая популяция микробов оказывалась более резистентной и к оксациллину, и к ФХ. Применение субъингибиторных доз ципрофлоксацина приводило к увеличению экспрессии у S. aureus белков, связывающих фибронектин, усилению адгезии микробов, удлинению носительства [12]. Было показано, что быстрое появление резистентных к метициллину возбудителей у здоровых лиц, получавших ципрофлоксацин, было связано с увеличением концентрации препарата в отделяемом потовых желез. Был сделан вывод, что быстрое развитие резистентности к ципрофлоксацину является результатом экскреции препарата с потом, что может приводить не только к возрастанию количества резистентных к оксациллину S. epidermidis, но, вероятно, и других бактерий, колонизующих кожу.

Пошаговое возрастание резистентности к ФХ:
роль различной чувствительности целевых ферментов.


   Отмечается увеличение количества грамотрицательных бактерий – продуцентов b-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) и связанной с этим механизмом резистентности. Имеется много исследований, указывающих на то, что применение b-лактамных антибиотиков, имеющих в своем составе оксиаминогруппу, является важным фактором риска развития колонизации и инфекции, вызванной продуцентами БЛРС [13, 14]. Показано, что применение ФХ также является фактором риска вспышек и эндемий инфекций, вызванных энтеробактериями, продуцентами БЛРС [15–17]. В других исследованиях, наоборот, было показано, что ФХ обладают протективным эффектом в отношении развития резистентности грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам [18–20]. Однако эти исследования имели ретроспективный характер. Недавно было показано, что применение ФХ может быть связано с полирезистентностью P. aeruginosa и A. baumannii [21–23]. В одном исследовании обнаружено, что применение ФХ сопровождается тенденцией к более высокой частоте выделения P. aeruginosa и отсутствием увеличения выделения A.baumannii. Однако эти результаты получены в отдельных исследованиях и были выполнены на небольшом клиническом материале.
   Данные программы MYSTIC указывают на то, что в США резистентностью к ципрофлоксацину наиболее часто обладают возбудители нозокомиальных инфекций. Причем уровень резистентности таков, что ФХ не должны применяться в режиме эмпирической монотерапии тяжелых инфекций или заменять аминогликозиды в режимах комбинированной терапии [24]. Поэтому некоторые эксперты рекомендовали ограничить применение этих антибиотиков [24, 25]. К тому же особенности фармакокинетики и фармакодинамики ФХ должны учитываться при разработке больничных формуляров у пациентов различных групп, что приведет к увеличению дозировок ФХ при лечении тяжелых инфекций. Выбор препаратов с оптимальными фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками могут снизить риск развития резистентности [26].
   Исследования in vitro показывают, что применение новых ФХ (гатифлоксацин, моксифлоксацин) может приводить к снижению вероятности возникновения мутаций. Это связано с двумя факторами: 1) третья генерация ФХ не удаляется с помощью эффлюкса; 2) единичные мутации в ДНК-гиразе и ДНК-топоизомеразе IV обычно больше снижают эффективность ФХ I–II поколения и в меньшей степени – III поколения [26]. Однако таких данных недостаточно и требуются дальнейшие клинические исследования по влиянию ФХ II и III поколений на появление полирезистентной флоры.
   Рост полирезистентности флоры может быть связан с продолжительным применением антибиотиков, поэтому сокращение продолжительности их применения должно быть одним из методов профилактики развития резистентности [27, 28]. В недавнем рандомизированном исследовании проведено сравнение 8- и 15-суточного применения адекватной антибактериальной терапии у пациентов с пневмонией, связанной с проведением искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Летальность и частота рецидивов оказались одинаковыми в обеих группах. Более частое выделение полирезистентной флоры наблюдалось в подгруппе, которая получала более продолжительную антибактериальную терапию [27]. В другом рандомизированном клиническом исследовании проведено сравнение быстрой отмены антибиотиков с обычной продолжительностью их применения у пациентов с подозрением на наличие нозокомиальной пневмонии, связанной с ИВЛ. В этом исследовании также не было выявлено различий в летальности, продолжительности лечения в ОРИТ и стационарного лечения в целом. Несмотря на то что продолжительность применения антибиотиков была достоверно меньше в группе с быстрой отменой препарата, развитие повторных эпизодов пневмонии, связанной с ИВЛ, было одинаковым в обеих группах. Эти данные указывают на то, что продолжительность эмпирического применения антибиотиков у данной группы пациентов может быть существенно сокращена без снижения безопасности пациентов [29].
   Имеются исследования, указывающие на то, что применение ФХ является фактором риска колонизации и возникновения инфекций, вызванных полимикробной флорой. В ранее проведенных исследованиях уже отмечалось, что ФХ были фактором риска колонизации и инфекции резистентных к метициллину S. aureus, резистентных P. aeruginosa, A. baumannii и энтеробактерий. В недавно опубликованном метаанализе также приведены данные, подтверждающие наличие сходных факторов риска инфекций и колонизации полирезистентными бактериями [30]. Несмотря на то что абсолютный показатель летальности пациентов с инфекциями, вызванными полирезистентными бактериями, был несколько выше летальности пациентов с инфекциями, вызванными такими же бактериями, чувствительными к антибиотикам, достоверных различий получено не было. Объяснением этому может быть наличие других конкурирующих факторов, определяющих прогноз заболевания. Еще в одном исследовании не было обнаружено атрибутивной летальности, связанной с развитием нозокомиальных инфекций, что является подтверждением того, что эти инфекции наблюдаются у тяжелобольных пациентов, летальный исход которых может быть связан или не связан с инфекциями [31, 32].
   Очень важными являются данные, полученные при изучении флоры, выделенной из нормально стерильных локусов, например из крови. Рост резистентности энтеробактеров и клебсиелл при ангиогенных инфекциях может быть объяснен несколькими факторами. Наиболее важным является то, что Enterobacter и Klebsiella spp. – это типичные представители госпитальной флоры, а E. coli чаще оказывается возбудителем внебольничных инфекций. Так, E. coli была причиной 23% всех бактериемий, связанных с внебольничными инфекциями, и только 13% составили нозокомиальные бактериемии [33]. Несмотря на то что ФХ чаще применяются во внебольничной практике, тем не менее они достаточно часто применяются в стационарах и оказывают селективное давление на госпитальную флору. Кроме того, инфекции, вызванные Klebsiella и Enterobacter, часто носят клональный характер (один резистентный штамм распространяется в больнице и вызывает инфекции у многих пациентов) в отличие от E. coli [33]. Вспышки инфекций, вызванных распространением клональных штаммов, служат объяснением того, почему в разных больницах имеется разный уровень резистентности флоры. Кроме того, локализация таких вспышек требует не изменения политики применения антибиотиков, а более строгих мер контроля инфекций в стационаре, которые могут способствовать ограничению распространения данной флоры и угасанию вспышки инфекций. Бактериемии, вызванные E. coli, резистентными к ФХ, могут быть или не быть клональными даже в том случае, если в одном отделении наблюдается несколько случаев инфекции, вызванной данным возбудителем [34, 35]. Лаборатории, в которых наиболее часто выявляются резистентные Enterobacter и Klebsiella spp., в основном обслуживают крупные клинические больницы, в которых профилактическое применение ФХ в гематологических отделениях приводит к снижению частоты возникновения бактериемии у пациентов с нейтропенией [36], однако все больше бактериемий вызывается штаммами, резистентными к ФХ [37, 38].
   На материале 10-летнего изучения возбудителей бактериемий в Европе и роли ФХ были сделаны следующие заключения [2]. Во-первых, снижение количества назначений ФХ во внебольничной среде не оказало существенного влияния на тенденцию роста резистентности E. coli, при этом большинство бактериемий, вызванных E. coli, было обусловлено внебольничными штаммами. Во-вторых, увеличение применения ФХ в стационаре не привело к соответствующему росту резистентности Klebsiella и Enterobacter spp. В-третьих, частота бактериемий, вызванных резистентными E. coli, у детей 1–14 лет оказалась такой же (или даже выше) по сравнению с более старшими пациентами, хотя детям ФХ никогда не назначались. Эти данные указывают на более сложные взаимоотношения между применением антибиотиков и резистентностью по сравнению с теми представлениями, которые сложились в настоящее время. Эти данные требуют более глубокого клинического осмысления и проведения дальнейших исследований.
   Динамика распространения резистентности среди штаммов P. mirabilis, вызывавших бактериемию в США и Великобритании, оказалась одинаковой. При этом потребление антибиотика в США было существенно более высоким, чем в Великобритании, что также указывает на отсутствие прямой зависимости между потреблением антибиотика и ростом резистентности. Характер и частота резистентности (штаммы с промежуточной резистентностью относили к резистентным) возбудителей бактериемии в 250 больницах США в 1996 и 1999 гг. оказались следующими: E. coli – 1,8 и 4,3%; Klebsiella spp. – 7,1 и 6,7%; Enterobacter spp. – 6,6 и 6,5%; P. mirabilis – 5,7 и 12,7%. Существенно более высокий уровень наблюдался в Испании – 17% штаммов E. coli, выделенных от пациентов с внебольничными инфекциями, были резистентными к ФХ [39], в Индии до 50% госпитальных штаммов E. coli оказались резистентными [40].
   В Европе были получены данные, указывающие на то, что высокая частота выделения резистентных E. coli из крови может отражать высокую частоту носительства этих микроорганизмов в результате потребления контаминированных пищевых продуктов. Например, в Испании резистентные к ФХ E. coli были обнаружены в испражнениях у 90% кур, и такая же частота выделения с фекалиями резистентных E. coli была выявлена у взрослых и детей. Получение резистентных E. coli с продуктами питания может служить объяснением, почему резистентные E. coli были выделены во всех возрастных группах, даже в тех (дети), у которых ФХ не применялись и не могли оказывать селективного давления.
   Современные исследования чувствительности внебольничной и нозокомиальной флоры указывают на то, что ципрофлоксацин остается одним из наиболее активных антибиотиков, однако отмечено медленное накопление резистентности среди Enterobacteriaceae, которое относится не только к нему, но и ко всему классу ФХ. В целом эта резистентность может быть преодолена, если появится возможность ингибирования эффлюксных насосов – механизма, в основном определяющего резистентность [41, 42]. Однако работа в этом направлении может занять несколько лет. Поэтому правильное применение ФХ у людей и животных вместе с профилактикой распространения резистентных штаммов от человека к человеку является важной и реальной задачей современной медицины.   

Заключение
   
Имеется несколько путей уменьшения селективного давления на бактерий с целью снижения развития и распространения резистентности к ФХ. Применение ФХ только по тем показаниям, по которым они действительно эффективны, снижает селективное давление. Адекватное дозирование особенно важно для ограничения селекции, вызванной мутациями. Комбинированные режимы антибактериальной терапии, включающие другие антибиотики или специальные ингибиторы механизмов резистентности (например, эффлюксные насосы), могут удлинить продолжительность жизни ФХ. Наконец, разработка новых ФХ, активных в отношении целевых ферментов с повышенным терапевтическим индексом, будет способствовать максимально продолжительному применению этих препаратов.

Литература
1. Bruinsma N, Stobberingh E, de Smet P et al. Antibiotic use and the prevalence of antibiotic resistance in bacteria from healthy volunteers in the Dutch community. Infection 2003; 31: 9–14.
2. Livermore DM, James D, Reacher M. et al. Trends in fluoroquinolone (ciprofloxacin) resistance in Enterobacteriaceae from bacteremias, England and Wales, 1990–1999. Emerg Infect Dis 2002; 8: 473-8.
3. Zervos MJ, Hershberger E, Nicolau DP et al. Relationship between fluoroquinolone use and changes in susceptibility to fluoroquinolones of selected pathogens in 10 United States teaching hospitals, 1991–2000. Clin Infect Dis 2003; 37: 1643–8.
4. Willmott CJ, Maxwell A. A single point mutation in the DNA gyrase A protein greatly reduces binding of fluoroquinolones to the gyrase-DNA complex. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 126–7.
5. Morais Cabral JH, Jackson AP, Smith CV et al. Crystal structure of the breakage-reunion domain of DNA gyrase. Nature 1997; 388: 903–6.
6. Ng EY, Trucksis M, Hooper DC. Quinolone resistance mediated by NorA: physiologic characterization and relationship to flqB, a quinolone resistance locus on the Staphylococcus aureus chromosome. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 1345–55.
7. Markham PN, Neyfakh AA. Inhibition of the multidrug transporter NorA prevents emergence of norfloxacin resistance in Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 2673–4.
8. Yoshida H, Bogaki M, Nakamura S et al. Nucleotide sequence and characterization of the Staphylococcus aureus NorA gene, which confers resistance to quinolones. J Bacteriol 1990; 172: 6942–9.
9. Archibald L, Phillips L, Monnet D et al. Antimicrobial resistance in isolates from inpatients and outpatients in the United States: increasing imporpatients and outpatients in the United States: increasing importance of the intensive care unit. Clin Infect Dis 1997; 24: 211–5.
10. Carmeli Y, Troillet N, Karchmer AW, Samore MH. Health and economic outcomes of antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa. Arch Intern Med 1999; 159: 1127–32.
11. Scheld WM. Maintaining fluoroquinolone class efficacy: Review of influencing factors. Emerg Infect Dis 2003; 9: 1–9.
12. Bisognano C, Vaudaux P, Rohner P et al. Induction of fibronectin-binding proteins and increased adhesion of quinolone-resistant Staphylococcus aureus by subinhibitory levels of ciprofloxacin. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 1428–37.
13. Rupp ME, Fey PD. Extended spectrum beta-lactamase (ESBL)-producing Enterobacteriaceae: Considerations for diagnosis, prevention and drug treatment. Drugs 2003; 63: 353–65.
14. Paterson DL, Ko WC, Von Gottberg A et al. International prospective study of Klebsiella pneumoniae bacteremia: Implications of extended-spectrum beta-lactamase production in nosocomial infections. Ann Intern Med 2004; 140: 26–32.
15. Paterson DL, Mulazimoglu L, Casellas JM et al. Epidemiology of ciprofloxacin resistance and its relationship to extended-spectrum beta-lactamase production in Klebsiella pneumoniae isolates causing bacteremia. Clin Infect Dis 2000; 30: 473–8.
16. De Champs C, Rouby D, Guelon D et al. A case-control study of an outbreak of infections caused by Klebsiella pneumoniae strains producing CTX-1 (TEM-3) beta-lactamase. J Hosp Infect 1991; 18: 5–13.
17. Wiener J, Quinn JP, Bradford PA et al. Multiple antibiotic-resistant Klebsiella and Escherichia coli in nursing homes. JAMA 1999; 281: 517–23.
18. Schwaber MJ. Fluoroquinolones protective against cephalosporin resistance in Gram-negative nosocomial pathogens. Emerg Infect Dis 2004; 10: 94–9.
19. Schwaber MJ, Graham CS, Sands BE et al. Treatment with a broad-spectrum cephalosporin versus piperacillin-tazobactam and the risk for isolation of broad-spectrum cephalosporin-resistant Enterobacter species. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 1882–6.
20. Kaye KS, Cosgrove S, Harris A et al. Risk factors for emergence of resistance to broad-spectrum cephalosporins among Enterobacter spp. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 2628–30.
21. Paramythiotou E, Lucet JC, Timsit JF et al. Acquisition of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa in patients in intensive care units: Role of antibiotics with antipseudomonal activity. Clin Infect Dis 2004; 38: 670–7.
22. Trouillet JL, Vuagnat A, Combes A et al. Pseudomonas aeruginosa ventilator-associated pneumonia: Comparison of episodes due to piperacillin-resistant versus piperacillin-susceptible organisms. Clin Infect Dis 2002; 34: 1047–54.
23. Villers D, Espaze E, Coste-Burel M et al. Nosocomial Acinetobacter baumannii infections: Microbiological and clinical epidemiology. Ann Intern Med 1998; 129: 182–9.
24. Jones RN, Pfaller MA. Ciprofloxacin as broad-spectrum empiric therapy-Are fluoroquinolones still viable monotherapeutic agents compared with beta-lactams: Data from the MYSTIC Program (US)? Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 42: 213–5.
25. Neuhauser MM, Weinstein RA, Rydman R et al. Antibiotic resistance among gram-negative bacilli in US intensive care units: Implications for fluoroquinolone use. JAMA 2003; 289: 885–8.
26. Scheld WM. Maintaining fluoroquinolone class efficacy: Review of influencing factors. Emerg Infect Dis 2003; 9: 1–9.
27. Chastre J, Wolff M, Fagon JY et al. Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: A randomized trial. JAMA 2003; 290: 2588–98.
28. Singh N, Rogers P, Atwood CW et al. Short-course empiric antibiotic therapy for patients with pulmonary infiltrates in the intensive care unit: A proposed solution for indiscriminate antibiotic prescription. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 505–11.
29. Micek ST, Ward S, Fraser VJ et al. A randomized controlled trial of an antibiotic discontinuation policy for clinically suspected ventilator-associated pneumonia. Chest 2004; 125: 1791–9.
30. Safdar N, Maki DG. The commonality of risk factors for nosocomial colonization and infection with antimicrobial-resistant Staphylococcus aureus, Enterococcus, Gram-negative bacilli, Clostridium difficile, and Candida. Ann Intern Med 2002; 136: 834–44.
31. Leone M, Bourgoin A, Giuly E et al. Influence on outcome of ventilator-associated pneumonia in multiple trauma patients with head trauma treated with selected digestive decontamination. Crit Care Med 2002; 30: 1741–6.
32. Garnacho J, Sole-Violan J, Sa-Borges M et al. Clinical impact of pneumonia caused by Acinetobacter baumannii in intubated patients: A matched cohort study. Crit Care Med 2003; 31: 2478–82.
33. Threlfall EJ, Cheasty T, Graham A, Rowe B. Antibiotic resistance in Escherichia coli isolated from blood and cerebrospinal fluid: a 6-year study of isolates from patients in England and Wales. Int J Antimicrob Agents 1997; 9: 201–5.
34. Dennesen PJ, Bonten MJ, Weinstein RA. Multiresistant bacteria as a hospital epidemic problem. Ann Med 1998; 30: 176–85.
35. Oethinger M, Jellen-Ritter AS, Conrad S et al. Colonization and infection with fluoroquinolone-resistant Escherichia coli among cancer patients. Infection 1998; 26: 379–84.
36. Yoo JH, Huh DH, Choi JH et al. Molecular epidemiological analysis of quinolone-resistant Escherichia coli causing bacteremia in neutropenic patients with leukemia in Korea. Clin Infect Dis 1997; 25: 1385–91.
37. Maschmeyer G. Use of the quinolones for the prophylaxis and therapy of infections in immunocompromised hosts. Drugs 1993; 45 (Suppl. 3): 73–80.
38. Kern WV, Andriof E, Oethinger M et al. Emergence of fluoroquinolone-resistant Escherichia coli at a cancer center. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 681–7.
39. Zinner SH. Changing epidemiology of infections in patients with neutropenia and cancer: emphasis on gram-positive and resistant bacteria. Clin Infect Dis 1999; 29: 490–4.
40. Garau J, Xercavins M, Rodriguez-Carballeira M et al. Emergence and dissemination of quinolone-resistant Escherichia coli in the community. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 2736–41.
41. Nema S, Premchandani P, Asolkar MV, Chitnis DS. Emerging bacterial drug resistance in hospital practice. Indian J Med Sci 1997; 51: 275–80.
42. Renau TE, Leger R, Flamme EM et al. Inhibitors of efflux pumps in Pseudomonas aeruginosa potentiate the activity of the fluoroquinolone antibacterial levofloxacin. J Med Chem 1999; 42: 4928–31.
43. Nseir S, Di Pompeo C, Soubrier S et al. First-Generation Fluoroquinolone Use and Subsequent Emergence of Multiple Drug-Resistant Bacteria in the Intensive Care Unit. Crit Care Med 2005; 33 (2): 283–9.
44. Graffunder EM, Venezia RA. Risk factors associated with nosocomial methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection including previous use of antimicrobials. J Antimicrob Chemother 2002; 49: 999–1005.
45. Weber SG, Gold HS, Hooper DC et al. Fluoroquinolones and the risk for methicillin-resistant Staphylococcus aureus in hospitalized patients. Emerg Infect Dis 2003; 9: 1415–22.
46. Crowcroft NS, Ronveaux O, Monnet DL et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus and antimicrobial use in Belgian hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol 1999; 20: 31–6.
47. Harbarth S, Liassine N, Dharan S et al: Risk factors for persistent carriage of methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis 2000; 31: 1380–5.



В начало
/media/surgery/05_02/13.shtml :: Sunday, 14-May-2006 14:51:38 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster