Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ХИРУРГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 08/N 1/2006 ИНФЕКЦИИ В ХИРУРГИИ

Ванкомицин в лечении стафилококковых инфекций у хирургических больных


Б.Р.Гельфанд, Б.З.Белоцерковский, Е.Б.Гельфанд, Т.В.Попов, В.И.Карабак, Д.Н.Проценко

Российский государственный медицинский университет, Городская клиническая больница №1 им. Н.И.Пирогова, Городская клиническая больница №7, Москва

Введение
   
Золотистый стафилококк остается одним из приоритетных возбудителей инфекций различной степени тяжести как у госпитальных, так и у амбулаторных больных. По сведениям Национальной комиссии по контролю за нозокомиальными инфекциями (NNIS, США), S. aureus является причиной развития 12% всех нозокомиальных инфекций в США, 19% послеоперационных раневых инфекций, 16% ангиогенных инфекций, 20% нозокомиальных пневмоний [1]. В ходе исследования, проведенного в клинике факультетской хирургии им. С.И.Спасокукоцкого РГМУ в 2002-2005 гг., установлено, что S. aureus является наиболее частым возбудителем нозокомиальных инфекций у больных отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) хирургического профиля. S. aureus был выделен нами у 16,4% больных с нозокомиальной пневмонией и у 17,8% больных с раневой инфекцией. На долю золотистого стафилококка, по нашим наблюдениям, приходится более 70% случаев ангиогенного инфицирования у хирургических больных [2].   

Резистентность золотистого стафилококка к различным антимикробным препаратам
   
Первые сообщения о выявлении штаммов S. aureus, резистентных к пенициллину, появились уже через несколько лет после его внедрения в клиническую практику. В настоящее время примерно 70% вне- и более 95% внутригоспитальных штаммов S. aureus вырабатывают специфические b-лактамазы, разрушающие природные и большинство полусинтетических пенициллинов [3]. Внедрение в клиническую практику полусинтетических антистафилококковых пенициллинов, таких как метициллин и оксациллин, позволило эффективно лечить инфекции, вызванные пенициллинрезистентными стафилококками, но чувствительность их к данной группе препаратов сохранялась недолго. С 1961 г. описывают штаммы стафилококков, устойчивые к метициллину и всем другим b-лактамным антибиотикам - так называемые MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus).
   Механизм резистентности стафилококков к метициллину и прочим b-лактамам отличается от механизма устойчивости к бензилпенициллину и связан с изменением пенициллинсвязывающего белка (ПСБ 2а). Сохранение жизнеспособности MRSA в присутствии b-лактамов объясняется сохранением функциональной активности ПСБ2а на фоне подавления активности других пенициллинсвязывающих белков.
   Важной особенностью метициллинрезистентных стафилококков является высокая частота ассоциированной устойчивости к антибактериальным препаратам разных групп. В настоящее время имеются данные о том, что около 60% коагулазонегативных и значительная часть штаммов золотистого стафилококка, выделенных в ОРИТ, устойчивы не только к метициллину, но и к некоторым другим антимикробным препаратам, таким как аминогликозиды, макролиды, тетрациклины и линкосамиды. Чувствительность к фторхинолонам значительно варьирует в различных географических регионах. В отделениях интенсивной терапии хирургического корпуса ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы она не превышает 4% [2].   

Распространенность MRSA в стационарных   условиях. Данные зарубежных и отечественных исследований
   Распространенность нозокомиальных инфекций, вызванных MRSA, увеличивается с каждым годом. По данным NNIS, распространенность MRSA составила 2,4% в 1975 г., 30% в 1989 г., 36% в 1996 г. и возросла до 40% в 1997 г. [18]. Европейскими исследованиями установлено, что MRSA является возбудителем внутрибольничных инфекций у больных ОРИТ в 30-50% случаев [5].
   В 1999-2002 гг. в рамках Европейской системы наблюдения за антибиотикорезистентностью (EARSS) исследовали распространенность MRSA в разных странах и частоту резистентности к метициллину внутри каждой из стран [6]. Изучили 50 759 штаммов золотистого стафилококка, выделенных из крови у пациентов 495 лечебных учреждений в 26 странах. Из всех выделенных штаммов 20% оказались резистентными к метициллину, причем в ОРИТ этот показатель достиг 35%. Установлены значительные географические различия в распространенности MRSA. Наименьшую устойчивость к метициллину (<1%) наблюдали в странах Северной Европы, а наибольшую (>40%) - в Южной Европе, Израиле, Великобритании и Ирландии. В ряде стран за годы исследования частота выделения MRSA увеличилась: в Бельгии - с 22 до 27%, в Ирландии - с 39 до 45%, в Великобритании - с 31 до 45%. Наибольший рост распространенности MRSA наблюдали в Германии - с 9 до 19%. Частота выделения MRSA сократилась лишь в Словении с 22% в 2000 г. до 15% в 2002 г. В странах с промежуточной распространенностью MRSA (5-20%) наблюдали, кроме того, различия в метициллин-резистентности S. аureus, выделенных у пациентов различных стационаров.
   В 2001 г. опубликованы данные Европейского исследования SENTRY, в ходе которого был изучен 3051 штамм золотистого стафилококка, выделенный из различных экотопов у пациентов 25 университетских клиник [7]. Резистентными к метициллину оказались 25% штаммов, что сопоставимо с данными, полученными в США [8]. Отмечены значительные вариации в метициллин-резистентности в пределах некоторых стран. Например, доля MRSA в Севилье составила 34%, а в Барселоне - лишь 9%. Меньшая распространенность стафилококков, резистентных к метициллину, в ряде медицинских учреждений объясняется, вероятно, своевременным выявлением и изоляцией пациентов-носителей и больных с инфекцией, вызванной MRSA, а также строгим контролем за применением антибиотиков. Следует отметить, что наивысшую распространенность MRSA наблюдают в Японии и Китае, где около 60% всех выделенных золотистых стафилококков нечувствительны к метициллину и другим b-лактамам [9].
   В ходе исследования SENTRY не были обнаружены штаммы S. aureus со сниженной чувствительностью к ванкомицину и линезолиду. Для 7 (0,23%) штаммов MRSA минимальная подавляющая концентрация (MПК) ванкомицина составила 4 мкг/мл. Являясь формально чувствительными к ванкомицину, такие микроорганизмы могут стать предшественниками ванкомицинрезистентных стафилококков.
   Так, 87% MRSA и лишь 2% MSSA оказались мультирезистентными, т.е. устойчивыми к 5 классам антимикробных препаратов и более. Всего 3% MRSA были устойчивы только к b-лактамам, остальные проявили перекрестную устойчивость к другим классам антибиотиков.
   Существует настоятельная необходимость наблюдения за распространением MRSA не только в глобальном масштабе, но и на локальном уровне. Такой национальный микробиологический мониторинг будет способствовать разработке мер профилактики роста резистентности и стандартов терапии, адаптированных к локальным условиям, выявлению начальных признаков формирования новых механизмов устойчивости [3].
   Первое в нашей стране многоцентровое исследование чувствительности стафилококков к антибиотикам было проведено в 1995-1996 гг. в 10 стационарах Москвы и Санкт-Петербурга. Частота выделения MRSA составила в среднем 9,5% [10].
   В 2000-2001 гг. в России было проведено второе проспективное многоцентровое исследование, целью которого было изучение активности антимикробных препаратов в отношении госпитальных штаммов S. aureus [11]. В исследование включили 879 штаммов, выделенные у пациентов из 17 стационаров различных регионов России. Данные о чувствительности выделенных микроорганизмов к антибиотикам суммированы в табл. 1.
   Из 879 включенных в исследование штаммов 294 (33,5%) были резистентны к метициллину (MRSA). Доля MRSA варьировала в различных центрах от 0 до 89,5% и зависела не от географического расположения стационара, а от локальных особенностей применения антибиотиков и нозологического профиля пациентов. Доля стафилококков с МПК ванкомицина 4 мкг/мл составила лишь 0,1%.
   Достоверно чаще MRSA выделяли у пациентов ожоговых (77,5%), ортопедических/травматологических (42,1%) и реанимационных отделений (54,8%), в то время как в терапевтических и хирургических отделениях метициллин-резистентность встречалась относительно редко (7,7 и 10,9% соответственно).
   Все штаммы MRSA были чувствительны к линезолиду, гликопептидам, мупироцину и фузидиевой кислоте. Триметоприм/сульфаметоксазол и хинупристин/дальфопристин также сохранили относительно высокую активность. Чувствительность к ципрофлоксацину, клиндамицину и гентамицину в разных стационарах колебалась в пределах от 100 до 36,7, 36,8 и 34,7% соответственно. Чувствительность к тетрациклину варьировала в пределах 87,5-15,8%, к эритромицину - в пределах 93,8-31,6%, а к хлорамфениколу - в пределах 93,2-22,5%.
   Интересно сопоставить вышеприведенные результаты общероссийского многоцентрового исследования с данными локального микробиологического мониторинга, проводимого нами в ОРИТ хирургического и травматологического профиля Городской клинической больницы №1 им. Н.И.Пирогова и Городской клинической больницы №7 г. Москвы. В табл. 2 представлены результаты наблюдений за 2001-2004 гг.
   Таким образом, нами установлено, что наиболее частым возбудителем инфекции у пациентов ОРИТ является золотистый стафилококк. Он выделен более чем в 20% случаев. Доля пневмоний, вызванных S. aureus, составила 16,4%. В ГКБ №1 все штаммы стафилококков - возбудителей инфекции нижних дыхательных путей оказались резистентными к метициллину. В ГКБ №7 показатель метициллин-резистентности S. aureus, выделенных из нижних дыхательных путей, превысил 90%. Грамположительные микроорганизмы, по нашим данным, играют значительную роль в этиологии раневых инфекционных осложнений. Их выделяли более чем в половине случаев: MRSA - в 15,6%, MSSA - в 3,1%, а различные штаммы энтерококков - в 37,5% случаев. Последний факт связан со значительным удельным весом абдоминальных больных в ОРИТ хирургического корпуса.
   Микробная структура ангиогенных инфекций, развившихся в ОРИТ, была представлена в основном грамположительными возбудителями. На долю S. aureus приходится 73,7% случаев ангиогенного инфицирования. Все штаммы стафилококка были устойчивы к оксациллину в ГКБ №1. В ГКБ №7 резистентными к метициллину и другим b-лактамам оказались 78% возбудителей ангиогенных инфекций.
   Частота выделения метициллин/оксациллин-резистентных штаммов золотистого стафилококка в отделении интенсивной терапии хирургического корпуса ГКБ №1 составила 94%, а в ОРИТ травматологического корпуса - 86%, в ОРИТ ГКБ №7 - 86,5%, что превышает показатели распространенности MRSA, о которой сообщают большинство отечественных и зарубежных исследователей. Нам известны лишь два сообщения о столь же высоких показателях резистентности стафилококков к метициллину. В частности, в ходе многоцентрового рандомизированного исследования по сравнению эффективности линезолида и ванкомицина для лечения инфекций, вызванных MRSA, проведенного в 104 центрах в Северной Америке, Европе, Латинской Америке и Азии (1998-1999 гг.), была установлена распространенность метициллин-резистентности, равная 93% (224 штамма из 242) [12]. В ряде центров, принимавших участие в многоцентровом исследовании эпидемиологии антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов S. aureus в России [11], доля метициллин-резистентности приблизилась к 90%.
   Столь высокий уровень резистентности золотистого стафилококка к метициллину/оксациллину может отчасти объясняться тем, что большую часть штаммов микроорганизмов мы выделили из секрета нижних дыхательных путей, а возбудители нозокомиальной пневмонии отличаются большей резистентностью к антибиотикам, чем микроорганизмы тех же видов, выделенные из других экотопов [2]. Кроме того, мы получали материал для микробиологического исследования у больных ОРИТ с нозокомиальными инфекционными осложнениями. Эти пациенты подвержены особенно высокому риску колонизации и инфекции метициллин-резистентными золотистыми стафилококками в связи с наличием ряда предрасполагающих факторов, к которым относят:
   • тяжесть состояния и инфекционного процесса;
   • длительность предшествующей госпитализации, в том числе в ОРИТ;
   • перевод из других лечебных учреждений;
   • широкое использование инвазивных лечебных и диагностических устройств;
   • предшествующую длительную антибактериальную терапию (наиболее часто - b-лактамами).
   По данным проведенного нами исследования, чувствительность штаммов MRSA к ванкомицину остается на высоком уровне - 100%, к триметоприму/сульфаметоксазолу - 74%. Обращает внимание высокий уровень резистентности к рифампицину и тетрациклину - 56 и 34% соответственно [2].   

Лечение инфекций, вызванных MRSA.
   Место ванкомицина
   
При обнаружении или подозрении на инфекцию, вызванную MRSA, в госпитальных условиях средствами выбора являются гликопептидные антибиотики, в первую очередь ванкомицин.
   Ванкомицин применяется в мировой клинической практике с 1958 г., тейкопланин - с середины 1980-х годов. Ванкомицин был зарегистрирован в России в 1992 г., а активно использоваться начал только с 1995 г. Тейкопланин зарегистрирован в РФ, однако практически не применяется.
   Ванкомицин, природный трициклический гликопептидный антибиотик, был выделен в 1950-х годах, когда в связи с катастрофическим ростом резистентности S. aureus к пенициллину был предпринят широкомасштабный поиск нового высокоактивного антистафилококкового препарата. Активный компонент (№05865), полученный путем ферментации актиномицеты Streptomyces orientalis, позднее переименованной в Nocardia orientalis или Amycolatopsis orientalis, оказался активным в отношении S. aureus и других грамположительных бактерий. Генерическое название ванкомицин происходит от английского глагола vanquish - побеждать, покорять [13].
   Непосредственно после одобрения FDA в 1958 г. ванкомицин стали широко использовать во всем мире, однако через 2-3 года в распоряжение клиницистов поступил метициллин, а затем цефалоспорины и линкомицин. Это привело к резкому сокращению применения ванкомицина. В течение 20 последующих лет этот препарат использовали в основном для лечения стафилококковых инфекций у больных с тяжелыми аллергическими реакциями на пенициллин [13]. "Вторая волна" интереса к гликопептидным антибиотикам наступила в 80-х годах XX столетия в связи с ростом резистентности грамположительной флоры к метициллину и другим b-лактамам.
   Гликопептиды обладают активностью только в отношении грамположительных аэробных и анаэробных микроорганизмов: коагулазоположительных (S. aureus, S. intermedius, S. hyicus) и коагулазоотрицательных (S. epidermidis, S. haemolyticus, S. saprophyticus, S. warneri и другие) стафилококков, включая метициллин-резистентные штаммы, стрептококков (S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalacticae), включая штаммы, резистентные к пенициллину, энтерококков, пептострептококков, листерий, коринебактерий, клостридий (включая C. difficile, C. perfringens, C. botulinum).
   На энтерококки, коагулазонегативные стафилококки, некоторые зеленящие стрептококки гликопептиды воздействуют бактериостатически, на другие микроорганизмы оказывают бактерицидное действие. Гликопептиды обладают незначительным постантибиотическим эффектом [14].
   Активность ванкомицина в отношении MRSA объясняется принципиальными различиями в механизме действия гликопептидов и b-лактамов. Гликопептиды связываются с концевым дипептидом D-Ala - D-Ala, входящим в состав дисахарид-пентапептида - предшественника пептидогликана. В результате такого связывания происходит блокада последних стадий синтеза пептидогликана - включения предшественника в растущие цепи полимера и образования поперечных сшивок между параллельными цепями. Таким образом, наличие у MRSA дополнительного ПСБ2а никак не сказывается на активности гликопептидов [4]. Кроме того, гликопептиды нарушают структуру и функцию цитоплазматической мембраны бактериальной клетки и синтез РНК на уровне рибосом [14].
   До настоящего времени не наблюдали перекрестной резистентности микроорганизмов к ванкомицину и другим антибиотикам. Даже во время длительных курсов терапии не отмечали развития устойчивости первично чувствительных к ванкомицину возбудителей [13].
   В настоящее время ванкомицин применяют в следующих клинических ситуациях [15]:
   • документированная инфекция различной локализации, вызванная MRSA (пневмония, инфекция кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей, костей и суставов, перитонит, инфекционный эндокардит, сепсис);
   • инфекции различной локализации, вызванные MSSA, при аллергии к пенициллинам и цефалоспоринам;
   • тяжелые инфекции, вызванные чувствительными штаммами Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Corynebacterium jejkeium;
   • инфекционный эндокардит, вызванный Streptococcus viridans и S. bovis (при аллергии к b-лактамным антибиотикам);
   • в качестве средства эмпирической терапии жизнеугрожающих инфекций при подозрении на стафилококковую этиологию;
   • инфекционный эндокардит трикуспидального или протезированного клапана (в сочетании с гентамицином);
   • катетер-ассоциированный сепсис;
   • посттравматический или послеоперационный менингит;
   • перитонит при перитонеальном диализе;
   • фебрильная нейтропения;
   • периоперационная профилактика в сердечно-сосудистой хирургии в стационарах с высокой распространенностью MRSA.
   Кроме того, ванкомицин является средством лечения псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile.   

Возможность развития резистентности к ванкомицину. Современное состояние проблемы
   Широкое применение ванкомицина создало предпосылки для селекции штаммов золотистого стафилококка со сниженной чувствительностью к этому препарату.
   Первое сообщение (1985 г.) о выделении S. aureus со сниженным уровнем чувствительности к гликопептидам вызвало некоторые сомнения. Затем последовали публикации 1997 и 1998 гг. о выделении подобных штаммов во Франции [16] и в Японии [17]. Для описания выделенного штамма авторы использовали термин "vancomycin resistant S. aureus" (VRSA). К настоящему моменту штаммы S. aureus со сниженной чувствительностью к ванкомицину выделены не только в Японии, но и в США, Франции, Корее, Южной Африке, Бразилии, Шотландии. Их чаще называют как "vancomycin-intermediate S. aureus" (VISA), поскольку штаммы S. aureus с МПК ванкомицина 8-16 мг/л обозначают как штаммы с промежуточной чувствительностью (табл. 3). В 2002 г. сообщили о выделении в США двух штаммов с высоким уровнем резистентности к ванкомицину (МПК>128 мкг/мл) [18]. У выделенных микроорганизмов обнаружили ген vanA, характерный для ванкомицин-устойчивых энтерококков. Вероятно, что в данном случае имел место феномен передачи генетической информации от энтерококков к стафилококкам, ранее наблюдавшийся только в экспериментальных условиях [4]. Следует отметить, что для энтерококков характерно более быстрое развитие резистентности к ванкомицину: в настоящее время в отделениях интенсивной терапии в США уровень резистентности E. faecium к ванкомицину превышает 20%. В нашей стране проблема устойчивости энтерококков к ванкомицину неактуальна, однако в перспективе она может возникнуть [15].
   На сегодняшний день нет однозначного объяснения повышенной устойчивости к гликопептидам, наблюдаемой у VISA (GISA). Установлено, что для всех GISA, выделенных к настоящему времени в разных странах, характерно наличие утолщенной клеточной стенки. Усиление синтеза пептидогликана негативно сказывается на других функциях микроорганизмов. Так, скорость роста штамма Mu50 более чем в 2 раза ниже по сравнению с контрольным чувствительным штаммом золотистого стафилококка [19]. Клональное распространение VISA (GISA) при отсутствии селективного давления гликопептидов маловероятно, поскольку из-за низкой скорости роста они не смогут конкурировать с чувствительными штаммами.   

Возможные побочные эффекты ванкомицина. Пути повышения безопасности лечения
   
Более чем 40-летний опыт применения ванкомицина показал, что препарат обладает рядом серьезных побочных эффектов. Отмечают нефро-, ото- и нейротоксичность, флебиты при быстром введении высококонцентрированных растворов, в связи с чем требуется особая осторожность и тщательный контроль при его назначении.
   Оказалось, что большинство побочных эффектов ванкомицина связано с примесями, содержащимися в лекарственных формах препарата. Начиная с 50-х годов, фирмы-производители последовательно совершенствовали его очистку. Первоначально с этой целью использовали преципитацию с пикриновой кислотой, потенциально взрывоопасным веществом. Форма препарата, полученная с помощью этой технологии, была темно-коричневого цвета, в связи с чем получила ироническое наименование "тина Миссисипи" [13]. С внедрением ионообменной хроматографической очистки лекарственная форма стала светло-коричневой. Сейчас применяют высокожидкостную хроматографию. В этом случае количество примесей не превышает 8%, и конечная субстанция получается белой. С 1997 г. в странах Европейского сообщества к применению разрешены только препараты, содержащие не менее 92% активного вещества.
   Проявления нефротоксичности наблюдают не более чем в 5% случаев применения ванкомицина со степенью очистки 93% и выше.
   Описан так называемый синдром красного человека - покраснение лица и верхней части туловища, кожный зуд, боль за грудиной и тахикардия, иногда гипотензия вследствие высвобождения гистамина из тучных клеток. Установлено, что развитие этого синдрома связано не столько с какими-либо примесями, сколько с самой структурой ванкомицина. Для профилактики и лечения синдрома "красного человека" рекомендуют удлинение времени инфузии, антигистаминные средства и глюкокортикоиды [4].
   При возможности, т.е. наличии соответствующего методического оснащения, конечно, желателен контроль сывороточной концентрации ванкомицина, однако это доступно очень немногим клиническим центрам. Считают целесообразным поддерживать терапевтическую концентрацию препарата в пределах 5-15 мкг/мл, а при инфекционном эндокардите - 20 мкг/мл.

Эффективность ванкомицина у пациентов ОРИТ хирургического профиля (собственные наблюдения)
   
За период с 1995 по 2005 г. нами накоплен немалый клинический опыт применения ванкомицина для лечения тяжелых инфекций, вызванных MRSA, у больных хирургического стационара (табл. 4).
   Применяли ванкомицин (препарат "Эдицин") со степенью хроматографической очистки 93% в дозе 1 г 2 раза в день в режиме внутривенной инфузии продолжительностью не менее 90 мин. Препарат растворяли в 200 мл 5% глюкозы. Длительность лечения составляла 7-10 дней.
   Учитывая тот факт, что при нозокомиальных инфекциях у пациентов хирургического стационара этиологическое значение имеют как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы, ванкомицин применяли в комбинации с b-лактамами (цефалоспорины III-IV поколения, карбапенемы) или фторхинолонами. По показаниям в схему антимикробной терапии включали антианаэробные и противогрибковые препараты.
   Благоприятный клинический эффект (выздоровление, улучшение) наблюдали в 71,2% случаев, что является хорошим показателем для пациентов ОРИТ хирургического профиля с нозокомиальной инфекцией.
   Повышение уровня остаточного азота и олигурию во время применения ванкомицина наблюдали у 5% пациентов, причем это объяснялось, скорее, прогрессированием полиорганной недостаточности на фоне основного заболевания, а не нефротоксичностью гликопептида. Снижение слуха не было отмечено ни у одного из наших больных. Трижды наблюдали покраснение лица и шеи без нарушений гемодинамики. Эти явления полностью купировались после прекращения введения препарата.   

Таблица 1. Чувствительность к антибиотикам госпитальных штаммов S. aureus [11]

Антибиотик Все штаммы S. aureus (n=879) MRSA (n=294)
Оксациллин 66,5 0
Ванкомицин 100 100
Тейкопланин 100 100
Линезолид 100 100
Эритромицин 60,4 24,5
Клиндамицин 72,8 27,5
Мупироцин 99,7 100
Гентамицин 69,3 14,6
Ципрофлоксацин 86,9 67,7
Левофлоксацин 90,9 76
Рифампицин 93 82,7
Триметоприм/ 99,2 97,6
сульфаметоксазол    
Тетрациклин 62,9 26,2
Фузидиевая кислота 100 100
Хинупристин/    
дальфопристин 98,2 98,3
Хлорамфеникол 43,1 15,6

Таблица 2. Результаты микробиологического мониторинга в отделениях интенсивной терапии ГКБ №1 и ГКБ №7 г. Москвы

Возбудители

Частота выделения, %

ОРИТ хирурги- ческого корпуса ГКБ №1 ОРИТ травмато- логического корпуса ГКБ №1 ОРИТ ГКБ №7
S. aureus 21,4 23,4 19,6
из них MRSA 20,1 20,1 17,0
Acinetobacter baumannii 16 16,8 9,6
K. pneumoniae 12,4 8,6 12,9
P. aeruginosa 12 4,9 15,6
E. coli 10 2 4,2
S. epidermidis 2,3 8,6 3,1
S. haemolyticus 1,7 9,8 1,7

Таблица 3. Интерпретация значения МПК для S. aureus, мг/л

Антибиотик Чувствительный Умеренно резистентный Резистентный
Оксациллин Ј2 - і4
Ванкомицин Ј4 8-16 і32

Таблица 4. Клиническая эффективность ванкомицина у хирургических больных (n=271)

Нозологическая характеристика больных Число больных

Выздоровление или улучшение

абс. %
Нозокомиальная пневмония (НП) в том 125 87 (69,6)
числе НПИВЛ 83 51 (61,4)
Интраабдоминальная инфекция 98 70 (71,4)
сочетание НП и абдоминального очага 32 18 (56,2)
Ангиогенная инфекция 26 20 (76,9)
Раневая инфекция 22 16 (72,7)
Всего... 271 193 (71,2)

Место ванкомицина в схемах де-эскалационной терапии у стационарных больных с тяжелыми инфекциями
   
В последние годы доминирующей стратегией антимикробного лечения тяжелых больных является так называемая де-эскалационная терапия. Учитывая ведущую роль MRSA в этиологии нозокомиальной инфекции, следует предусмотреть необходимость включения препаратов, активных в отношении метициллин-резистентных стафилококков, в схему де-эскалационной терапии. Заслуживает внимание сообщение А.И.Ярошецкого и соавт. (2004 г.), которые сравнили частоту развития нозокомиальной инфекции, летальность и длительность лечения в ОРИТ у выживших больных в двух группах пациентов с тяжелой травмой и оценкой по APACHE II в день поступления более 15 баллов. Больным первой группы (n=16) проводили стартовую антибактериальную терапию по де-эскалационному варианту меропенемом в сочетании с ванкомицином. Пациенты контрольной группы (n=22) получали стартовую антибиотикотерапию цефалоспоринами III поколения или фторхинолонами с последующей коррекцией режима в соответствии с данными микробиологического исследования. Летальность в группе "меропенем+ванкомицин" составила 6,25%, а в контрольной группе - 50%. Частота развития инфекционных осложнений (нозокомиальная пневмония, в том числе связанная с проведением ИВЛ, менингит) составила 31,25% в группе терапии "меропенем+ванкомицин" и 91% - в контрольной группе. Длительность лечения в ОРИТ выживших пациентов составила 19,42 дня в группе максимальной антибиотикотерапии и 25,54 дня - в контрольной группе. Все различия статистически достоверны. Авторы сделали справедливый вывод о том, что высокая частота и тяжесть нозокомиальных инфекций, вызванных госпитальными мультирезистентными микроорганизмами, диктует необходимость проводить эмпирическую антибактериальную терапию у пациентов с тяжелой травмой в режиме де-эскалации препаратами с доказанной эффективностью, одним из которых является ванкомицин [20].   

Пути оптимизации терапии инфекций, вызванных грамположительными  микроорганизмами
   
Данные литературы и наш собственный опыт позволяют сформулировать ряд рекомендаций, направленных на ограничение распространения резистентности стафилококков, оптимизацию терапии инфекций, вызванных этими микроорганизмами и на сохранение активности такого важного антибиотика, как ванкомицин.
   1. Адекватная санация очага инфекции. Антибиотикотерапия не может и не должна заменять активную хирургическую тактику там, где она необходима (вскрытие и дренирование абсцессов; своевременное, а при наличии показаний - неоднократное вмешательство при перитоните, панкреонекрозе, распространенных флегмонах мягких тканей; удаление инфицированных внутрисосудистых имплантатов).
   2. Ограничение профилактического применения ванкомицина лишь теми случаями, когда оно действительно оправдано (профилактическое введение при операциях на сердце и сосудах в стационарах, в которых распространенность MRSA превышает 15%).
   3. Применение только высокоочищенных форм препарата, со степенью хроматографической очистки не ниже 93%.
   4. Строгое соблюдение требований к дозировке, режиму введения и продолжительности лечения ванкомицином. При введении препарата концентрация его в растворе не должна превышать 5 мг/мл и скорость инфузии не должна быть более 10 мг/мин.
   5. Доза ванкомицина для перорального приема при псевдомембранозном колите колеблется от 500 мг до 2 г в сутки в зависимости от тяжести диарейного синдрома.
   6. Регулярный контроль функции почек, слуха и вестибулярной функции у больных, которые получают ванкомицин.
   7. Исключение комбинированного назначения ванкомицина с препаратами, усиливающими токсические эффекты гликопептидов.
   8. Больным с нарушенной функцией почек необходимо индивидуально подбирать дозу. Для этого следует использовать уровень креатинина сыворотки. Суточная доза ванкомицина (мг) = клиренс креатинина (мл/мин) ґ 15,5.
   9. Отказ от применения ванкомицина в случаях инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к другим группам препаратов (например, MSSA).
   10. Отказ от назначения гликопептидов в качестве средств для эмпирической терапии в амбулаторной практике, а также в отделениях с низкой частотой выделения MRSA.

Заключение
   
Грядущий "золотой" юбилей ванкомицина является хорошим поводом для того, чтобы суммировать накопленный опыт клинического применения этого препарата и наметить дальнейшие перспективы борьбы с мультирезистентными грамположительными возбудителями.
   1. Под действием селективного давления антибиотиков существенно изменился профиль антибиотикорезистентности коагулазопозитивных и коагулазонегативных стафилококков. Отмечается все более широкое распространение, а в некоторых странах и отдельных стационарах - преобладание метициллин-резистентных штаммов S. aureus.
   2. MRSA все чаще вызывает инфекции не только у стационарных больных, но и во внегоспитальных условиях.
   3. Стафилококковые инфекции нередко осложняют имплантацию протезов клапанов сердца, катетеров и долговременных внутрисосудистых устройств.
   4. Арсенал антибактериальных препаратов для парентерального введения, высокоактивных в отношении MRSA, на сегодняшний день ограничивается гликопептидами, оксазолидинонами и стрептограминами. Из перечисленных препаратов ванкомицин обладает наилучшим соотношением стоимость/эффективность.
   5. Благодаря уникальному механизму действия ванкомицина резистентность стафилококков к этому антибиотику еще не стала в нашей стране существенной клинической проблемой.
   6. Благодаря совершенствованию производства удалось значительно снизить нефротоксичность и ототоксичность ванкомицина.
   7. Ванкомицин следует рассматривать как компонент де-эскалационного режима эмпирической терапии у больных в критических состояниях.
   8. Ванкомицин при пероральном приеме является наиболее эффективным препаратом для лечения псевдомембранозного колита, вызванного C. difficile.   

Литература
1. National Nosocomial Infection Surveillance System. National Nosocomial Infection Surveillance (NNIS) System report: data summary from January 1990 - May 1999, issued June 1999. Am J Infect Control 1999; 27: 520-32.
2. Попов Т.В. Нозокомиальные инфекции в отделении интенсивной терапии хирургического профиля. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 2005.
3. Страчунский Л.С., Белькова Ю.А., Дехнич А.В. Внебольничные MRSA - новая проблема антибиотикорезистентности. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2005; 7 (1): 32-46.
4. Зайцев А.А., Карпов О.И., Сидоренко С.В. Стафилококки и ванкомицин: тенденции противостояния. Антибиотики и химиотер. 2003; 48 (6): 20-6.
5. Harbarth S, Pittet D. MRSA: a European currency of infection control. QJM 1998; 91: 519-21.
6. Bronzwaer SL, Goettsch W, Olsson-Liljequist B et al. European Antimicrobial Resistance Surveillance Sustem (EARSS): objectives and organisation. Euro Surveill 1999; 4: 41-4.
7. Fluit AC, Wielders CLC, Verhoef J, Schmitz F-J. Epidemiology and Susceptibility of 3,051 Staphylococcus aureus Isolates from 25 University Hospitals Participating in the European SENTRY Study. J Clin Microbiol 2001; 39 (10): 3727-32.
8. Marshall SA, Wilke WW, Pfaller MA, Jones RN. Staphylococcus aureus and coagulase-negative Staphylococci from blood stream infections: frequency and occurrence, antimicrobial susceptibility, and molecular (mecA) characterization of oxacillin resistance in the SCOPE program. Diagn Microbial Infect Dis 1998; 30: 205-14.
9. Hashimoto H, Inoue M, Hayashi I A survey of Staphylococcus aureus for typing and drug-resistance in various areas of Japan during 1992 and 1993. Jpn J Antibiot 1994; 47: 618-26.
10. Сидоренко С.В., Резван С.П., Грудинина С.А., Кротова Л.А., Стерхова Г.В. Результаты многоцентрового исследования чувствительности стафилококков к антибиотикам в Москве и Санкт-Петербурге. Антибиотики и химиотер. 1998; 43 (7): 15-25.
11. Дехнич А.В., Эйдельштейн И.А., Нарезкина А.Д. и др. Эпидемиология антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в России: результаты многоцентрового исследования. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2002; 4 (4): 325-36.
12. Stevens DL, Herr D, Lampiris H et al. Linezolid versus Vancomycin for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections. CID 2002; 34: 1481-90.
13. Cooper GL, Given DB. Vancomycin. A comprehensive review of 30 years of clinical experience 1991.
14. Рациональная антимикробная фармакотерапия. Руководство для практикующих врачей. Под ред. В.П.Яковлева, С.В.Яковлева М.: Литтерра, 2003.
15. Яковлев С.В. Обзор антибактериальных препаратов для лечения хирургических инфекций. Инфекции в хирургии. 2003; 1 (3): 73-80.
16. Ploy MC, Greloud C, Martin C et al. Staphylococcus aureus in French hospital. Lancet 1998; 351: 1212.
17. Hiramatsu K. Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus: a new model of antibiotic resistance. Lancet Infect Dis 2001; 1: 14-6.
18. CDC. Staphylococcus aureus resistant to vancomycin United States. 2002. MMWR 2002; 51: 565-7.
19. Cui L, Ma X, Sato K et al. Cell wall thickening is a common feature of vancomycin resistance in Staphylococcus aureus. J Clin Microbiol 2003; 41: 5-14.
20. Ярошецкий А.И., Проценко Д.Н., Яковлев С.В., Гельфанд Б.Р. Стратегия антибактериальной терапии у пациентов с тяжелой сочетанной травмой: значимость оценки исходной тяжести состояния. Инфекции в хирургии. 2004; 2 (3): 20-1.



В начало
/media/surgery/06_01/10.shtml :: Sunday, 15-Oct-2006 19:33:04 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster