Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ХИРУРГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 08/N 2/2006 ОБЕЗБОЛИВАНИЕ В ХИРУРГИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ

Нестероидные противовоспалительные средства в терапии онкологической боли. На чем остановить выбор?


Г.Р.Абузарова

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена

Боль сопровождает большинство заболеваний и является основной причиной обращений пациентов к врачу. Проблема эффективной и безопасной терапии хронической боли у онкологических пациентов была и остается одной из основных в системе паллиативной помощи, от решения которой в основном зависит улучшение качества жизни пациентов. Применение неопиоидных анальгетиков в значительной степени помогает решить эту проблему. Среди них особый интерес представляют препараты группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), поскольку, кроме анальгетического действия, они способны подавлять воспалительные реакции. Механизм действия НПВС обусловлен прежде всего способностью угнетать циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, снижать синтез простагландинов и как следствие уменьшать воспалительные реакции. Благодаря исследованиям последних лет стало известно, что циклооксигеназа представлена в организме тремя изоформами: ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3. Именно ЦОГ-1 является структурным ферментом и участвует в синтезе простагландинов, обеспечивающих регуляцию физиологического состояния клеток. ЦОГ-2 в основном осуществляет синтез простагландинов при воспалительных процессах в организме. Основное противовоспалительное действие лекарственных средств обусловлено влиянием на ЦОГ-2, а нежелательные побочные эффекты связаны с угнетением активности ЦОГ-1. Хотя публикации последних лет говорят о важном влиянии ЦОГ-2 на "адаптивную цитопротекцию" клеток желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) к токсичным веществам и стрессу, процессы заживления язв верхних отделов ЖКТ, функцию почек, а также овуляторную функцию яичников и синтез клетками сосудистого эндотелия простациклина (PGI2). Что касается ЦОГ-3, этот изомер циклооксигеназы преимущественно локализован в нервных клетках ЦНС. Большинство НПВС являются неселективными ингибиторами циклооксигеназы и блокируют в разной степени оба изомера циклооксигеназы - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Наиболее избирательно блокируют ЦОГ-2 коксибы, а препараты ацетаминофена (парацетамол) селективны в отношении ЦОГ-3 (табл. 1).

Таблица 1. Группы неопиоидных анальгетиков в зависимости от влияния на изоферменты циклооксигеназы (Е.Л.Насонов, РМЖ, 2003; 11 (7)]

Неселективные ингибиторы ЦОГ

Традиционные НПВС

Селективные ингибиторы ЦОГ-2

Коксибы (целекоксиб, рофекоксиб) другие (мелоксикам, нимесулид)

Селективные ингибиторы ЦОГ-3

Парацетамол

Селективные ингибиторы ЦОГ-1

Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (блокируют ЦОГ-1-зависимую агрегацию тромбоцитов, но не обладают противовоспалительной и анальгетической активностью)

   Учитывая сказанное, НПВС являются весьма эффективными и востребованными лекарственными средствами. Они достаточно широко применяются в медицинской практике, особенно в тех ситуациях, когда назначение опиоидных анальгетиков невозможно по ряду причин или нежелательно из-за угрозы развития побочных эффектов.
   Наиболее сложные хронические болевые синдромы встречаются у пациентов со злокачественными новообразованиями. Принимая во внимание особенности онкологических пациентов (пожилой возраст у большинства пациентов, предшествующие курсы химио- и лучевой терапии, снижение функции печени и почек), проведение фармакотерапии хронической боли у этого контингента больных представляет определенные трудности. Тем не менее следует придерживаться принципов трехступенчатой "обезболивающей лестницы" ВОЗ и начинать терапию при первых проявлениях боли. При слабой боли препаратами выбора могут быть комплексные лекарственные средства на основе парацетамола и метамизола натрия, а также различные НПВС. При усилении боли к ним подключаются слабые опиоиды (трамадол, просидол, кодеин), а при их неэффективности слабый опиоид заменяется на сильный наркотический анальгетик (бупренорфин, морфин или фентанил) в неинвазивных формах продленного действия (таблетки ретард или трансдермальные терапевтические системы). Таким образом, применение НПВС показано в большинстве случаев на всех этапах терапии боли у онкологических больных, поскольку они обеспечивают особенно хороший эффект у больных с опухолями и метастазами, поражающими мягкие ткани и кости, которые всегда сопровождаются выраженным воспалением (Н.А.Осипова и соавт.). Онкологическим больным необходимо тщательно выбирать анальгетики с наилучшим балансом токсичности и эффективности. Наибольшее предпочтение следует отдавать НПВС, имеющим короткий период полувыведения (управляемым анальгетикам) с наименьшими побочными эффектами, но при этом обеспечивающих быструю и эффективную аналгезию.
   Всем этим требованиям, как видно из табл. 2, удовлетворяют 3 основных препарата: лорноксикам, кетопрофен и диклофенак. Из этой группы НПВС именно лорноксикам привлек наше внимание как препарат с высокой анальгетической активностью при наименьшем риске возникновения побочных реакций. Важным преимуществом лорноксикама именно для онкологических больных является его низкая гепатотоксичность, подтвержденная исследованиями на животных. К значимым положительным свойствам следует отнести возможность безопасного применения ксефокама у лиц пожилого возраста и больных с нарушениями функции почек. По данным лекарственного мониторинга, осуществлявшегося в течение 1 года, лорноксикам не аккумулируется в организме больных при повторных введениях в рекомендуемых дозах. Фармакокинетические свойства лорноксикама у пациентов из группы риска (пожилой возраст, нарушение функции печени, почек) практически не меняются. При приеме внутрь препарат быстро и полностью всасывается в ЖКТ, связываясь с белками плазмы до 99%. Важным является непродолжительный период полувыведения - 4 ч, который не зависит от дозы (S.Ankier и соавт., 1988; W.Galbraith и соавт., 1990). Лорноксикам инактивируется в печени, а его метаболиты выводятся преимущественно через ЖКТ и только около 30% - почками.
   Для терапии хронической боли у онкологических пациентов с позиций перечисленных высоких требований к препаратам группы НПВС особый интерес представляет новая неинвазивная форма лорноксикама в виде специальных таблеток быстрого всасывания "Ксефокам рапид". Все существующие в настоящее время пероральные НПВС всасываются в тонкой кишке, поскольку этот процесс происходит в щелочной среде. В отличие от них лорноксикам рапид начинает всасываться уже в желудке, и его концентрация в крови возрастает практически так же быстро, как при внутримышечном введении. Причина быстрого повышения плазменной концентрации лорноксикама при применении таблеток рапид достаточно проста, как все гениальное: в составе таблетки - комбинация 2 видов гранул. Одни содержат основное вещество - лорноксикам, а другие - бикарбонат натрия, который при растворении создает легкую щелочную среду, в которой лорноксикам активно всасывается через слизистую оболочку желудка непосредственно в кровеносное русло. Таким образом, рапид-система, содержащая наименее токсичный и высокоэффективнный НПВС - лорноксикам, показана онкологическим пациентам с воспалительным компонентом боли, получающим опиоидные анальгетики как для профилактики, так и для быстрого и неинвазивного купирования прорывов боли.
   Хорошо зарекомендовавшие себя трансдермальные терапевтические системы (ТТС), содержащие опиоидный анальгетик (бупренорфин или фентанил), высвобождают его с постоянной скоростью, что обеспечивает стабильную концентрацию препарата в крови пациента в течение 72 ч. Недостатком этой универсальной формы является достаточно длительный этап подбора необходимой дозы анальгетика (от 1 до 9 дней), так как повышение дозы ТТС возможно производить только 1 раз в 3 сут. Таким образом, и в процессе подбора эффективной дозы пролонгированного опиоида, и на последующих этапах терапии у онкологических пациентов возникает необходимость дополнительного обезболивания. В качестве препаратов дотации в этих ситуациях могут быть использованы различные лекарственные средства (в том числе и опиоиды), но патогенетически обоснованными у большинства больных, а потому и высокоэффективными, являются именно НПВС.
   В нашем предварительном исследовании рапид-система была применена у 16 больных с умеренно выраженным хроническим болевым синдромом (ХБС), получавших обезболивание на основе ненаркотических анальгетиков первой ступени, а также у 13 больных с умеренным и средней тяжести ХБС, получающими базовую терапию ТТС бупренорфина (35 или 52,5 мкг/ч). В качестве препарата дотации при прорывах боли мы применяли таблетки лорноксикама (рапид-система) по 8 мг, в суточной дозе, не превышающей рекомендуемую: 24 мг в первые сутки и 16 мг в последующие дни. Препарат применяли только у пациентов, не имевших в анамнезе противопоказаний со стороны ЖКТ. Пациентам при прорыве боли назначали 2 таблетки ксефокама рапид по 8 мг. Главной задачей было оценить время наступления аналгезии после приема разовой дозы препарата, ее эффективность и длительность, а также выявить возможные побочные проявления препарата.
   В исследовании участвовали 29 пациентов (18 мужчин и 11 женщин) в возрасте от 42 до 64 лет с массой тела от 60 до 108 кг (77,2±15,9 кг) с распространенными формами злокачественных новообразований, преимущественно с соматическим болевым синдромом, обусловленным метастатическим поражением костей (62,1%), длительностью болевого анамнеза от 1 до 16 мес (5,14±4 мес).
   Препарат назначали в дополнение к проводимой обезболивающей терапии при ее недостаточной эффективности. Основные параметры регистрировали на следующих этапах: до начала приема лорноксикама рапид, через 1 ч, на 2-е и 4-е сутки. Использованы следующие неинвазивные критерии объективизации: регистрация интенсивности боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) в процентах и по 4-балльной шкале вербальных оценок (ШВО: 0 - боли нет; 1 - слабая боль; 2 - умеренная боль; 3 - сильная боль; 4 - нестерпимая боль); оценка времени наступления и продолжительности анальгетического эффекта (ч); оценка побочных эффектов (ПЭ) терапии, их частоты (%) и степени выраженности по 3-балльной шкале (слабый, умеренный, сильно выраженный ПЭ).
   До начала приема ксефокама рапид 13 из 29 исследуемых пациентов получали обезболивание ТТС бупренорфина. Остальные 16 больных получали трамадол в дозе от 200 до 400 мг (5 больных), баралгин в дозе 5 мл внутримышечно до 3 раз в сутки (6 больных) и комплексный препарат "Залдиар" - 6 таблеток в сутки (трамадол 225 мг + парацетамол 1 950 мг) у 5 пациентов. Средний балл обезболивания по ШВО до начала терапии составил 2,04±0,8, а средние дневные показатели ВАШ - 62 ± 0,8%. Побочные эффекты предшествующего лечения боли были зарегистрированы у 31,5% (сонливость, головокружение, сухость во рту), проявлялись в слабой степени и не требовали корректирующей терапии.
   При приеме разовой дозы ксефокама 16 мг в случаях прорыва боли при терапии ТТС бупренорфина обезболивание наступало через 15-35 мин (23,5±7,5 мин) и длилось от 2 до 8 ч (4,62±2,1 ч). Разовый прием этого же препарата при терапии ненаркотическими анальгетиками вызывал аналгезию через 20-45 мин и длился менее продолжительно - от 3 до 6 ч (5,1±1,1 ч), но без достоверной разницы во времени. При этом обращают внимание хорошие и отличные оценки качества обезболивания препаратом через 1 ч после приема 16 мг у 21 (72,4%) больного. Уровень аналгезии по ШВО в целом по группе пациентов достоверно снизился через 1 ч до 0,9±0,6 балла и 10,5±6,3% - по ВАШ. В течение последующих 4 сут пациенты получали лорноксикам рапид дважды по 8 мг при первых симптомах боли, что позволило полностью ее купировать у 22 (75,8%) больных. При недостаточном эффекте дополнительно 7 больных принимали 2 таблетки комбинированного препарата (трамадол/парацетамол), что позволило стабилизировать уровень боли в пределах допустимого. Средние показатели на 2-е и 4-е сутки составили 1,4±0,7 и 1,36±0,7 балла по ШВО и 37,5±17,1% и 22,2±18,3 по ВАШ соответственно.

Таблица 2. Клинико-фармакологическая характеристика НПВС

[K.Brune Non-opioid (antipyretic) analgesics. In: "Pain 2002 - an Updated Review" IASP Press, Seattle, 2002; p. 365-79]

Группа препаратов

рН и связывание с белками плазмы крови, %

Время пика концентрации в плазме крови, ч

Период полувыведения, ч

Разовая и максимальная суточная дозы

Малая активность/быстрая элиминация

аспирин

3, 5 (і80)

0,25

0,3

0,05-1г (6 г/сут)

ибупрофен

4,4 (99)

0,5-2,0

2,0-4,0

0,2-0,4 (3,2 г/сут)

Высокая активность/быстрая элиминация

лорноксикам

4,9 (99)

0,5-2,0

4,0-10,0

4-12 (16 мг/сут)

кетопрофен

4,2 (99)

0,5-2,0

1,1-4,0

15-100 г (300 мг/сут)

кеторолак

4,5 (99)

0,5-2,0

2,6-11,2

30 мг (90 мг/сут)

диклофенак

4,0 (99)

0,5-2,4

1,0-2,0

25-75 мг (200 мг/сут)

Средняя активность и элиминация

напроксен

4,15 (99)

2-4

13-15

0,5-1,0 (2 г/сут)

Высокая активность/медленная

элиминация

       

пироксикам

5,1 (99)

3-5

14-160

20-40 мг (40 мг/сут)

теноксикам

5,1 (99)

3-5

25-175

20-40 мг (40 мг/сут)


   ПЭ регистрировали в течение 4 сут терапии и были выявлены у 3 (10,3%) пациентов в виде расстройства функции ЖКТ (жидкий стул) - 1 больной, тошнота (слабо выраженная) - 1 больной, усиление головокружения с 1 до 2 баллов у пациента, получавшего ТТС бупренорфина 35 мкг/ч. Отмена препарата произведена только у 1 (3,4%) больного с диареей. Головокружение у другого больного со 2-х суток терапии уменьшилось без коррекции.
   В заключение следует подчеркнуть, что применение анальгетиков в терапии онкологической боли должно иметь патогенетическую обоснованность. С этих позиций назначение НПВС прямо показано при распространенных опухолевых процессах в костях и мягких тканях. При выборе конкретного препарата этой группы необходимо учитывать большое количество факторов (болевой анамнез, состояние ЖКТ и функции мочевыделительной системы и др.), но важнейшим из них является соотношение эффективности и токсичности лекарственного средства. Для ослабленных онкологических пациентов, получавших курсы полихимио- и лучевой терапии, наличие препарата, имеющего минимальную гепатотоксичность и нефротоксичность с элиминацией преимущественно через ЖКТ, является особенно важным. Лорноксикам в этом аспекте является препаратом с оптимальными свойствами: высокоэффективен, нетоксичен, имеет неинвазивную быстродействующую форму - таблетки рапид. Наше первое исследование этой новой формы показало, что лорноксикам рапид достаточно быстро позволяет ослабить болевой синдром, отказаться от инъекций, не повышая дозы опиоидных анальгетиков, улучшить качество жизни онкологических больных при минимальных побочных эффектах. Нужны дальнейшие детализированные и углубленные исследования обезболивающей активности и побочных свойств лорноксикама рапид на более продолжительных сроках и под контролем клинических и биохимических показателей крови в комплексе с данными эзофагогастродуоденоскопии.



В начало
/media/surgery/06_02/21.shtml :: Monday, 23-Apr-2007 13:35:47 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster