Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ХИРУРГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 09/N 1/2007 ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

Пути оптимизации антибактериальной терапии инфицированного панкреонекроза


В.Б.Белобородов

РМАПО, Москва

Инфицированный панкреонекроз (ИП) является абсолютным показанием к назначению антибактериальной терапии. Целью применения антибиотиков является ограничение распространения инфицирования тканей, окружающих гнойный процесс, профилактика реинфицирования брюшной полости после проведения хирургического лечения и формирования экстраабдоминальных очагов инфекции. Основными условиями успешной антибактериальной терапии является адекватность выбора и своевременность применения антибактериальных препаратов. Несмотря на кажущуюся простоту, решение этих проблем является актуальной задачей современной медицины.   

Этиология, клинические проявления и прогноз
   
Причинами возникновения панкреатита являются злоупотребление алкоголем, гиперлипидемия, гиперкальциемия, механическое повреждение железы в результате хирургических операций или травмы, обструкция желчевыводящих путей [1]. Потребление алкоголя и заболевания билиарного тракта считаются причиной около 90% случаев развития панкреатита, которая не коррелирует с прогнозом заболевания. Характер патологического процесса и клинические проявления заболевания имеют существенно большее значение, чем его причина. Панкреатит является жизнеугрожающим заболеванием, и летальный исход напрямую зависит от развития осложнений, основными из которых являются инфекция и полиорганная недостаточность, развивающиеся после 7 сут стационарного лечения [2]. Ранней причиной смерти (до 7 сут) обычно являются осложнения со стороны дыхательной системы и гиповолемический шок.
   Осложнения, возникающие при панкреатите, выявляются в ходе проведения клинических, ультразвуковых и рентгенографических исследований, при появлении в крови маркеров воспаления, а также с помощью специальных шкал [1–4]. Наиболее часто лабораторным подтверждением диагноза является повышенный уровень амилазы и липазы в крови, однако их уровень не является прогностическим фактором, свидетельствующим о степени поражения поджелудочной железы [2]. Другим важным лабораторным исследованием является концентрация С-реактивного белка, который, не являясь специфическим для панкреатита, указывает на выраженность воспалительной реакции, т.е. на тяжесть заболевания [4, 5].
   Наиболее широкое распространение получили прогностические признаки, которые являются критериями шкалы Ranson [6]. Они позволяют выявить пациентов с высоким риском осложнений без учета влияния лечения [1]. Риск смерти в результате заболевания острым панкреатитом увеличивается в зависимости от количества баллов по шкале Ranson. Пациенты с оценкой более 5 баллов почти всегда нуждаются в госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии [2]. Степень артериальной гипоксии является важным прогностическим критерием панкреатита, этиологически не связанным с патологией желчного пузыря и желчно-каменной болезнью [1].
   Острый панкреатит характеризуется острым началом, сопровождается болью в животе, рвотой, лихорадкой, тахикардией, лейкоцитозом и повышенным уровнем панкреатических ферментов [7]. В случае нетяжелого течения заболевание имеет тенденцию к самоограничению и не требует специального лечения [2, 7]. Однако у 10–25% пациентов развивается тяжелая форма заболевания, сопровождающаяся тяжелой гиповолемией, метаболическим ацидозом и электролитными нарушениями. Гиповолемия развивается в результате рвоты, секвестрации жидкости в просвете кишечника и внеклеточном пространстве. Дефицит жидкости может достигать нескольких литров и создавать предпосылки для возникновения гиповолемического шока, почечной недостаточности, лактацидоза в результате неадекватной органной перфузии [2]. Не менее чем у половины пациентов с панкреатитом средней тяжести возникает патология в легких, которая проявляется гипоксемией и тахикардией, требует дополнительной оксигенации. Однако обычно при рентгенологическом исследовании легких патология не выявляется [2, 8].
   Примерно у 30–50% пациентов с тяжелым течением панкреатита в области поджелудочной железы имеется скопление жидкости. Поэтому в современные схемы обследования пациентов для выявления скопления жидкости, псевдокист и абсцессов поджелудочной железы обязательно входит компьютерная томография (КТ) с контрастированием [7].
   Гибель пациентов от острого панкреатита наиболее часто возникает в результате инфекционных осложнений. У 2–5% пациентов развиваются вторичные очаги инфекции в виде абсцессов поджелудочной железы и инфицированного некроза [2]. Эти инфекционные осложнения являются причиной около 80% летальных исходов, наступивших после 7 сут болезни. Риск вторичных инфекций и смерти увеличивается в зависимости от количества очагов скопления жидкости, выявленных при КТ с контрастированием. В одном из исследований было показано, что только у 17% пациентов имелся один коллектор жидкости, а у 61% – два и более [9].
   Имеются существенные различия в течении абсцесса и инфицированного некроза поджелудочной железы. Абсцессы обычно формируются на поздней стадии заболевания, могут быть эффективно дренированы и не являются неблагоприятным прогностическим признаком [10]. Инфицированный некроз в 2 раза увеличивает риск неблагоприятного исхода по сравнению с абсцессами [7, 11]. Области низкого накопления контраста при КТ-исследовании указывают на области распространения некроза [9]. Достоверно некроз определяется при выявлении очагов более 3 см в диаметре или вовлечении в процесс более 30% ткани поджелудочной железы [7].
   Частота возникновения инфекционных осложнений увеличивается до 40% и более при некрозе 1/3 объема железы и достигает 100% при некрозе 50% железы [9]. Инфицирование некроза может наблюдаться как в ранней, так и поздней стадии заболевания и без хирургического лечения оказывается фатальным [2, 12]. Имеются сведения о том, что послеоперационная летальность при бактериологически подтвержденном инфицированном панкреонекрозе составляла 38%, а при стерильном существенно ниже – 9% [8]. Оценка эффективности хирургического лечения стерильного панкреонекроза в плане исходов заболевания остается противоречивой [11].
   Вероятность инфицирования панкреонекроза составляет 40–70% и увеличивается по мере удлинения сроков заболевания [13]. Имеются данные о возникновении инфекции у 24% пациентов в течение 1-й нед заболевания и у 71% – в течение 3 нед заболевания [8]. Некротические ткани для посева могут быть получены интраоперационно или с помощью чрескожной пункционной биопсии [8, 14].
   Инфекция и некроз могут распространяться на перипанкреатическую ретроперитонеальную клетчатку [15]. Толстый кишечник рассматривается как основной источник инфекции, хотя точно механизм бактериальной транслокации остается неизвестным [8, 11, 15, 16]. При микробиологическом исследовании 1100 случаев инфицированного панкреонекроза наиболее часто высевают Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Streptococcus spp., Enterobacter aerogenes и Bacteroides fragilis [17]. В начале инфекционного процесса обычно высевается один микроорганизм, однако затем инфекционный процесс приобретает полимикробный характер [10, 13]. У пациентов с вовлечением в инфекционный процесс более 30% железы чрезвычайно высока вероятность летального исхода. Поэтому именно для этой группы пациентов совершенствование тактики применения антибактериальных препаратов с профилактической и лечебной целью является наиболее актуальным [14, 18].   

Распределение антимикробных препаратов в поджелудочной железе
   
Имеется ограниченное количество исследований, посвященных проникновению антибиотиков в паренхиму и сок поджелудочной железы. Цефалоспорины 3 генерации, хинолоны, пенициллин, имипенем, метронидазол и рифампицин создают концентрации, превышающие минимальную ингибирующую конценрацию (МПК) для основных возбудителей инфицированного панкреонекроза [19, 20–29]. Однако эти данные необходимо рассматривать с определенной осторожностью, так как исследования включали небольшие группы пациентов, применялись разные препараты и методы введения, не дифференцировалась степень поражения железы. Необходимо отметить, что некроз и, следовательно, прекращение кровотока в области некроза прекращают доставку антибиотика. Поэтому фактор своевременности применения антибиотиков диктует необходимость превентивного назначения антибактериальной терапии.
   Имеющиеся данные литературы указывают на попадание антибиотиков в сок поджелудочной железы и, вероятно, в паренхиму. Однако эти данные в значительной мере зависели от адекватности метода забора материала для исследования [16]. Образцы сока железы получали с помощью эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии, при которой панкреатический проток канюлировали при помощи эндоскопа через дистальный отдел манипуляционного канала, который находился в двенадцатиперстной кишке. Если устье панкреатического протока и общего желчного протока открывается рядом со сфинктером Одди, образец для исследования может быть контаминирован желчью и отражать содержание антибактериального препарата в желчи, а не в панкреатическом соке [23]. На ранних стадиях острого панкреатита высокие концентрации ампициллина, гентамицина и клиндамицина обнаруживали только в образцах контаминированных желчью [30]. Образцы из кожных фистул поджелудочной железы могли быть контаминированы серозной жидкостью, представлять собой разведенный панкреатический сок или иметь примесь крови с содержащимся в ней антибиотиком.
   В большинстве исследований распределения антибиотиков в поджелудочной железе проводились не у больных острым панкреатитом [19, 20, 22–26, 30, 31]. Важно учитывать, что воспаление и некроз, связанные с острым панкреатитом, могут оказывать влияние на распределение антибиотиков в ткани поджелудочной железы [29]. Концентрация антибиотиков в панкреатическом соке также зависит от промежутка времени между введением препарата и забором образца. Исследованы пиковые концентрации после внутривенного, внутримышечного введения и приема внутрь. Пиковые концентрации препаратов только немного превышали МПК важнейших возбудителей и быстро снижались в промежутке между предшествующим и последующим введением антибиотика. Однако вторичные инфекционные осложнения наблюдаются в ретроперитонеальном пространстве, а не в поджелудочной железе, указывая на то, что достижение адекватных концентраций не в панкреатическом соке, а в окружающих железу тканях может оказаться не менее важным для оценки адекватности антибактериальной терапии [2, 29].   

Профилактическое применение антибиотиков при остром панкреатите
   
В последние годы было проведено четыре крупных исследования, посвященных профилактическому применению антибиотиков [5, 12, 14, 18]. Они различались по критериям включения, тактике ведения пациентов и оценке конечного результата, что послужило причиной проведения их метаанализа. При оценке летальности, в целом, у больных острым панкреатитом было доказано, что применение антибиотиков способствует ее снижению (Odds ratio 0,32; p=0,02). При панкреатогенном сепсисе (инфицированном панкреонекрозе) также выявлено снижение летальности при применении антибиотиков (Odds ratio 0,51; p=0,04). При оценке внепанкреатических инфекций и хирургического лечения не было получено преимуществ в группе, получавших антибиотики (Odds ratio 0,47; p=0,05; Odds ratio 0,55; p=0,08). Не было выявлено достоверных отличий в частоте развития грибковых инфекций (Odds ratio 0,83; p=0,7), кроме того не получено данных о наличии инфекций, вызванных резистентными грибами. Несмотря на вариабельность использованных препаратов, различную продолжительность их применения, разницу в методических подходах, отсутствие двойного слепого контроля получены достоверные доказательства того, что применение антибиотиков с профилактической целью в течение 10–14 сут снижает риск инфицирования некротических тканей и летальности пациентов с тяжелым течением острого панкреатита, подтвержденного КТ [32].
   При оценке наиболее тяжелых пациентов (средняя оценка по Ranson – 5,5) также было выявлено достоверное снижение летальности. Стоимость лечения, риск роста резистентности флоры к антибиотикам, наличие побочных эффектов в проведенных исследованиях не оценивались, но их необходимо учитывать при профилактическом применении антибиотиков [11, 12, 14]. Риск тяжести и летальности пациентов, связанный с инфицированием панкреонекроза, может быть снижен с помощью профилактического применения антибиотиков. Однако должен быть дифференцированный подход к выбору пациентов. Важно, чтобы антибиотики с профилактической целью назначались только пациентам, у которых этот метод принесет пользу: при тяжелом течении заболевания, оценке по Ranson 3 и выше, при наличии 2 и более коллекторов жидкости или некрозе более 1/3 объема ткани железы, подтвержденных с помощью КТ с контрастированием в динамике в течение 48 ч после госпитализации.
   Антибиотики должны применяться как можно раньше после доказательства с помощью критериев Ranson и КТ. Достоверных доказательств преимущества одних препаратов над другими ни в одном клиническом исследовании не выявлено. Тем не менее существуют режимы антимикробной терапии, которые с большей вероятностью будут активными в отношении возбудителей инфицированного панкреонекроза. Цефалоспорины 3 генерации и карбапенемы являются препаратами выбора, многие из них достигают бактерицидных концентраций в ткани и соке поджелудочной железы [19–29].
   Оптимальная продолжительность профилактического применения антибиотиков неизвестна. В одном исследовании доказаны преимущества применения антибиотиков в течение 14 сут. В двух показано достоверное снижение количества инфекций при применении карбапенемов в течение 14 и 28 сут. Поздняя летальность, связанная с инфекциями, обычно наблюдается не ранее чем через 7 сут после установления диагноза, следовательно, применение антибиотиков в течение 14 сут является теоретически достаточным для защиты пациентов во время наиболее высокого риска инфекционных осложнений [33].   

Фармакодинамические принципы оптимизации применения антибиотиков
   
Главной целью применения антибактериальных препаратов в лечении инфекций является эрадикация (исчезновение) возбудителей. При лечении тяжелых инфекций возникает необходимость максимально быстрой и эффективной эрадикации возбудителей для того, чтобы ограничить вероятность развития осложнений, способных привести к неблагоприятному исходу заболевания. В ряде случаев, например, при лечении нозокомиальных инфекций, перед антибактериальной терапией стоит еще более сложная задача – обеспечение эрадикации возбудителей, обладающих высокой резистентностью к разным антибиотикам. Именно карбапенемы (имипенем/циластатин и меропенем), обладающие широким спектром в отношении наиболее актуальных возбудителей тяжелых инфекций и активностью в отношении резистентной нозокомиальной флоры, традиционно рассматриваются в виде препаратов стартовой эмпирической терапии тяжелых инфекций. С микробиологической точки зрения эти препараты обладают определенными различиями по спектру активности и механизмам резистентности: имипенем более активен в отношении грамположительной флоры, а меропенем – грамотрицательной, резистентность к имипенему определяется преимущественно снижением проницаемости, а к меропенему – механизмами активного выведения (эффлюкса) из бактериальных клеток [34, 35].
   Карбапенемы, подобно другим b-лактамам (пенициллины, цефалоспорины), характеризуются определенными фармакодинамическими параметрами. При исследовании in vitro и iv vivo было показано, что клиническая эффективность b-лактамных антибиотиков при достижении концентраций в крови выше МПК (в 2–3 раза выше уровня МПК) препарата к данному возбудителю, зависит не столько от максимальной концентрации антибиотика, сколько от определенных фармакодинамических показателей. Таким важным прогностическим параметром клинической эффективности препарата оказалось соотношение между периодом времени, когда концентрация препарата в среде превышает МПК, и временным периодом между предшествующим и последующим введением препарата (см. рисунок, %Т>МПК) [36]. В моделях инфекций на животных было показано, что наиболее эффективное подавление развития бактерий (киллинг) достигали в тех случаях, когда концентрация карбапенемов превышала МПК в течение 20–40% интервала между введениями препарата [37, 38]. Карбапенемы (имипенем и меропенем) обладают близким фармакокинетическим профилем [39].
   Для оптимизации применения карбапенемов могут служить фармакологические принципы, которые, с одной стороны, способны уточнить их клиническую эффективность, с другой – снизить вероятность развития резистентности и указать на фармакоэкономические преимущества их применения в виде продолжительной инфузии [40, 41]. Изменением режимов дозирования препаратов можно добиваться максимального эффекта подавления флоры и снижения количества бактерий, способных к мутациям и продолжению инфекционного процесса [40, 42]. Эти принципы могут быть применимы не только к карбапенемам, но и к другим b-лактамам, а также аминогликозидам и фторхинолонам.

Фармакодинамика
   
Идеальной дозировкой для антибиотика является та, которая обеспечивает наиболее высокую вероятность киллинга бактерий. Следовательно, положительный клинический и бактериологический эффект можно достигнуть без создания необоснованно высоких концентраций препарата, способных вызывать токсические эффекты. Вероятность достижения достаточной с точки зрения клинической и бактериологической эффективности концентрации препарата может быть связана с разными параметрами. Такими показателями могут быть отношение периода времени превышения уровня МПК к МПК (%Т>МПК), соотношение площади под фармакодинамический кривой и МПК (AUC/МПК), соотношение пиковой концентрации препарата и МПК (Cmax/МПК)[42].
   Для пенициллинов, цефалоспоринов и карбапенемов характерен киллинг, который зависит от времени. Если сывороточная концентрация превышает в 2–4 раза уровень МПК для конкретного микроорганизма, важным параметром, связанным с киллингом бактерий, является величина периода превышения концентрации препарата МПК конкретного возбудителя относительно периода между введениями препарата, выраженная в процентах (%T>МПК). Величина этого показателя для пенициллинов должна быть около 50%, для цефалоспоринов – 65–75% [43]. При экспериментальном исследовании инфекций, вызванных E. coli и P. aeruginosa, было показано, что для карбапенемов этот показатель может составлять 20% интервала дозирования для достижения бактериостатического и 40% – для бактерицидного действия [38]. Более низкий фармакодинамический показатель для карбапенемов может быть связан с их выраженным постантибиотическим эффектом в отношении грамотрицательных бактерий, который определяется временем, в течение которого бактерии не растут после удаления антибиотика из системы. При неизменной дозе карбапенемов максимальный уровень фармакодинамического показателя %T>MПК может быть достигнут путем изменения методики введения. Это может быть достигнуто путем уменьшения интервала между введениями препарата (более частым введением) или увеличения продолжительности внутривенной инфузии без изменения суточной дозы препарата. Карбапенемы имеют более высокий фармакодинамический профиль и могут вводиться в виде продленной инфузии (около 3 ч). Наиболее высокая эффективность цефалоспоринов определяется при 65–75%, поэтому для достижения максимального бактериального киллинга они могут применяться в виде постоянной инфузии [42].   

Варьирование дозами
   
Меропенем является препаратом с низким уровнем побочных эффектов. Даже при применении в высоких дозах (6 г/сут) для лечения инфекций нервной системы он обладает низким уровнем побочных эффектов в отношении нервной системы и органов желудочно-кишечного тракта. Эффективность применения меропенема может быть повышена несколькими методами: увеличением дозы, увеличением кратности применения (3 или 4 раза в сутки), увеличением продолжительности инфузии препарата или сочетанием этих методов [39, 44]. Фармакокинетические исследования, проведенные у добровольцев, позволили провести их фармакодинамический анализ с помощью метода симуляции Monte Carlo, а затем на основании этих данных сформулировать требования по оптимизации клинического применения. Этот метод позволяет уникальным образом проводить анализ вероятности достижения определенных фармакодинамических целей [44, 45], учитывать факторы вариабельности фармакокинетики, доз и распределения МПК для определения вероятности достижения оптимальных фармакодинамических параметров (%T>МПК >40%), имеющих высокую корреляционную связь с оптимальным бактериальным киллингом. Этот метод позволяет оценивать причины вариабельности соотношения фармакокинетических показателей и МПК, влияние разных доз препаратов на бактериальный киллинг и другие показатели, например, вероятность подавления резистентности флоры.
   У больных в критическом состоянии объем распределения обычно увеличивается из-за синдрома повышенной сосудистой проницаемости, в то время как клиренс снижается из-за развития органной дисфункции. Следовательно, те препараты, которые обладают зависимым от времени киллингом, могут иметь фармакодинамические показатели, отличающиеся от здоровых пациентов. Данные МПК меропенема могут быть получены на основании изучения любой популяции бактерий, наиболее актуальными являются данные, полученные при локальном микробиологическом мониторинге. Другими источниками информации могут быть данные из баз международных исследований (the Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection).
   Наиболее простым методом оптимизации фармакодинамических параметров меропенема является увеличение дозы или кратности введения. При сравнительном исследовании применения меропенема в дозе 500 мг через 6 ч и 1000 мг через 8 ч было показано, что при применении более низкой дозы и более частого введения препарата полученные результаты сходны с таковыми при применении обычных доз [46]. Метод симуляции Monte Carlo был использован для оптимизации применения меропенема при уровне МПК 4 мг/л. Показатели %T>МПК составили для 500 мг через 6 ч – 41,91% (95% CI, 36,77–51,46%), для 1000 мг через 8 ч – 45,77% (95% CI, 40,06–50,69%). Таким образом, близкие параметры %T>МПК были получены при применении обоих режимов, однако стоимость режима с низкой дозой и более частым введением препарата в ценах 2001 г. оказалась ниже 38 долларов США в день. Дозы в 1000 мг через 6 ч и 2000 мг через 8 ч также имели сходные фармакодинамические параметры (%T>МПК): 61,02% (95% CI, 54,71–67,43%) и 57,77% (95% CI, 51,84–63,76%) соответственно. Степень связывания меропенема с белками плазмы в данном исследовании в расчет не принималась.
   В последующем клиническом исследовании были подтверждены данные математического моделирования у пациентов, получавших меропенем в дозе 500 мг через 6 ч или 1000 мг через 8 ч [47]. Клиническая эффективность дозы в 500 мг через 6 ч оказалась равной 78% и не отличалась от 82% пациентов, получавших 1000 мг через 8 ч (p>0,05). Курсовая доза меропенема при применении препарата по 500 мг через 6 ч составила 13 г, при применении по 1000 мг через 8 ч – 18 г, т.е. во второй группе доза препарата оказалась достоверно выше (p=0,012). Таким образом, при применении препаратов в указанных дозах стоимость лечения в ценах 2002 г. составила 576 и 982 долларов США соответственно (p=0,009). Экономия при применении более низкой дозы на пациента в день составила 49 долларов США, что соответствует данным, полученным в предыдущем исследовании. Средняя продолжительность лечения была одинаковой (8 дней). Несмотря на сравнительно небольшое количество исследованных пациентов, были получены данные, доказывающие, что эффективность режима дозирования меропенема по 500 мг через 6 ч оказалась равной режиму 1000 мг через 8, что и предполагалось при оценке фармакодинамических показателей этих двух режимов.
   Следующее исследование с использованием метода симуляции Monte Carlo было посвящено сравнению фармакодинамических показателей при применении меропенема и имипенема (оба препарата применяли в дозе 500 мг через 6 ч) для лечения инфекций, вызванных Enterobacteriaceae, Acinetobacter species и P. aeruginosa [48]. В этом исследовании уровни %T>МПК, соответствующие 30 и 50%, оценивались как бактериостатические и бактерицидные, влияние связывания препаратов с белком не учитывали. Для обоих препаратов определяли вероятность достижения уровня %T>МПК 30 и 50% в отношении Enterobacteriaceae. Известно, что высокая доза меропенема может потребоваться у пациентов с нарушением функции иммунной системы, при нарушениях фармакокинетики, при инфекциях, вызванных возбудителями с высокой МПК (МПК>4 мг/л).   

Повышение фармакодинамических параметров препаратов путем продолжительной инфузии
   
Еще одним способом оптимизации фармакодинамических параметров является применение препарата в виде продолжительной инфузии. Например, увеличение продолжительности инфузии меропенема с 30 мин до 3 ч приводит к увеличению показателя %T>МПК, связанного с более продолжительным поддержанием максимальной концентрации. Однако это будет справедливо только в том случае, если препарат стабилен при комнатной температуре [49]. Исследование 30-минутной и 3-часовой инфузии меропенема у добровольцев было проведено для сравнения фармакокинетических и фармакодинамических показателей. Две дозы препарата (500 и 2000 мг через 8 ч) вводили в течение 30 мин или 3 ч. При 30-минутной инфузии в дозе 500 мг через 8 ч показатель %T>МПК составил 30% при МПК 4 мг/л, а при введении дозы 2000 мг через 8 ч – 58%. При увеличении времени инфузии тех же доз препаратов до 3 ч этот показатель увеличился до 43 и 73% соответственно. При увеличении МПК до 16 мг/л при 30-минутной и 3-часовой инфузии 2000 мг препарата показатель %T>МПК составил 32 и 48% соответственно. Эти данные свидетельствуют о том, что при 3-часовой инфузии можно достигнуть приемлемых фармакодинамических показателей (и прогнозируемого бактерицидного эффекта) для инфекций, вызванных штаммами, уровень МПК которых интерпретируется как резистентный к меропенему. Недавно были опубликованы результаты еще одного исследования, в котором была изучена фармакодинамика меропенема, введенного в виде продолжительной инфузии [50]. Было показано, что 3-часовая инфузия улучшала фармакодинамические характеристики по сравнению с обычным 30-минутным введением препарата. Так, продленная инфузия 500 мг препарата позволяла при МПК 4 и 1 мг/л получить показатель %T>МПК, равный 47 и 71% соответственно. Причем эти показатели превосходили результаты, полученные при 30-минутном введении 1 г препарата при тех же показателях МПК, равных 43 и 67% (p<0,05).
   Применение метода симуляции Monte Carlo позволило сравнить эффективность меропенема в дозе 500, 1000 и 2000 мг, которые применяли в 4 вариантах продолжительности инфузии: 0,5-; 1-, 2- и 3-часовой [40]. Данные этого исследования подтвердили высокую вероятность достижения оптимальных фармакодинамических параметров при применении продолжительной инфузии. При применении меропенема для лечения инфекций, вызванных P. aeruginosa с показателями МПК от 0,25 до 64 мг/л, симуляция применения высоких доз и продленной инфузии указывает на возрастающую вероятность киллинга. Применение меропенема в дозе 2 г через 8 ч в виде 3-часовой инфузии приводит к вероятности бактерицидного эффекта в отношении 97% популяции P. aeruginosa. При этом у более чем 80% пациентов в течение 40% периода между введениями концентрация препарата превышала МПК 16 мг/л, что указывает на высокую вероятность максимального киллинга бактерий и превышение бактериостатического эффекта в течение всего периода между введениями препарата. Эти данные можно интерпретировать и с точки зрения профилактики развития резистентности: в 100% мутации будут прекращены из-за невозможности размножения бактерий, причем 80% бактерий погибнут.
   В других исследованиях метод симуляции Monte Carlo использован для изучения возможности оптимизации фармакодинамических параметров для лечения инфекций, вызванных Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp. и P. aeruginosa [51]. В этом исследовании проведено сравнение 30-минутной инфузии меропенема в дозе 1000 и 2000 мг через 8 ч и 3-часовой инфузии 500, 1000 и 2000 мг через 8 ч, 1000 и 2000 мг через 12 ч. Результаты исследования свидетельствуют о том, что продолжительная инфузия при применении одной дозы препарата (1000 мг через 8 ч, инфузия в течение 30 мин или 3 ч) может не оказывать эффекта или только немного увеличить бактерицидную активность в отношении разных Enterobacteriaceae (0% изменений для E coli, Enterobacter cloacae, Serratia spp. и 0,5% для Klebsiella pneumoniae). Авторы указывают на то, что продолжительная инфузия не влияет на вероятность улучшения фармакодинамических показателей в отношении этих бактерий из-за того, что они имеют очень высокую чувствительность к меропенему и короткой инфузии в течение 30 мин достаточно для достижения оптимального фармакодинамического эффекта. Однако необходимо отметить, что бактерицидный эффект был получен при симуляции продолжительной инфузии низких доз (500 мг через 8 ч при применении 3-часовой инфузии) и при продолжительной инфузии стандартных доз с удлиненным интервалом между введениями препарата (1000 мг через 12 ч при применении 3-часовой инфузии). Эти режимы позволяют снижать суточную дозу препарата. Наиболее высокий эффект был достигнут при применении продолжительных инфузий в случае инфекций, вызванных бактериями в высокой МПК. При инфекции, вызванной P. aeruginosa, симуляция применения дозы 2000 мг через 8 ч в виде 3-часовой инфекции препарата указывала на наличие бактерицидного эффекта в 84% случаев по сравнению с 80% той же дозы при применении стандартной 30-минутной инфузии. Авторы рекомендуют этот модифицированный режим лечения в случае тяжелых инфекций, вызванных Acinetobacter spp. и P. aeruginosa.
   Использование симуляции подтвердило обоснованность ранее полученных данных о том, что применение 2000 мг через 8 ч в виде продленной инфузии может позволить достигать бактерицидного эффекта у бактерий, которые рассматриваются как резистентные (МПК=16 мг/л) к меропенему [41, 52].   

Постоянная инфузия b-лактамных антибиотиков
   
Постоянная инфузия b-лактамных антибиотиков уже эффективно применяется в сложных клинических ситуациях, например у больных ОРИТ [53–55]. Постоянная инфузия позволяет поддерживать %T>МПК на уровне 100% в течение всего периода введения препарата, что может быть важно для пациентов с тяжелыми нарушениями функции иммунной системы и у крайне тяжелых пациентов. Постоянные инфузии позволяют экономично использовать препарат, снижать затраты труда и расходных материалов в течение 24-часового периода работы. Этот метод позволяет быстро создавать терапевтический уровень препарата в крови, что очень важно при тяжелом развитии инфекционного процесса. Однако при применении карбапенемов в виде постоянной инфузии могут возникать проблемы, связанные со стабильностью препарата. При комнатной температуре меропенем стабилен до 4 ч, при температуре ниже 4°C препарат остается стабильным в течение 24 ч. Следовательно, постоянная инфузия меропенема возможна только в том случае, если производить частую смену инфузионных упаковок препарата или применять систему, способную поддерживать низкую температуру раствора. При исследовании у добровольцев фармакокинетических параметров меропенема, вводимого в виде постоянной инфузии, использовали частую замену флаконов. В течение 18 ч 8 добровольцев получили меропенем в дозе 30 мг/кг. Флаконы с препаратом заменяли каждые 3 ч, чтобы поддерживать стабильность препарата при комнатной температуре. После этого добровольцам вводили меропенем в виде коротких инфузий (25 мин) в дозе 10 мг/кг 3 раза на отметках 0, 6 и 12 ч. При постоянной инфузии средняя равновесная концентрация составила 6.3 мг/л, максимальная концентрация при перемежающемся введении – 32,1 мг/л и минимальная концентрация после последнего прерывистого введения (18 ч) – 0,61 мг/л. Исследование показало, что меропенем был стабильным, если применялся по указанной методике. Колебания концентрации препарата в начале и в конце инфузии при использовании 5–7 флаконов составили 4,8%, при перемежающейся инфузии – 3,2%. Эти колебания не имели клинического значения.
   Исследования постоянной инфузии меропенема у больных ОРИТ также проводилось с периодической заменой флаконов с препаратом [56]. У 50 пациентов с тяжелыми вне- и внутрибольничными инфекциями меропенем применяли в стартовой дозе 2 г внутривенно, а затем 3 г в виде постоянной инфузии в течение 24 ч. Инфузионные флаконы меняли через 8 ч. Другие пациенты получали меропенем по 2 г через 8 ч в виде 15-минутной инфузии. При постоянной инфузии средняя концентрация в равновесном состоянии составила 11.9 мг/л, во второй группе средняя минимальная концентрация в равновесном состоянии составила 8.5 мг/л. При постоянной и перемежающейся инфузии достигались концентрации препарата, которые были выше МПК для большинства возбудителей инфекций у этих пациентов.
   Исследовано применение специальных прикроватных устройств, поддерживающих температуру меропенема ниже 4°C, для постоянной инфузии [57]. Это устройство позволяло поддерживать стабильность препарата в течение 24 ч. У 7 добровольцев исследовано введение меропенема в дозе 125 (равное 3 г в течение 24 ч) и 250 мг/ч (равное 6 г в течение 24 ч) с помощью инфузионного насоса, позволяющего охлаждать раствор препарата [58].   

Заключение
   
Оптимизация применения антибиотиков для лечения инфекционных осложнений панкреонекроза заключается в профилактическом и лечебном применении эффективных антибиотиков. Основным условием профилактического применения антибиотиков является правильный выбор больных, нуждающихся в этом виде помощи. Критериями выбора являются оценка по Ranson 3 и более баллов, наличие 2 и более коллекторов жидкости в проекции поджелудочной железы или некроз 30% и более железы, подтвержденные с помощью КТ с контрастированием.
   Оптимизация лечебного применения карбапенемов заключается в адекватной оценке инфицированности некроза поджелудочной железы и применения препаратов, обладающих высокой пенетрационной способностью в ткань железы и окружающие мягкие ткани, активные в отношении основных возбудителей инфекционных осложнений, способные преодолевать основные механизмы резистентности нозокомиальной флоры. Методом оптимизации применения карбапенемов и других b-лактамных антибиотиков является обоснованный выбор доз и методов введения (продленная инфузия или постоянное введение) – в этом отношении на сегодняшний день наиболее потенциальным для преодоления резистентности проблемных патогенов при тяжелых инфекциях является меропенем. С точки зрения продолжительности профилактического применения антибиотиков необходимо ограничиться 14 сут, а предположительная продолжительность лечебного применения антибиотиков должна определяться индивидуально в каждом конкретном случае.   

Литература
1. Ranson JHC. Etiological and prognostic factors in human pancreatitis: a review. Am J Gastroenterol 1982; 77: 633–8.
2. Lillemoe DK, Yeo CJ. Management of complications of pancreatitis. Curr Probl Surg 1998; 35: 1–98.
3. Rau B, Steinbach G, Gansauge F et al. The potential role of procalcitonin and interleukin 8 in the prediction of infected necrosis in acute pancreatitis. Gut 1997; 41: 832–40.
4. Pezzilli R, Cappelletti O, Barakat B. Serum C-reactive protein in acute biliary pancreatitis. Is it a reliable marker for the early assessment of the disease? Ital J Gastroenterol Hepatol 1997; 29: 554–7.
5. Sainio V, Kemppainen E, Puolakkainen P et al. Early antibiotic treatment in acute necrotising pancreatitis. Lancet 1995; 346: 663–7.
6. Ranson JH, Rifkind KM, Roses DF et al. Prognostic signs and the role of operative management in acute pancreatitis. Surg Gynecol Obstet 1974; 139: 69–81.
7. Bradley EL. A clinically based classification system for acute pancreatitis. Arch Surg 1993; 128: 586–90.9.
8. Beger HG, Bittner R, Block S, Buchler M. Bacterial contamination of pancreatic necrosis. Gastroenterology 1986; 91: 433–8.
9. Balthazar EJ, Robinson DL, Megibow AJ, Ranson JHC. Acute pancreatitis: value of CT in establishing prognosis. Radiology 1990; 174: 331–6.
10. Frileux P, Parc Y. Pancreatic infections. Eur J Surg 1996; 162 (suppl. 576): 53–5.
11. Barie PS. A critical review of antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis. Am J Surg 1996; 172 (suppl. 6A): 38S–43.
12. Delcenserie R, Yzet T, Ducroix JP. Prophylactic antibiotics in treatment of severe acute alcoholic pancreatitis. Pancreas 1996; 13: 198–201.
13. Uhl W, Isenmann R, Buchler MW. Infections complicating pancreatitis: diagnosing, treating, preventing. New Horiz 1998; 6: S72–9.
14. Pederzoli P, Bassi C, Vesentini S, Campedelli A. A randomized multicenter clinical trial of antibiotic prophylaxis of septic complications in acute necrotizing pancreatitis with imipenem. Surg Gynecol Obstet 1993; 174: 480–3.
15. Lillemoe DK, Yeo CJ. Management of complications of pancreatitis. Curr Probl Surg 1998; 35: 1–98.
16. Bradley EL. Antibiotics in acute pancreatitis. Am J Surg 1989; 158: 472–8.
17. Lumsden A, Bradley EL. Secondary pancreatic infections. Surg Gynecol Obstet 1990; 170: 459–67.
18. Ho HS, Frey CF. The role of antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis. Arch Surg 1997; 132: 487–93.
19. Benveniste GL, Morris RG. Penetration of cefotaxime into pancreatic juice [letter]. Lancet 1985; 1: 588–9.
20. Pederzoli P, Falconi M, Guaglianone O et al. Rifampicin concentrations in pancreatic juice. J Antimicrob Chemother 1985; 16: 129–33.
21. Wallace JR, Cushing RD, Bawdon RE et al. Assessment of antimicrobial penetrance into the pancreatic juice in humans. Surg Gynecol Obstet 1986; 162: 313–6.
22. Pederzoli P, Falconi M, Martini N. Ciprofloxacin penetration in pancreatic juice. Chemotherapy 1987; 33: 397–401.
23. Brattstrom C, Malmborg AS, Tyden G. Penetration of clindamycin, cefoxitin, and piperacillin into pancreatic juice in man. Surgery 1988; 103: 563–7.
24. Brattstrom C, Malmbory AS, Tyden G. Penetration of imipenem into human pancreatic juice following single intravenous dose administration. Chemotherapy 1989; 35: 83–7.
25. Perderzoli P, Falconi M, Bassi C et al. Ofloxacin penetration in bile and pancreatic juice. J Antimicrob Chemother 1989; 23: 805–7.
26. Malmborg AS, Brattstrom C, Tyden G. Penetration of pefloxacin into human allograft pancreatic juice. J Antimicrob Chemother 1990; 29: 393–7.
27. Buchler M, Malfertheiner P, Frieb H et al. Human pancreatic tissue concentration of bactericidal antibiotics. Gastroenterology 1992; 103: 1902–8.
28. Drewelow B, Koch K, Otto C et al. Penetration of ceftazidime into human pancreas. Infection 1993; 21: 229–34.
29. Bassi C, Pederzoli P, Vesentini S et al. Behavior of antibiotics during human necrotizing pancreatitis. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 830–6.
30. Hershey SD, Sugawa C, Cushing R et al. The value of prophylactic antibiotic therapy during endoscopic retrograde cholangiopancreatography. Surg Gynecol Obstet 1982; 155: 801–3.
31. Villatoro E. Antibiotic therapy for prophylaxis against infection of pancreatic necrosis in acute pancreatitis. Cochrane Rev Abstract. 2005; ©2005 The Cochrane Collaboration. Posted 10/01/2005.
32. Renner IG, Savage WT, Pantoja JL, Renner VJ. Death due to acute pancreatitis. Dig Dis Sci 1985; 30: 1005–18.
33. Livermore DM. Of Pseudomonas, porins, pumps and carbapenems. J Antimicrob Chemother 2001; 47: 247–50.
34. Pfaller MA, Jones RN, Biendenbach DJ. Antimicrobial resistance trends in medical centers using carbapenems: report of 1999 and 2000 results from the MYSTIC program (USA). Diagn Microbiol Infect Dis 2001; 41: 177–82.
35. Turnidge JD. The pharmacodynamics of
b-lactams. Clin Infect Dis 1998; 27: 10–22.
36. Walker R, Andes D, Conklin J et al. Pharmacodynamic activities of meropenem in an animal infection model [abstr]. In: Programs and abstracts of the 34th interscience conference on antimicrobial agents and chemotherapy. Washington, DC: American Society for Microbiology, 1994; 147.
37. Drusano GL. Prevention of resistance: a goal for dose selection for antimicrobial agents. Clin Infect Dis 2003; 36 (suppl. 1): S42–50.
38. Mouton JW, Touzw DJ, Horrevorts AM, Vinks AA. Comparative pharmacokinetics of the carbapenems: Clinical implications. Clin Pharmacokinet 2000; 39: 185–201.
39. Drusano GL. Prevention of resistance: A goal for dose selection of antimicrobial agents. Clin Infect Dis 2003; 36 (Suppl. 1): 42–50.
40. Kuti JL, Capitano B, Nicolau DP. Cost-effective approaches to the treatment of community-acquired pneumonia m the era of resistance. PharmacoEconomics 2002; 20: 513–28.
41. Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: Rationale for antimicrobial dosing of mice and men. Clin Infect Dis 1998; 26: 1–12.
42. Turnidge JD. The pharmacodynamics of beta-lactams. Clin Infect Dis 1998; 27: 10–22.
43. Mouton JW, van den Anker JN. Meropenem clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet 1995; 28: 275–86.
44. Lomaestro BM, Rodvold KA, Danziger LH et al. Pharmacodynamic evaluation of extending the infusion time of piperacillin/tazobactam doses using Monte Carlo analysis. Program and Abstracts of the 41st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Chicago). Washington, DC: American Society for Microbiology; 2001; 36. Abstract.
45. Kuti JL, Maglio D, Nightingale CH, Nicolau DP. Economic benefit of a meropenem dosage strategy based on pharmacodynamic concepts. Am J Health 5yst Pharm 2003; 60: 565–8.
46. Kotapati S, Nicolau DP, Nightingale CH et al. Clinical and economic benefits of a meropenem dosage strategy based on pharmacodynamic concepts in a large teaching hospital. Am J Health 5yst Pharm 2004; 61: 1264–70.
47. Kuti JL, Florea NR, Nightingale CH, Nicolau DP. Pharmacodynamics of meropenem and imipenem against Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii,and Pseudomonas aeruginosa. Pharmacotherapy 2004; 24: 8–15.
48. Dandekar PK, Maglio D, Sutherland CA et al. Pharmacokinetics of meropenem 0,5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion. Pharmacotherapy 2003; 23: 988–91.
49. Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S. Comparison of the pharmacodynamics of meropenem in healthy volunteers following administration by intermittent infusion or bolus injection. J Antimicrob Chemother 2003; 52: 518–21.
50. Kuti JL, Dandekar PK, Nightingale CH, Nicolau DP. Use of Monte Carlo simulation to design an optimized pharmacodynamic dosing strategy for meropenem. J Clin Pharmacol 2003; 43: 1116–23.
51. Drusano GL, Louie A, Miller MH et al. Prevention of emergence of resistance in Pseudomonas aerugnosa infections through pharmacodynamic dosing and combination chemotherapy In: Program and Abstracts of the International Conference of the American Thoracic 5ociety (Atlanta). NY. American Thoracic Society; 2002. Abstract.
52. Bodey GP, Ketchel SJ, Rodriguez V. A randomized study of carbenicillin plus cefamandole or tobramycin in the treatment of febrile episodes in cancer patients. Am J Med 1979; 67: 608–16.
53. MacGowan AP, Bowker KE. Continuous infusion of
b-lactam antibiotics. Clin Pharmacoleinet 1998; 35: 391–402.
54. Grant EM, Kuti JL, Nicolau DR et al. Clinical efficacy and pharmacoeconomics of a continuous-infusion piperacillin-tazobactam program in a large community teaching hospital. Pharmacotherapy 2002; 22: 471–83.
55. Thalhammer F, Traunmuller F, E1 Menyawi I et al. Continuous infusion versus intermittent administration of meropenem m critically ill patients. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 523–7.
56. Grant EM, Zhong MK, Ambrose PG et al. Stability of meropenem m a portable infusion device in a cold pouch. Am J Health 5yst Pharm 2000; 57: 992–5.
57. Kuti JL, Nightingale CH, Knauft RF, Nicolau DR. Pharmacokinetic properties and stability of continuousinfusion meropenem in adults with cystic fibrosis. Clin Ther.



В начало
/media/surgery/07_01/3.shtml :: Wednesday, 08-Aug-2007 19:53:13 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster